CN117659032A - 海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法 - Google Patents

海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法 Download PDF

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徐安佗
周宁
张晓光
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Abstract

本发明提供了一种海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法。本发明提供的方法采用将番红菌素B的氨基直接用异硫氰酸苯酯进行保护，然后再对羟基进行保护(硫脲基团同时会发生烷基化反应)，得到具有全新结构的中间体化合物，随后通过光催化关环反应，然后再对5‑羟基进行保护，最后通过简单的Edman降解反应得到目标化合物。与现有技术相比，该方法反应路线短，收率显著提高。

Description

海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法，特别是涉及海鞘素743(Et-743)、海鞘素736(Et-736)的中间体及其合成方法。
背景技术
海鞘素是从海洋生物红树海鞘(Ecteinascidiaturbinata)中分离出来的非常有效的抗肿瘤药，在美国专利US5256663、US5089273、US5149804，国际申请WO2000069862、WO2001077115等中已经公开了海鞘素729,743,745,770,736以及它们的结构和制备方法。
曲贝替定(Et-743，Trabectedin，商品名Yondelis)由强生制药公司开发，2001年被欧盟列为软组织肉瘤罕见病用药，成为第一个现代海洋药物。2004年被美国食品药品管理局(FDA)列为软组织肉瘤罕见病用药，同年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。卢比替定(lurbinectedin，商品名Zepzelca)是从海鞘Ecteinacidiaturbinata中分离出的海洋化合物ET-736的类似物，也被开发用于治疗接受铂类药物化疗时或化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)成人患者。
专利WO2003014127中公开了以氰基番红菌素B为起始物料先转化成ET-743中间体，然后合成lurbinectedin的方法。WO2011147828报道了以氰基番红菌素B(cyanosafracin B)作为初始原料制备lurbinectedin的合成路线。
ET-743从海洋生物中分离含量极低，仅有10-6～10-7％w/w。目前公开的全合成方法有多篇，例如Corey等公开了曲贝替定的全合成方法，经36步反应，收率0.5％(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)；Fukuyama等报道的全合成经50步反应，收率0.56％(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554)；Zhu等报道的全合成路线经31步反应，收率1.7％(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89)；Fukuyama等再次报道的一种新的全合成路线，经过30步反应，总收率1.3％(J.Am.Chem.Soc.2013,135,13684-13687)。
WO2000069862、WO2001077115以及文献Synthesis of Ecteinascidin ET-743and Phthalascidin Pt-650 from Cyanosafracin B(Org.Lett.2000,2,16,2545–2548)公开了以氰基蕃红菌素B为起始原料制备曲贝替定(ET-743)的方法。该半合成相对全合成路线较短，是目前工业化的合成路线。
CN1646539A、Pharma Mar公司(参考文献J.Org.Chem.,Vol.68,No.23,2003)公开了采用化合物NTb08A01制备曲贝替定的方法。
化合物NTb08A01是制备曲贝替定和卢比替定的关键中间体，其结构如下：
WO2000069862、US20080146580A等文献公开了化合物NTb08A01的合成方法，主要以氰基蕃红菌素B为起始物料，通过对氨基进行Boc保护，制备得到化合物NTb01，收率81％，然后再与MOMBr在乙腈中反应，制备化合物NTb02，收率83％，化合物NTb02通过水解反应，得到化合物NTb03，收率68％；化合物NTb03经过Pb/C催化氢化还原1,4-苯醌为1,4-二酚，以及关环反应得到化合物NTb04，再与AllyBr/Cs2CO3反应，对羟基进行保护，得到化合物化合物NTb05，收率56％；化合物NTb05脱去羟基保护剂MOM(收率95％)，然后再与苯基硫代异氰酸酯反应形成硫脲(收率87％)，最后经过Edman降解反应(收率82％)后，得到化合物NTb08，具体反应式如下：
该方法在关五员环的过程中需要使用钯碳催化氢化还原1,4-苯醌为1,4-二酚，而Edman降解反应需要的硫脲基团与钯碳不兼容(会导致钯中毒)，因此不能直接用硫脲基团对氨基保护，因此需要先使用Boc基团保护氨基，钯碳催化还原后，再脱去Boc，然后通过苯基硫代异氰酸酯进行氨基保护，最后通过Edman降解反应得到化合物NTb08A01，反应路线长，总收率较低，仅有17％。
本领域仍然需要开发新的NTb08A01制备方法，以提高化合物NTb08的总体收率，从而降低原料药曲贝替定、卢比替定的生产成本，满足临床对该药品的需要。
发明内容
为解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种化合物NTb08A特别是化合物NTb08A01的全新方法，以及海鞘素衍生物，特别是曲贝替定、卢比替定的全新制备方法，与现有技术相比，本发明提供的方法反应路线短，收率高，适合产业化应用。
具体，第一方面，本发明提供了一种制备化合物NTb08A的方法，所述方法包括下列步骤：使化合物NTc04A通过Edman降解反应得到：
其中，R1为羟基保护基，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBOM)或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
在一个具体实施方案中，所述制备化合物NTb08A的方法，其中化合物NTc04A是由化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂反应得到：
其中，R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
优选地，当R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或对硝基苄基时，所述能够引入R2的试剂为X-R2，其中X为F，Cl，Br，I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
当R2为乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基时，相应的所述能够引入R2的试剂选自相应的卤代酰基或酸酐，例如当R2为乙酰基时，所述能够引入R2的试剂选自乙酰氯或乙酸酐；当R2为苯甲酰基时，所述能够引入R2的试剂选自苯甲酰氯；当R2为烯丙氧基羰基或苄氧基羰基时，所述能够引入R2的试剂分别为烯丙氧基羰基氯、苄氧基羰基氯；当R2为叔丁氧羰基时，所述能够引入R2的试剂为(Boc)2O。
进一步地，在一个具体实施方案中，所述制备化合物NTb08A的方法，其中化合物NTc03A是由化合物NTc02A通过光催化反应得到：
进一步地，所述化合物NTc02A是通过使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应得到：
其中R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
本发明第二方面提供了一种制备化合物NTc04A的方法，所述方法包括下列步骤：使化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂反应，得到化合物NTc04A：
其中，R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
优选地，当R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或对硝基苄基时，所述能够引入R2的试剂为X-R2，其中X为F、Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
当R2为乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基或苄氧基羰基时，相应的所述能够引入R2的试剂选自相应的卤代酰基或酸酐，例如当R2为乙酰基时，所述能够引入R2的试剂选自乙酰氯或乙酸酐；当R2为苯甲酰基时，所述能够引入R2的试剂选自苯甲酰氯；当R2为烯丙氧基羰基，苄氧基羰基时，所述能够引入R2的试剂分别为烯丙氧基羰基氯、苄氧基羰基氯；当R2为叔丁氧羰基时，所述能够引入R2的试剂为(Boc)2O。
进一步优选，所述化合物NTc03A是通过使化合物NTc02A通过光催化反应转化得到：
进一步优选，所述化合物NTc02A是通过使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应得到：
其中，R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
本发明第三方面提供了一种制备化合物NT03A的方法，所述方法包括下列步骤：使化合物NTc02A通过光催化反应，得到化合物NTc03A：
进一步优选，所述化合物NTc02A是通过使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应得到：
其中R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
本发明第四方面提供了一种制备化合物NTc02A的方法，所述方法包括下列步骤：使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应，得到化合物NTc02A：
其中R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
在本发明第四方面提供了一种曲贝替定和/或卢比替定的制备方法，所述方法包括，采用本发明所述方法制备化合物NTb08A(优选化合物NTb08A01)，然后再将化合物NTb08A(优选化合物NTb08A01)转化成曲贝替定和/或卢比替定。由化合物NTb08A转化成曲贝替定和/或卢比替定的方法可以采用本领域已知的方法实现，例如包括但不限于WO2000069862、US20080146580A、WO2003014127、WO2011147828等公开的内容，这文献公开的内容通过引用结合到本发明中。
在本发明第五方面还提供了用于制备曲贝替定或卢比替定的中间体，所述中间体化合物具有如下结构：
其中，R1为羟基保护基，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基或苄氧基羰基。
进一步优选，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，并且R2为烯丙基。
在一个优选实施方案中，所述用于制备曲贝替定或卢比替定的中间体为化合物NTc02A，其中R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
在一个优选实施方案中，所述用于制备曲贝替定或卢比替定的中间体为化合物NTc03A，其中R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
在一个优选实施方案中，所述用于制备曲贝替定或卢比替定的中间体为化合物NTc04A，其中R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，并且R2为烯丙基。
在一个优选实施方案中，所述用于制备曲贝替定或卢比替定的中间体为化合物NTc04A，其中R1为MOM或MEM，并且R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基或苄氧基羰基。
发明详细说明
NTb00(番红菌素B)制备化合物NTc01的方法：
本发明所述的方法中，化合物NTc01的方法可以以番红菌素B为起始物料进行制备，例如专利CN100475822C中公开了由番红菌素B制备化合物NTc01的方法，其公开的内容通过引用结合到本发明中。此外还可以通过将化合物NTb00溶于合适的有机溶剂中，如乙腈、甲醇、乙醇、2,6-环氧烷或异丙醇中，然后加入异硫氰酸苯酯，常温反应，优选地化合物NTb00与异硫氰酸苯酯的摩尔比为1:1～3，例如1:2；任选地，反应结束后通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，打浆得到纯化后的标化合物NTc01。
NTc01制备化合物NTc02A的方法：
本发明所述方法中，所述由NTc01制备化合物NT02A，包括下述步骤：使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应，得到化合物NTc02A：
其中R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
在一个优选实施方案中，化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂的摩尔比为1:1～5，例如1:1～3,1:1～4,1:2～3，1:2～4或1:2.5等，以及其中的任意值。在一个优选实施方案中，所述反应在碱性条件下进行，化合物NTc01与碱的摩尔比为1:1～6，例如1:2～4或1:3等；所述碱选自C3-10的叔胺类化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基乙胺、四甲基乙二胺和四甲基丙二胺，优选所述碱选自三乙胺、四甲基乙二胺和二异丙基乙基胺(DIPEA)，更优选所述碱为DIPEA；所述碱还可选自甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaH或DBU，优选为NaH。
在一个优选实施方案中，所述“能够引入R1基团的试剂”是那些与化合物NTc01反应之后能引入R1所限定的“羟基保护基I”的试剂，优选所述“能够引入R1基团的试剂”为溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-甲氧基乙氧基甲基溴、苄氧基甲基氯、苄氧基甲基溴或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯；更优选所述“能够引入R1基团的试剂”为溴甲基甲醚或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
在一个优选实施方案中，所述反应溶剂为DCM，THF，2-甲基四氢呋喃、DMF、乙腈、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醇或乙酸乙酯等，更优选所述反应溶剂为DCM或THF。
在一个优选实施方案中，所述反应温度不高于10℃，例如不高于0℃，或不高于-10℃，更优选所述反应温度为-20℃～0℃，如-10℃～-15℃。在一个优选实施方案中，上述方法还包括后处理过程，所述的后处理过程包括，反应结束后，通过加入柠檬酸水溶液，滴加过程控制内温≤0℃，搅拌，然后静置分液，有机相用水洗涤，干燥、浓缩、结晶/重结晶、打浆和/或干燥中的一个或多个的过程。本发明优选的实施方案中，所述的干燥和/或浓缩有机相的过程可以采用无水硫酸镁或者无水硫酸钠进行干燥。
在一个具体实施方案中，提供了一种制备化合物NT02A的方法，所述方法包括下列步骤：使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂(优选所述能够引入R1基团的试剂为溴甲基甲醚、氯甲基甲醚或2-甲氧基乙氧基甲基氯、)在碱性(优选DIPEA或NaH)条件下，在有机溶剂(优选DCM或THF)中反应，反应温度为20℃～0℃(优选-10℃～-15℃)，得到化合物NTc02A；其中，化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂的摩尔比为1:2～4；化合物NTc01与碱(优选DIPEA或NaH)的摩尔比我1:2～4。
NTc02A制备化合物NTc03A的方法：
在本发明所述方法中，所述由NT02A制备化合物NT03A，包括下述步骤：使化合物NTc02A通过光催化反应，得到化合物NTc03A：
其中R1羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
在一个优选实施方案中，所述光催化反应是在LED灯照射下进行，进一步优选地，所述LED灯为蓝光LED灯。所述反应使用的LED灯的功率在此并不做限制，例如可以是5～1000W，优选10～90W，或20～80W，或30～70W，或40～60W，或50W等。当使用功率高的LED灯照射时，反应时间相对的会缩短；相反，当反应使用低功率的LED灯照射时，反应时间可能会相对延长。反应进程可以通过本领域已知的方法进行监测，例如包括但不限于TLC或HPLC监控。
在一个优选实施方案中，所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇或1,2-二氯乙烷；优选反应溶剂为二氯甲烷。
在一个优选实施方案中，所述反应，任选地还包括后处理过程，所述后处理过程包括但不限于浓缩、干燥、结晶/重结晶等一步或多步交叉或顺序使用。在优选的实施方案中，反应结束后将反应液减压浓缩得到粗品后直接用于下一步反应。
在一个优选实施方案中，提供了一种制备化合物NT03A的方法，包括将化合物NTc02A加入到有机溶剂(优选二氯甲烷)中，在30～70W(优选40～60W)蓝光LED灯照射下搅拌，反应结束后，得到化合物NT03A，任选地，反应结束后将反应液减压浓缩至干，得到化合物NT03A粗品。
NTc03A制备化合物NTc04A的方法：
在本发明所述方法中，所述由NT03A制备化合物NT04A的方法，包括如下步骤：所述使化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂反应，得到化合物NTc04A：
其中，R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
在一个优选实施方案中，化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂的摩尔比为1:1～8，例如1:3～6，或1:4～6或1:5等。
在一个优选实施方案中，所述“能够引入R2基团的试剂”是那些与化合物NTc03A反应之后能引入R2所限定的“羟基保护基II”的试剂，优选为X-R2，其中X为F，Cl，Br，I，甲磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基，R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或对硝基苄基，或者所述能够引入R2的试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、烯丙氧基羰基氯、苄氧基羰基氯或(Boc)2O。在一个特别优选的实施方式中，所述能够引入R2基团的试剂为其中X为F，Cl，Br或I，优选为Br。特别优选，所述能够引入R2基团的试剂为烯丙基溴/>
在一个优选实施方案中，所述使化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂反应是碱性条件下进行，所述碱选自金属弱酸盐类化合物和叔胺类化合物；优选，所述金属弱酸盐类化合物选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸二氢盐、碱金属乙酸盐，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸钠、磷酸一氢钾、磷酸钾、醋酸钠或醋酸钾，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选，所述叔胺类化合物选自C3-10的叔胺类化合物，所述C3-10的叔胺类化合物选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基乙胺、四甲基乙二胺或四甲基丙二胺，优选三乙胺、四甲基乙二胺或二异丙基乙基胺。在一个更优选的实施方案中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。进一步地，所述碱与化合物NTc03A的摩尔比为1～5:1，例如2～4:1或3:1等。
在一个优选实施方案中，所述反应溶剂为乙腈、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等，更优选所述反应溶剂为乙腈。
在一个优选实施方案中，所述反应温度为0～20℃，优选5～15℃。
在一个优选实施方案中，还包括后处理过程，例如反应结束后通过过滤、萃取、洗涤、干燥、结晶、重结晶、硅胶柱层析等一个或多个步骤进行纯化，所述的过滤、萃取、洗涤、干燥、结晶、重结晶、硅胶柱层析等步骤可以依次进行或交错进行，也可以将萃取、干燥等步骤重复一次或多次。
在一个更优选实施方案中，提供了一种制备化合物NTc04A的方法，包括将化合物NTc03A加入到有机溶剂(优选乙腈)，降温至5～15℃，然后加入碱(优选碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾等)，然后再加入能够引入R2基团的试剂(优选烯丙基溴)，在5～15℃反应，得到化合物NTc04A；任选地，还包括后处理过程，优选地，所述后处理过程包括反应结束后，过滤，滤液用EA洗涤、合并滤液并减压浓缩，再加入水和EA萃取，有机相干燥，浓缩，硅胶柱层析后得到化合物NTc04A。
NTc04A制备化合物NTb08的方法：
在本发明所述方法中，所述由NT04A制备化合物NTb08A的方法，包括如下步骤：使化合物NTc04A通过Edman降解反应得到化合物NTb08A：
其中,R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基，更优选R2为烯丙基。
在一个优选实施方案中，所述NTc04A通过Edman降解反应是在酸性条件下进行，所述酸选自HCl、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、醋酸、甲酸中的一种或多种；优选酸为HCl。进一步优选所述酸与化合物NTc04A的摩尔比为5～20:1，例如5～15:1，或8～12:1等。更优选所述酸为HCl，例如HCl的乙酸乙酯溶液。
在一个优选实施方案中，所述反应溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种。优选甲醇、乙酸乙酯或其混合液。
在一个优选实施方案中，所述反应温度为-5～40℃，优选0～30℃，更优选，在-5～5℃条件下向化合物NTc04A的有机溶剂中加入酸，然后再升温至10～40℃。
在一个优选实施方案中，所述反应还包括后处理过程，所述的后处理过程包括反应结束后通过调节pH值、萃取、过滤、洗涤、结晶、重结晶、浓缩、干燥、硅胶柱层析等一个或多个步骤进行纯化，所述的这些骤可以依次进行或交错进行，也可以将一种纯化方法如结晶或重结晶进行多次。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了一种制备化合物NTb08A的方法，包括将化合物NTc04A加入到有机溶剂(优选甲醇或乙酸乙酯中)，降温至-5～5℃，然后加入酸(优选HCl/EA溶液)，然后升温到10～40℃搅拌，反应结束，得到化合物NTb08A。任选地，反应结束后，旋干溶剂，剩余物中加入EA和水，用饱和碳酸氢钠溶液调节至水相pH＝7～8，静置分层，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸至干，剩余物通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物NTb08A。
本发明所述的“羟基保护基I”、“羟基保护基II”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献("Protective Groups in Organic Synthesis",5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团、《保护基化学》，武钦佩、李善茂编著，化学工业出版社，2007。作为示例，优选的所述的羟基保护基I和II独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，C6-10芳基取代的C1-10烷基，被卤素、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基中一个或多个取代基取代的苄基：例如，甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、苄氧基甲基(BOM)、对硝基苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄氧基甲基(PMBOM)或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基等；可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如，三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如，甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如苄氧基羰基(Cbz)、或叔丁氧羰基(Boc)等；也可以是烯丙氧基羰基(Alloc)等。在一个优选实施方案中，本发明所述的“能够引入R1基团的试剂”是那些与化合物NTc01反应之后能引入R1所限定的“羟基保护基I”的试剂，例如能够引入MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基等基团的试剂；优选所述“能够引入R1基团的试剂”选自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-甲氧基乙氧基甲基溴、苄氧基甲基氯、苄氧基甲基溴、对甲氧基苄氧基甲基氯、对甲氧基苄氧基甲基溴或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯；优选所述“能够引入R1基团的试剂”为溴甲基甲醚或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。在一个优选实施方案中，本发明所述的“能够引入R2基团的试剂”是那些与化合物NTc03A反应之后能引入R2所限定的“羟基保护基II”的试剂，例如当R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或对硝基苄基时，所述能够引入R2基团的试剂为X-R2，其中X为F、Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；当R2为乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基或苄氧基羰基时，相应的所述能够引入R2的试剂选自相应的卤代酰基或酸酐，例如当R2为乙酰基时，所述能够引入R2的试剂选自乙酰氯或乙酸酐；当R2为苯甲酰基时，所述能够引入R2的试剂选自苯甲酰氯；当R2为烯丙氧基羰基，苄氧基羰基时，所述能够引入R2的试剂分别为烯丙氧基羰基氯，苄氧基羰基氯；当R2为叔丁氧羰基时，所述能够引入R2的试剂为(Boc)2O。在一个特别优选的实施方式中，所述当R2为烯丙基,所述能够引入R2基团的试剂为其中X为F，Cl，Br或I，优选为Br。
本发明所述蓝光LED灯是指波长为460-470nm的LED灯。
缩写：“MOM”是指甲氧基甲基；“MEM”是指甲氧基乙氧基甲基；Boc是指叔丁氧羰基；Alloc是指烯丙氧羰基：Cbz是指苄氧羰基；Troc是指2,2,2三氯乙氧羰基。
MsCl：对甲基磺酰氯；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
BOM：苄氧基甲基；
BOMBr：苄基(溴甲基)醚；
PMBOM：对甲氧基苄氧基甲基；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
EA：乙酸乙酯；
DMF:N,N-二甲基甲酰胺；
DMAP：4-二甲胺基吡啶；
PMB：对甲氧基苄基。
本发明提供的方法采用将番红菌素B的氨基直接用异硫氰酸苯酯进行保护，然后再对羟基进行保护(硫脲基团同时会发生烷基化反应)，得到具有全新结构的中间体化合物NTc02A，随后通过蓝光LED灯照射实现光催化关环反应，随后再对5-羟基进行保护，得到NTc04A，最后通过简单的Edman降解反应得到目标化合物NTb08A，有效缩短了由番红菌素B制备化合物NTb08A的反应步骤(由现有技术8步反应缩短至5步反应)，并且能够显著提高反应的总收率(可由现有技术17％提高到约52％)，进而有效降低了曲贝替定、卢比替定的生产成本。
具体实施例
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：化合物NTc01的制备
方法1：将25.0g(45.5mmol)化合物NTb00溶于150mL的乙腈中，搅拌溶解后常温下加入12.3g(91mmol)异硫氰酸苯酯，常温下搅拌反应，TLC监测反应结束后，减压下蒸除溶剂，剩余物中加入200mL的乙酸乙酯，用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸至干，得到粗产品。向粗产品中加入50mL EA/PE＝1/5的混合溶液，打浆，过滤收集固体，真空干燥后得到23.6g目标化合物NTc01，收率75.8％。
方法2：参考CN100475822C中公开了由番红菌素B制备化合物NTc01的方法：于23℃搅拌在CH2Cl2(27ml)中的Cyanosafracin B(3.0g，5.46mmol)和异硫氰酸苯酯(3.92ml，32.76mmol)的溶液1.5小时。使该反应混合物在CH2Cl2(10ml)和水(5ml)之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析(SiO2，己烷至2/3己烷/乙酸乙酯梯度液)纯化得到化合物NTc01(3.29g，88％)，为黄色固体。
实施例2：化合物NTc02A01的制备
将23.0g(33.6mmol)化合物NTc01溶于100mL DCM，并降温到-15℃。体系中加入13.0g(101mmol)DIPEA，缓慢滴加11.9g(84mmol)MOMBr，滴加过程控制内温≤-10℃。滴加完毕后继续-10～-15℃下反应，TLC监控反应结束后，向反应体系中滴加100mL 10％的柠檬酸水溶液，滴加过程控制内温≤0℃，搅拌15min，静置分液。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗产品。粗产品加入50mL EA/PE＝1/8的混合溶液，打浆，过滤收集固体，真空干燥后得到24.4g化合物NTc02A01，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.41-6.93(m,5H),6.74(s,1H),5.34(bs,1H),5.12(s,2H),4.90(s,2H),4.53(bs,1H),4.26(d,J＝2.7Hz,1H),4.03(d,J＝2.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.84(br,1H),3.82-3.65(m,1H),3.69(s,3H),3.61(s,3H),3.56(s,3H),3.31-3.27(m,1H),3.20-3.00(m,5H),2.44(d,J＝18Hz,1H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),1.85(s,3H),1.73-1.63(m,1H),0.92(d,J＝5.1Hz,3H)；ESI-MS(M+H)+:772.4。
实施例3：化合物NTc03A01的制备
将24.0g(31.1mmol)化合物NTc02A01溶于250mL二氯甲烷中，氮气置换。在50W的460-465nm蓝光LED灯照射下搅拌12小时，反应过程控制反应液温度25-30℃，HPLC监控反应结束。反应液减压浓缩至干，得到粗产品NTc03A01，不经纯化直接用于下步反应。
实施例4：化合物NTc04A01的制备
将24.0g(31.1mmol)化合物NTc03A01溶于250mL乙腈中，并冷却至8℃。在搅拌下加入30.4g(93.2mmol)碳酸铯，然后加入18.9g(156.5mmol)烯丙基溴，在8℃下搅拌1小时后，继续在常温下搅拌4小时，TLC监控反应结束。过滤除去固体，固体用EA洗涤，滤液合并后减压旋蒸至干。剩余物中加入300mL水和500mL的EA，搅拌静置后分液。有机相用饱和食盐水洗涤，水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，剩余物通过硅胶柱层析后得到18.8g目标化合物NTc04A01，收率74.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.45-6.92(m,5H),6.74(s,1H),6.27-6.02(m,1H),5.94(s,1H),5.83(s,1H),5.39(dd,J1＝1.0Hz,J2＝16.8Hz,1H),5.41(bs,1H),5.25(dd,J1＝1.0Hz,J2＝10.2Hz,1H),5.10(s,2H),4.91(bs,1H),4.92(s,2H),4.25-4.22(m,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),4.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(bs,1H),3.70(s,3H),3.58(s,3H),3.55(s,3H),3.56-3.35(m,2H),3.26-3.20(m,2H),3.05-2.96(dd,J1＝8.1Hz,J2＝18Hz,1H),2.64(d,J＝18Hz,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),1.91-1.80(m,1H),0.91(d,J＝6.6,3H)；ESI-MS(M+H)+:813.4。
实施例5：化合物NTb08A01的制备
将18.0g(22.1mmol)化合物NTc04A01溶于120mL甲醇中，并冷至0℃。搅拌下加入60mL 4M HCl/EA溶液。然后升温到常温，继续在常温下搅拌，TLC监控反应结束，然后旋干溶剂，剩余物中加入150mL EA和50mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节至水相pH＝8。静置分层，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸至干。剩余物通过硅胶柱层析纯化，得到9.7g目标化合物NTb08A01，收率84.8％。
实施例6：化合物NTc02A02的制备
将16.0g(23.4mmol)化合物NTc01溶于130mL THF，并降温到-20℃。体系中加入2.8g(70mmol)60％NaH(分散于矿物油中)，并在-20℃下搅拌1小时。加入0.1g碘化钠，然后缓慢滴加10.5g(63.2mmol)2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，滴加过程控制内温≤-15℃。滴加完毕后继续-20～-15℃下反应2小时，然后升至常温搅拌1小时。TLC监控反应结束后，向反应体系中滴加100mL 10％的柠檬酸水溶液，滴加过程控制内温≤0℃，搅拌15min，向反应体系中加入固体NaCl使水相饱和，静置分层。分出水相，用50mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相与有机相合并，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化后得到19.9g化合物NTc02A02，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.41-6.93(m,5H),6.71(s,1H),5.32(bs,1H),5.17(s,2H),4.98(s,2H),4.53(bs,1H),4.26(d,J＝2.7Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.84(br,1H),3.82-3.65(m,1H),3.69(s,3H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.60(t,J＝7.1Hz,2H),3.39-3.37(m,1H),3.20-3.00(m,5H),2.46(d,J＝18Hz,1H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),1.85(s,3H),1.73-1.63(m,1H),0.97(d,J＝5.1Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,2H),0.21(s,9H),0.19(s,9H)；ESI-MS(M+H)+:945.4。
实施例7：化合物NTc03A02的制备
将19.0g(20.1mmol)化合物NTc02A02溶于150mL 1,2-二氯乙烷，氮气置换。在50W的460-470nm蓝光LED灯照射下搅拌10小时，反应过程控制反应液温度20-25℃，HPLC监控反应结束。反应液减压浓缩至干，得到粗产品NTc03A02，不经纯化直接用于下步反应。
ESI-MS(M+H)+:945.4。
实施例8：化合物NTc04A02的制备
将19.0g(20.1mmol)化合物NTc03A02溶于120mL吡啶，加入0.25g DMAP(2.0mmol)，并冷却至10℃。在搅拌下加入10.2g(100.5mmol)醋酸酐，继续在常温下搅拌6小时，TLC监控反应结束。加入20mL水，继续在常温下搅拌1小时，将反应液减压旋蒸至干。剩余物中加入200mL水和400mL的EA，搅拌静置后分液。有机相用100mL饱和柠檬酸溶液洗涤，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，剩余物通过硅胶柱层析后得到13.9g目标化合物NTc04A02，收率70.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.45-6.92(m,5H),6.70(s,1H),5.95(s,1H),5.84(s,1H),5.40(bs,1H),5.15(s,2H),4.91(bs,1H),4.96(s,2H),4.25-4.22(m,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),4.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(bs,1H),3.70(s,3H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),3.59(t,J＝7.1Hz,2H),3.56-3.35(m,2H),3.26-3.20(m,2H),3.05-2.96(dd,J1＝8.1Hz,J2＝18Hz,1H),2.63(d,J＝18Hz,1H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),1.91-1.80(m,1H),0.94(d,J＝6.6,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,2H),0.17(s,9H),0.15(s,9H)；ESI-MS(M+H)+:1016.6。
实施例9：化合物NTb08A02的制备
将13.9g(13.7mmol)化合物NTc04A02溶于100mL二氧六环，并冷至0℃。搅拌下加入50mL 4M HCl/EA溶液。然后升温到常温，继续在常温下搅拌1小时，TLC监控反应结束。然后减压旋干溶剂，剩余物中加入150mL EA和50mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节至水相pH＝8。静置分层，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸至干。剩余物通过硅胶柱层析纯化，得到6.2g目标化合物NTb08A02，收率87％。
实施例10：化合物NTc02A03的制备
将16.0g(23.4mmol)化合物NTc01溶于100mL DCM，并降温到-15℃。体系中加入11.8g(117mmol)三乙胺，缓慢滴加28.1g(140mmol)BOMBr，滴加过程控制内温≤-10℃。滴加完毕后继续-10～-15℃下反应，TLC监控反应结束后，向反应体系中滴加100mL10％的柠檬酸水溶液，滴加过程控制内温≤0℃，搅拌15min，静置分液。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗产品。粗品经硅胶柱色谱纯化,得到19.6g目标产物,收率91％。ESI-MS(M+H)+:925.5。
实施例11：化合物NTc03A03的制备
将19.6g NTc02A03溶解于200mL二氯甲烷中得到粗产品NTc03A03的二氯甲烷溶液，参考实施例3的类似方法制备化合物NTc03A03，反应溶液不经处理直接用于下步反应。
实施例12：化合物NTc04A03的制备
向上一步的NTc03A03的二氯甲烷溶液中加入6.43g三乙胺，室温下滴加8.9g氯甲酸烯丙基酯。滴加完成后继续在室温下搅拌8小时。TLC监控反应结束后，反应液经过水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得到13.4g目标产物，两步收率63％。ESI-MS(M+H)+:1009.6。
实施例13：化合物NTb08A03的制备
将13.4g NTc04A03溶于100mL THF，并冷至0℃。搅拌下加入60mL 4M HCl/乙酸乙酯溶液，然后室温下搅拌3小时。TLC监控反应结束后，反应液减压浓缩至干。剩余物溶于150mL乙酸乙酯，经饱和碳酸氢钠溶液萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得到5.4g目标产物，收率72％。
以上实施例仅用于对本发明的技术方案进行举例说明，并不用于限制本发明的保护范围，例如当本发明所述的化合物NTc02A结构中R1为取代的烷基如MEM时，可以参考实施例2类似方法由化合物NTc01与2-甲氧基乙氧基甲基氯或2-甲氧基乙氧基甲基溴进行反应制备，相应的，化合物NTc03A和化合物NTc08A的制备可以分别参考实施例3、实施例5的类似方法制备；当化合物NTc04A和NTc08A结构中R2为酰基如苯甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基或烯丙基氧基羰基时，可参考实施例8和9类似方法制备。

Claims (13)

1.制备化合物NTb08A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：使化合物NTc04A通过Edman降解反应得到：
其中，R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述化合物NTc04A是由化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂反应得到：
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述化合物NTc03A是由化合物NTc02A通过光催化反应得到：
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述化合物NTc02A是由化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应得到：
5.制备化合物NTc04A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：使化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂反应，得到化合物NTc04A：
进一步优选，所述化合物NTc03A是通过使化合物NTc02A在光催化反应条件下转化得到：
进一步优选，所述化合物NTc02A是通过使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应得到：
其中，R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基II，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
6.制备化合物NT03A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：使化合物NTc02A通过光催化反应，得到化合物NTc03A：
进一步优选，所述化合物NTc02A是通过使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应得到：
其中，R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
7.制备化合物NT02A的方法，所述方法包括如下步骤：使化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂反应，得到化合物NTc02A：
其中R1为羟基保护基I，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
8.根据权利要求4～7任一项所述方法，其特征在于，化合物NTc01与能够引入R1基团的试剂的摩尔比为1:1～5；
进一步优选，所述反应在碱性条件下进行，化合物NTc01与碱的摩尔比为1:1～6；优选所述碱为DIPEA或NaH。
9.根据权利要求3或5～6任一项所述方法，其特征在于，所述光催化反应是在LED灯照射下进行；
进一步优选，所述LED灯为蓝光LED灯。
10.根据权利要求2或5任一项所述方法，其特征在于，化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂的摩尔比为1:1～8；
进一步优选，所述使化合物NTc03A与能够引入R2基团的试剂的反应是碱性条件下进行；优选所述碱与化合物NTc03A的摩尔比为1～5:1；更优选所述碱为吡啶、4-二甲胺基吡啶，三乙胺，DIPEA，碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述NTc04A通过Edman降解反应是在酸性条件下进行，优选所述酸为HCl。
12.一种制备曲贝替定或卢比替定的方法，所述方法包括：采用权利要求1～4任一项所述的方法制备化合物NTb08A，或者采用权利要求5所述方法制备化合物NTc04A，或者采用权利要求6所述方法制备化合物NTc03A，或者采用权利要求7所述方法制备化合物NTc02A，然后将化合物NTb08A，或化合物NTc04A，或化合物NTc03A，或化合物NTc02A转化成曲贝替定或卢比替定。
13.用于制备曲贝替定或卢比替定的中间体，其特征在于，具有如下结构：
其中，R1为羟基保护基，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
R2为羟基保护基，优选R2为烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基或苄氧基羰基；
进一步优选，优选R1为MOM、MEM、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，并且R2为烯丙基。
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