JP3209675B2 - チオール化合物 - Google Patents
チオール化合物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チオール化合物に
関し、より詳細には、カルバペネム化合物の合成中間体
であるチオール化合物、その酸付加塩及び結晶、並びに
これらの化合物の製造法及び当該製造法に有用な合成中
間体に関する。
関し、より詳細には、カルバペネム化合物の合成中間体
であるチオール化合物、その酸付加塩及び結晶、並びに
これらの化合物の製造法及び当該製造法に有用な合成中
間体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
でに、いわゆるカルバペネム骨格を有する多くの化合物
が見出されており、その中から優れた抗菌活性を有する
化合物もいくつか提案されている。しかしながら、これ
までに提案されたカルバペネム化合物のほとんどは消化
管からの吸収性が乏しいため、いずれも臨床上は、注射
剤として投与することが考えられているに過ぎない。一
方、臨床の場においては、治療目的や患者の事情等か
ら、薬物投与に際していくつかの投与経路を選択し得る
ことが望ましい。特に、経口剤は注射剤に比べて投与が
容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であるという点で
好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。したがって、
幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経
口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が、臨床上強
く望まれていた。
でに、いわゆるカルバペネム骨格を有する多くの化合物
が見出されており、その中から優れた抗菌活性を有する
化合物もいくつか提案されている。しかしながら、これ
までに提案されたカルバペネム化合物のほとんどは消化
管からの吸収性が乏しいため、いずれも臨床上は、注射
剤として投与することが考えられているに過ぎない。一
方、臨床の場においては、治療目的や患者の事情等か
ら、薬物投与に際していくつかの投与経路を選択し得る
ことが望ましい。特に、経口剤は注射剤に比べて投与が
容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であるという点で
好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。したがって、
幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経
口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が、臨床上強
く望まれていた。
【０００３】以上の状況に鑑みて、本発明者らは先に、
経口投与が可能なカルバペネム化合物について検討を重
ね、カルバペネム骨格の２位置換基として次式：
経口投与が可能なカルバペネム化合物について検討を重
ね、カルバペネム骨格の２位置換基として次式：
【０００４】
【化９】
【０００５】で示される１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジン−３−イルチオ基を有する式（Ｉ
Ｘ）：
−イル）アゼチジン−３−イルチオ基を有する式（Ｉ
Ｘ）：
【０００６】
【化１０】
【０００７】で示されるカルバペネム化合物がそれ自体
強力な抗菌活性を示すばかりでなく、当該化合物の３位
のカルボキシル基を特定のエステル残基でエステル化し
たエステル誘導体が消化管からの吸収性に優れ、しか
も、生体内において速やかに加水分解されることによっ
て再び上記式（ＩＸ）の化合物に変換されること、すな
わち、上記エステル誘導体が式（ＩＸ）の化合物のプロ
ドラッグとして臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与用抗
菌剤となり得ることを見出し、既に化合物（ＩＸ）及び
そのエステル誘導体に関して特許出願を完了している
（特願平６−１７０４９６号）。
強力な抗菌活性を示すばかりでなく、当該化合物の３位
のカルボキシル基を特定のエステル残基でエステル化し
たエステル誘導体が消化管からの吸収性に優れ、しか
も、生体内において速やかに加水分解されることによっ
て再び上記式（ＩＸ）の化合物に変換されること、すな
わち、上記エステル誘導体が式（ＩＸ）の化合物のプロ
ドラッグとして臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与用抗
菌剤となり得ることを見出し、既に化合物（ＩＸ）及び
そのエステル誘導体に関して特許出願を完了している
（特願平６−１７０４９６号）。
【０００８】本発明は、上記式（ＩＸ）の化合物の特徴
的置換基である１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジン−３−イルチオ基をカルバペネム骨格に効率
よく導入するための合成中間体を提供するものである。
的置換基である１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジン−３−イルチオ基をカルバペネム骨格に効率
よく導入するための合成中間体を提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１０】
【化１１】
【００１１】で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン及びその酸付加塩
を提供するものであり、また当該化合物又はその酸付加
塩の保存安定性を向上させるための、結晶形態を有する
上記式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩を提供するも
のである。更に本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合
物の合成中間体として以下の化合物および製造法を提供
するものである。上記式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の酸付加塩の合成中間体である次式（ＩＩ）：
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン及びその酸付加塩
を提供するものであり、また当該化合物又はその酸付加
塩の保存安定性を向上させるための、結晶形態を有する
上記式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩を提供するも
のである。更に本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合
物の合成中間体として以下の化合物および製造法を提供
するものである。上記式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の酸付加塩の合成中間体である次式（ＩＩ）：
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、Ｒはアシル基、置換若しくは非置
換の低級アルキル基又はアリール基を表す、）で示され
る３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン誘導体及びその酸付加塩；式（Ｉ）で示
される化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上記
式（ＩＩ）で示される化合物の置換基Ｒを脱離せしめる
ことを特徴とする方法；式（ＩＩ）で示される化合物又
はその酸付加塩の合成中間体である次式（ＩＩＩ）：
換の低級アルキル基又はアリール基を表す、）で示され
る３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン誘導体及びその酸付加塩；式（Ｉ）で示
される化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上記
式（ＩＩ）で示される化合物の置換基Ｒを脱離せしめる
ことを特徴とする方法；式（ＩＩ）で示される化合物又
はその酸付加塩の合成中間体である次式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化１３】
【００１５】で示される３−ヒドロキシ−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン及びその酸付加
塩；上記式（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の
製造法であって、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物の
ヒドロキシ基を活性化した後、得られる化合物に、ＲＳ
Ｈで示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりで
ある）又はその塩を反応させて上記式（ＩＩ）で示され
る化合物を得、次いでこの化合物の置換基Ｒを脱離せし
めることを特徴とする方法；同じく上記式（Ｉ）で示さ
れる化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上記式
（ＩＩＩ）で示される化合物にジ低級アルキルアゾジカ
ルボキシレート、トリフェニルホスフィン及びＲＳＨで
示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりであ
る）を反応させて上記式（ＩＩ）で示される化合物を
得、次いでこの化合物の置換基Ｒを脱離せしめることを
特徴とする方法；上記合成中間体である上記式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法であっ
て、次式（ＩＶ）：
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン及びその酸付加
塩；上記式（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の
製造法であって、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物の
ヒドロキシ基を活性化した後、得られる化合物に、ＲＳ
Ｈで示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりで
ある）又はその塩を反応させて上記式（ＩＩ）で示され
る化合物を得、次いでこの化合物の置換基Ｒを脱離せし
めることを特徴とする方法；同じく上記式（Ｉ）で示さ
れる化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上記式
（ＩＩＩ）で示される化合物にジ低級アルキルアゾジカ
ルボキシレート、トリフェニルホスフィン及びＲＳＨで
示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりであ
る）を反応させて上記式（ＩＩ）で示される化合物を
得、次いでこの化合物の置換基Ｒを脱離せしめることを
特徴とする方法；上記合成中間体である上記式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法であっ
て、次式（ＩＶ）：
【００１６】
【化１４】
【００１７】で示される３−ヒドロキシアゼチジンに、
次式（Ｖ）：
次式（Ｖ）：
【００１８】
【化１５】
【００１９】（式中、Ｌは脱離基を表す）、で示される
２−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させること
を特徴とする方法；同様に上記式（ＩＩＩ）で示される
化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上記式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物にハロゲン化エチルイソチオシア
ネートを反応させることを特徴とする方法；上記式
（Ｉ）で示される化合物又は酸付加塩の合成中間体であ
る次式（ＶＩ）：
２−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させること
を特徴とする方法；同様に上記式（ＩＩＩ）で示される
化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上記式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物にハロゲン化エチルイソチオシア
ネートを反応させることを特徴とする方法；上記式
（Ｉ）で示される化合物又は酸付加塩の合成中間体であ
る次式（ＶＩ）：
【００２０】
【化１６】
【００２１】で示される２−（アゼチジン−３−イルチ
オ）−１，３−チアゾリン及びその酸付加塩；上記式
（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法であ
って、上記式（ＶＩ）で示される化合物に酸を反応させ
ることを特徴とする方法；上記式（ＶＩ）で示される化
合物又はその酸付加塩の製造法であって、次式（ＶＩ
Ｉ）：
オ）−１，３−チアゾリン及びその酸付加塩；上記式
（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法であ
って、上記式（ＶＩ）で示される化合物に酸を反応させ
ることを特徴とする方法；上記式（ＶＩ）で示される化
合物又はその酸付加塩の製造法であって、次式（ＶＩ
Ｉ）：
【００２２】
【化１７】
【００２３】で示される１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンに１，３−チアゾリジン−２−チオンを反応
させることを特徴とする方法；上記式（Ｉ）で示される
化合物又はその酸付加塩の製造法であって、次式（ＶＩ
ＩＩ）：
０］ブタンに１，３−チアゾリジン−２−チオンを反応
させることを特徴とする方法；上記式（Ｉ）で示される
化合物又はその酸付加塩の製造法であって、次式（ＶＩ
ＩＩ）：
【００２４】
【化１８】
【００２５】で示される３−メルカプトアゼチジンに、
上記式（Ｖ）で示される２−置換チアゾリン誘導体を反
応させることを特徴とする方法；同じく上記式（Ｉ）で
示される化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上
記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メルカプトアゼチジン
にハロゲン化エチルイソチオシアネートを反応させるこ
とを特徴とする方法；同じく上記式（Ｉ）で示される化
合物またはその酸付加塩の製造法であって、上記式（Ｖ
ＩＩ）で示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタ
ンにＲＳＨで示される化合物（ここで、Ｒは前記定義の
とおりである）を反応させた後、得られる化合物の置換
基Ｒを脱離せしめて上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−
メルカプトアゼチジンを得、次いでこの化合物に上記式
（Ｖ）で示される２−置換−１，３−チアゾリン誘導体
を反応させることを特徴とする方法；
上記式（Ｖ）で示される２−置換チアゾリン誘導体を反
応させることを特徴とする方法；同じく上記式（Ｉ）で
示される化合物又はその酸付加塩の製造法であって、上
記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メルカプトアゼチジン
にハロゲン化エチルイソチオシアネートを反応させるこ
とを特徴とする方法；同じく上記式（Ｉ）で示される化
合物またはその酸付加塩の製造法であって、上記式（Ｖ
ＩＩ）で示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタ
ンにＲＳＨで示される化合物（ここで、Ｒは前記定義の
とおりである）を反応させた後、得られる化合物の置換
基Ｒを脱離せしめて上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−
メルカプトアゼチジンを得、次いでこの化合物に上記式
（Ｖ）で示される２−置換−１，３−チアゾリン誘導体
を反応させることを特徴とする方法；
【００２６】同じく上記式（Ｉ）で示される化合物また
はその酸付加塩の製造法であって、上記式（ＶＩＩ）で
示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンにＲＳ
Ｈで示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりで
ある）を反応させた後、得られる化合物の置換基Ｒを脱
離せしめて上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メルカプ
トアゼチジンを得、次いでこの化合物にハロゲン化エチ
ルイソチオシアネートを反応させることを特徴とする方
法；
はその酸付加塩の製造法であって、上記式（ＶＩＩ）で
示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンにＲＳ
Ｈで示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりで
ある）を反応させた後、得られる化合物の置換基Ｒを脱
離せしめて上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メルカプ
トアゼチジンを得、次いでこの化合物にハロゲン化エチ
ルイソチオシアネートを反応させることを特徴とする方
法；
【００２７】上記式（ＩＩＩ）で示される化合物または
その酸付加塩の製造法であって、上記式（ＶＩＩ）で示
される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンにカルボ
ン酸類を反応させて、得られる化合物を加溶媒分解して
上記式（ＩＶ）で示される３−ヒドロキシアゼチジンを
得、次いでこの化合物に上記式（Ｖ）で示される２−置
換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させることを特徴
とする方法；
その酸付加塩の製造法であって、上記式（ＶＩＩ）で示
される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンにカルボ
ン酸類を反応させて、得られる化合物を加溶媒分解して
上記式（ＩＶ）で示される３−ヒドロキシアゼチジンを
得、次いでこの化合物に上記式（Ｖ）で示される２−置
換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させることを特徴
とする方法；
【００２８】同じく上記式（ＩＩＩ）で示される化合物
またはその酸付加塩の製造法であって、上記式（ＶＩ
Ｉ）で示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタン
にカルボン酸類を反応させて、得られる化合物を加溶媒
分解して上記式（ＩＶ）で示される３−ヒドロキシアゼ
チジンを得、次いでこの化合物にハロゲン化エチルイソ
チオシアネートを反応させることを特徴とする方法；
またはその酸付加塩の製造法であって、上記式（ＶＩ
Ｉ）で示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタン
にカルボン酸類を反応させて、得られる化合物を加溶媒
分解して上記式（ＩＶ）で示される３−ヒドロキシアゼ
チジンを得、次いでこの化合物にハロゲン化エチルイソ
チオシアネートを反応させることを特徴とする方法；
【００２９】以上の本発明が提供する式（Ｉ）で示され
る化合物又は酸付加塩によれば、それ自体として優れた
抗菌活性を有しかつエステル化により経口投与も可能と
なる臨床上極めて有用な上記式（ＩＸ）で示されるカル
バペネム化合物を、工業的規模で、しかも効率よく製造
することができる。
る化合物又は酸付加塩によれば、それ自体として優れた
抗菌活性を有しかつエステル化により経口投与も可能と
なる臨床上極めて有用な上記式（ＩＸ）で示されるカル
バペネム化合物を、工業的規模で、しかも効率よく製造
することができる。
【００３０】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する
が、本明細書中において「低級アルキル基」は直鎖状又
は分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−
ヘプチル、イソヘプチル等を挙げることができるが、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
あるであることが好ましい。また、これらの低級アルキ
ル基は、場合によりヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ
及びニトロからなる群より選ばれる少なくとも１個好ま
しくは１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニル基で置換されていてもよい。
が、本明細書中において「低級アルキル基」は直鎖状又
は分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−
ヘプチル、イソヘプチル等を挙げることができるが、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
あるであることが好ましい。また、これらの低級アルキ
ル基は、場合によりヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ
及びニトロからなる群より選ばれる少なくとも１個好ま
しくは１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニル基で置換されていてもよい。
【００３１】「アシル基」は、有機カルボン酸のカルボ
キシル基からＯＨ基を除いた残りの基であることがで
き、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級
アルカノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル基
等を挙げることができる。
キシル基からＯＨ基を除いた残りの基であることがで
き、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級
アルカノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル基
等を挙げることができる。
【００３２】「アリール基」は単環式又は多環式である
ことができ、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級
アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子等の置換基を有し
ていてもよく、例えば、フェニル、トリル、キシリル、
α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができ
る。
ことができ、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級
アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子等の置換基を有し
ていてもよく、例えば、フェニル、トリル、キシリル、
α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができ
る。
【００３３】「ハロゲン原子」にはフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素原子が包含され、中でも塩素、臭素及びヨウ
素が好ましい。
及びヨウ素原子が包含され、中でも塩素、臭素及びヨウ
素が好ましい。
【００３４】本発明が提供する式（Ｉ）、（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）で示される化合物はいずれも、
任意の酸付加塩として単離することができる。付加しう
る酸のうち有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級
脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未
置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の
置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン
酸等の有機リン酸を例示することができ、無機酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホ
ウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等を例示することが
できる。
（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）で示される化合物はいずれも、
任意の酸付加塩として単離することができる。付加しう
る酸のうち有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級
脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未
置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の
置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン
酸等の有機リン酸を例示することができ、無機酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホ
ウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等を例示することが
できる。
【００３５】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、本
発明が提供する３種類の特徴的な製造法により効率よく
製造することができる。これらの製造法を以下に順に説
明する。先ず、第１の製造法を模式的に示せば、以下の
反応式（Ａ）のとおりである。
発明が提供する３種類の特徴的な製造法により効率よく
製造することができる。これらの製造法を以下に順に説
明する。先ず、第１の製造法を模式的に示せば、以下の
反応式（Ａ）のとおりである。
【００３６】
【化１９】
【００３７】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは前
記定義のとおりである。） 反応式（Ａ）の製造法を、各工程に従って詳細に説明す
る。工程（ａ） 本工程は、２−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反
応させることによって、式（ＶＩＩ）で示される１−ア
ザビシクロ［１．１．０］ブタンに変換する工程であ
る。
記定義のとおりである。） 反応式（Ａ）の製造法を、各工程に従って詳細に説明す
る。工程（ａ） 本工程は、２−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反
応させることによって、式（ＶＩＩ）で示される１−ア
ザビシクロ［１．１．０］ブタンに変換する工程であ
る。
【００３８】反応は、２−ハロゲン化メチルアジリジン
を、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系
溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘ
キサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭化水素系溶
媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル等のエス
テル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の中から選ばれる溶媒、好ましくはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒に溶解又は
懸濁させ、これに適当な塩基、例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属；水素化リチウム、水素化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルカ
リ金属アルキル；アルキルグリニアール試薬；リチウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリ
ウムメトキシド；ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；酢酸ナト
リウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミ
ン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルア
ミノピリジン等のピリジン化合物；キノリン；Ｎ−メチ
ルモルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルベンジルアミン等のような有機塩基又は無機塩基、
あるいは分子中に活性メチレンを有し塩基として用いら
れるジムシルナトリウム、ジムシルリチウム等のジメチ
ルスルホキシドと水素化ナトリウム又は水素化リチウム
とからなる塩、好ましくはメチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどのアルキルリチウム、リチウムアミド又は
リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド等を加えて攪拌することにより実施することができ
る。
を、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系
溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘ
キサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭化水素系溶
媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル等のエス
テル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の中から選ばれる溶媒、好ましくはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒に溶解又は
懸濁させ、これに適当な塩基、例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属；水素化リチウム、水素化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルカ
リ金属アルキル；アルキルグリニアール試薬；リチウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリ
ウムメトキシド；ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；酢酸ナト
リウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミ
ン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルア
ミノピリジン等のピリジン化合物；キノリン；Ｎ−メチ
ルモルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルベンジルアミン等のような有機塩基又は無機塩基、
あるいは分子中に活性メチレンを有し塩基として用いら
れるジムシルナトリウム、ジムシルリチウム等のジメチ
ルスルホキシドと水素化ナトリウム又は水素化リチウム
とからなる塩、好ましくはメチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどのアルキルリチウム、リチウムアミド又は
リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド等を加えて攪拌することにより実施することができ
る。
【００３９】この反応における上記塩基の使用量は特に
限定されるものでないが、通常、２−ハロゲン化メチル
アジリジン１モルに対して約１〜約２０モル、好ましく
は約１．５〜約５モルの割合で使用することができる。
反応温度は厳密に制限されるものでなく、使用される塩
基の種類や量により適宜変更できるが、一般に約−７８
℃〜約１００℃、好ましくは約−７８℃〜約６０℃の範
囲内の温度で行うことができ、かかる条件下で反応は約
１０分間〜数日間で終了させることができる。反応は、
不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中
で行うことが好ましい。
限定されるものでないが、通常、２−ハロゲン化メチル
アジリジン１モルに対して約１〜約２０モル、好ましく
は約１．５〜約５モルの割合で使用することができる。
反応温度は厳密に制限されるものでなく、使用される塩
基の種類や量により適宜変更できるが、一般に約−７８
℃〜約１００℃、好ましくは約−７８℃〜約６０℃の範
囲内の温度で行うことができ、かかる条件下で反応は約
１０分間〜数日間で終了させることができる。反応は、
不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中
で行うことが好ましい。
【００４０】以上の方法により式（ＶＩＩ）の化合物を
収率よく得ることができ、反応液はそのまま次の工程に
用いることができるが、必要に応じて反応液を通常行わ
れる精製手段、例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去、カ
ラム又は薄層クロマトグラフィー等に付すことにより、
式（ＶＩＩ）の化合物を単離精製することができる。上
記反応において用いられる合成原料の２−ハロゲン化メ
チルアジリジンとしては、例えば２−クロロメチルアジ
リジン、２−ブロモメチルアジリジン、２−ヨウ化メチ
ルアジリジン等が挙げられる。これらの化合物は、後記
実施例１又は２に記載の方法に従って、市販のアリルア
ミンから容易に合成することができる。
収率よく得ることができ、反応液はそのまま次の工程に
用いることができるが、必要に応じて反応液を通常行わ
れる精製手段、例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去、カ
ラム又は薄層クロマトグラフィー等に付すことにより、
式（ＶＩＩ）の化合物を単離精製することができる。上
記反応において用いられる合成原料の２−ハロゲン化メ
チルアジリジンとしては、例えば２−クロロメチルアジ
リジン、２−ブロモメチルアジリジン、２−ヨウ化メチ
ルアジリジン等が挙げられる。これらの化合物は、後記
実施例１又は２に記載の方法に従って、市販のアリルア
ミンから容易に合成することができる。
【００４１】工程（ｂ） 本工程は、上記工程（ａ）で得られる式（ＶＩＩ）の１
−アザビシクロ［１．１．０］ブタンにカルボン酸類を
反応させて得られる化合物を加水分解等の加溶媒分解反
応に付すことにより、式（ＩＶ）の３−ヒドロキシアゼ
チジンに変換する工程である。
−アザビシクロ［１．１．０］ブタンにカルボン酸類を
反応させて得られる化合物を加水分解等の加溶媒分解反
応に付すことにより、式（ＩＶ）の３−ヒドロキシアゼ
チジンに変換する工程である。
【００４２】反応は、まず、式（ＶＩＩ）の化合物を上
記工程（ａ）において例示した中から選択される反応に
不活性な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒に溶解させ、これにカルボ
ン酸類を加えて撹拌する。上記カルボン酸類としては、
ギ酸及び上記例示した有機酸の中から適宜選択して用い
ることができ、好ましくはギ酸又は酢酸である。この反
応におけるカルボン酸類の使用量は特に限定されるもの
でなく、通常、式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して約
１〜約２０モル、好ましくは約１．５〜約５モルの割合
で使用することができる。反応温度は厳密に制限される
ものでなく、使用されるカルボン酸の種類や量により適
宜変更できるが、一般に約−７８℃〜約１００℃、好ま
しくは約−７８℃〜約６０℃の範囲内の温度で行うこと
ができ、かかる条件下で反応は約１０分間〜数日間で終
了させることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒
素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好まし
い。
記工程（ａ）において例示した中から選択される反応に
不活性な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒に溶解させ、これにカルボ
ン酸類を加えて撹拌する。上記カルボン酸類としては、
ギ酸及び上記例示した有機酸の中から適宜選択して用い
ることができ、好ましくはギ酸又は酢酸である。この反
応におけるカルボン酸類の使用量は特に限定されるもの
でなく、通常、式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して約
１〜約２０モル、好ましくは約１．５〜約５モルの割合
で使用することができる。反応温度は厳密に制限される
ものでなく、使用されるカルボン酸の種類や量により適
宜変更できるが、一般に約−７８℃〜約１００℃、好ま
しくは約−７８℃〜約６０℃の範囲内の温度で行うこと
ができ、かかる条件下で反応は約１０分間〜数日間で終
了させることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒
素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好まし
い。
【００４３】次いで、上記反応で得られる化合物を加水
分解等の加溶媒分解反応に付すことにより、式（ＩＶ）
の３−ヒドロキシアゼチジンを得ることができる。反応
は、上記反応で得られる化合物を水中、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒中、
または水とアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等との混合溶媒中で、上記工程（ａ）で例示した
中から選択される適当な塩基、または例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸の存在下に、
約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室温程度の
比較的低温で約１０分間〜数時間処理することにより行
うことができる。
分解等の加溶媒分解反応に付すことにより、式（ＩＶ）
の３−ヒドロキシアゼチジンを得ることができる。反応
は、上記反応で得られる化合物を水中、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒中、
または水とアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等との混合溶媒中で、上記工程（ａ）で例示した
中から選択される適当な塩基、または例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸の存在下に、
約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室温程度の
比較的低温で約１０分間〜数時間処理することにより行
うことができる。
【００４４】以上の方法で得られる反応液を、必要に応
じて通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留
去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付
すことにより、目的とする式（ＩＶ）の化合物を単離精
製することができるが、単離せずに、反応液をそのまま
次の工程に用いることもできる。
じて通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留
去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付
すことにより、目的とする式（ＩＶ）の化合物を単離精
製することができるが、単離せずに、反応液をそのまま
次の工程に用いることもできる。
【００４５】工程（ｃ） 本工程は、上記工程（ｂ）で得られる式（ＩＶ）の３−
ヒドロキシアゼチジンを式（ＩＩＩ）の３−ヒドロキシ
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンに
変換する工程である。本工程は、例えば以下の（ｉ）又
は（ｉｉ）のいずれかの方法で実施することができる。
ヒドロキシアゼチジンを式（ＩＩＩ）の３−ヒドロキシ
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンに
変換する工程である。本工程は、例えば以下の（ｉ）又
は（ｉｉ）のいずれかの方法で実施することができる。
【００４６】（ｉ）上記の変換は、式（ＩＶ）の３−ヒ
ドロキシアゼチジンと前記式（Ｖ）で示される２−置換
チアゾリン誘導体とを、上記例示した中から適宜選択さ
れる反応に不活性な溶媒、好ましくはメタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒中で、好ましくは上記例示
した中から適宜選択される適当な塩基、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の存在下に攪拌することによって実施するこ
とができる。ここで、前記式（Ｖ）の化合物において置
換基Ｌで示される脱離基としては、例えばアジド基；塩
素、臭素、フッ素等のハロゲン原子；アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルホニル
オキシ等のスルホニルオキシ基；メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の低級
アルキルチオ基を挙げることができるが、低級アルキル
チオ基が好ましい。
ドロキシアゼチジンと前記式（Ｖ）で示される２−置換
チアゾリン誘導体とを、上記例示した中から適宜選択さ
れる反応に不活性な溶媒、好ましくはメタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒中で、好ましくは上記例示
した中から適宜選択される適当な塩基、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の存在下に攪拌することによって実施するこ
とができる。ここで、前記式（Ｖ）の化合物において置
換基Ｌで示される脱離基としては、例えばアジド基；塩
素、臭素、フッ素等のハロゲン原子；アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルホニル
オキシ等のスルホニルオキシ基；メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の低級
アルキルチオ基を挙げることができるが、低級アルキル
チオ基が好ましい。
【００４７】この反応における塩基及び式（Ｖ）の化合
物の使用量は特に限定されるものでないが、通常、式
（ＩＶ）の化合物１モルに対していずれも約１〜約３モ
ル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用するこ
とができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、
使用される溶媒、塩基及び式（Ｖ）の化合物の種類や量
により適宜変更できるが、一般に室温〜約１００℃、好
ましくは室温〜約８０℃の範囲内の温度で行うことがで
き、かかる条件下で反応は約１〜約２４時間で終了させ
ることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガス
またはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
物の使用量は特に限定されるものでないが、通常、式
（ＩＶ）の化合物１モルに対していずれも約１〜約３モ
ル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用するこ
とができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、
使用される溶媒、塩基及び式（Ｖ）の化合物の種類や量
により適宜変更できるが、一般に室温〜約１００℃、好
ましくは室温〜約８０℃の範囲内の温度で行うことがで
き、かかる条件下で反応は約１〜約２４時間で終了させ
ることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガス
またはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
【００４８】（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物への変換はまた、式（ＩＶ）の化合物とハ
ロゲン化エチルイソチオシアネートとを上記した不活性
溶媒の中から選択される適当な溶媒、好ましくはアセト
ニトリル中で、好ましくは上記した塩基、例えばトリエ
チルアミン等の有機塩基の存在下に撹拌することにより
実施することもできる。ここで用いられる合成原料のハ
ロゲン化エチルイソチオシアネートとしては、例えばク
ロロエチルイソチオシアネート、ブロモエチルイソチオ
シアネート、ヨウ化エチルイソチオシアネート等が挙げ
られる。
Ｉ）の化合物への変換はまた、式（ＩＶ）の化合物とハ
ロゲン化エチルイソチオシアネートとを上記した不活性
溶媒の中から選択される適当な溶媒、好ましくはアセト
ニトリル中で、好ましくは上記した塩基、例えばトリエ
チルアミン等の有機塩基の存在下に撹拌することにより
実施することもできる。ここで用いられる合成原料のハ
ロゲン化エチルイソチオシアネートとしては、例えばク
ロロエチルイソチオシアネート、ブロモエチルイソチオ
シアネート、ヨウ化エチルイソチオシアネート等が挙げ
られる。
【００４９】この反応における塩基及びハロゲン化エチ
ルイソチオシアネートの使用量は特に限定されるもので
ないが、通常、式（ＩＶ）の化合物１モルに対していず
れも約１〜約３モル、好ましくは約１〜約１．５モルの
割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限さ
れるものでなく、使用される塩基やハロゲン化エチルチ
オイソシアネートの種類や量により適宜変更できるが、
一般に、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室
温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条件下
で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることができ
る。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴ
ンガス気流中で行うことが好ましい。
ルイソチオシアネートの使用量は特に限定されるもので
ないが、通常、式（ＩＶ）の化合物１モルに対していず
れも約１〜約３モル、好ましくは約１〜約１．５モルの
割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限さ
れるものでなく、使用される塩基やハロゲン化エチルチ
オイソシアネートの種類や量により適宜変更できるが、
一般に、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜室
温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条件下
で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることができ
る。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴ
ンガス気流中で行うことが好ましい。
【００５０】以上の（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれの方法
を実施した場合でも、反応液を必要に応じて通常行われ
る精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は
薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことにより、
式（ＩＩＩ）の化合物を単離精製することができる。ま
た、式（ＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中で上記例示
した有機酸又は無機酸と共に撹拌することにより酸付加
塩として単離することもできる。かくして得られる式
（ＩＩＩ）の化合物は、従来の文献に未載の新規化合物
であり、本発明の一部をなすものである。
を実施した場合でも、反応液を必要に応じて通常行われ
る精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は
薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことにより、
式（ＩＩＩ）の化合物を単離精製することができる。ま
た、式（ＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中で上記例示
した有機酸又は無機酸と共に撹拌することにより酸付加
塩として単離することもできる。かくして得られる式
（ＩＩＩ）の化合物は、従来の文献に未載の新規化合物
であり、本発明の一部をなすものである。
【００５１】工程（ｄ） 本工程は、上記工程（ｃ）で得られる式（ＩＩＩ）の３
−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジンを式（ＩＩ）の３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体に変換す
る工程である。本工程は、例えば以下の（ｉ）又は（ｉ
ｉ）のいずれかの方法で実施することができる。
−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジンを式（ＩＩ）の３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体に変換す
る工程である。本工程は、例えば以下の（ｉ）又は（ｉ
ｉ）のいずれかの方法で実施することができる。
【００５２】（ｉ）上記変換は、式（ＩＩＩ）の化合物
のヒドロキシ基を活性化した後、得られる活性化誘導体
に式ＲＳＨで示されるチオール化合物（式中、Ｒは前記
定義のとおりである）又はその塩を反応させることによ
り実施することができる。この方法で用いられる式ＲＳ
Ｈで示されるチオール化合物としては、例えばチオ酢
酸、チオプロピオン酸等のＲが低級アルカノイル基であ
るチオール化合物；チオ安息香酸等のＲが置換若しくは
非置換のベンゾイル基であるチオール化合物；Ｒがｔ−
ブチル等の非置換低級アルキル基であるチオール化合
物；Ｒがモノ、ジ又はトリフェニル置換メチル基である
チオール化合物；Ｒがベンジル基であって、そのフェニ
ル部分が１又は２個のヒドロキシ、メトキシ、アセトキ
シ又はニトロ等で置換されているチオール化合物；Ｒが
低級アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子等で置換され
ていてもよいフェニル基若しくはナフチル基であるチオ
ール化合物を例示することができ、中でもＲが低級アル
カノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル基であ
るチオール化合物が好ましい。またこのチオール化合物
は、そのナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩
であってもよい。
のヒドロキシ基を活性化した後、得られる活性化誘導体
に式ＲＳＨで示されるチオール化合物（式中、Ｒは前記
定義のとおりである）又はその塩を反応させることによ
り実施することができる。この方法で用いられる式ＲＳ
Ｈで示されるチオール化合物としては、例えばチオ酢
酸、チオプロピオン酸等のＲが低級アルカノイル基であ
るチオール化合物；チオ安息香酸等のＲが置換若しくは
非置換のベンゾイル基であるチオール化合物；Ｒがｔ−
ブチル等の非置換低級アルキル基であるチオール化合
物；Ｒがモノ、ジ又はトリフェニル置換メチル基である
チオール化合物；Ｒがベンジル基であって、そのフェニ
ル部分が１又は２個のヒドロキシ、メトキシ、アセトキ
シ又はニトロ等で置換されているチオール化合物；Ｒが
低級アルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子等で置換され
ていてもよいフェニル基若しくはナフチル基であるチオ
ール化合物を例示することができ、中でもＲが低級アル
カノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル基であ
るチオール化合物が好ましい。またこのチオール化合物
は、そのナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩
であってもよい。
【００５３】式（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を活
性化する反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を上記した不活
性溶媒の中から選ばれる適当な溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中
で、好ましくは上記例示した中から選択される適当な塩
基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又
はこれらの組み合わせの存在下に、水酸基の活性化試
薬、例えばメタンスルホニルクロリド、４−トルエンス
ルホニルクロリドなどの有機スルホニルハライド；アセ
チルクロリドなどのアシルハライド等を反応させること
によって行うことができる。
性化する反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を上記した不活
性溶媒の中から選ばれる適当な溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中
で、好ましくは上記例示した中から選択される適当な塩
基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又
はこれらの組み合わせの存在下に、水酸基の活性化試
薬、例えばメタンスルホニルクロリド、４−トルエンス
ルホニルクロリドなどの有機スルホニルハライド；アセ
チルクロリドなどのアシルハライド等を反応させること
によって行うことができる。
【００５４】このときの塩基及び水酸基の活性化試薬の
使用量は特に限定されるものでないが、通常、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物１モルに対していずれも約１〜約３モル、
好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用することが
できる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、使用
される塩基及び活性化試薬の種類や量により適宜変更で
きるが、一般に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０
℃〜室温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条
件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることが
できる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはア
ルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
使用量は特に限定されるものでないが、通常、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物１モルに対していずれも約１〜約３モル、
好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用することが
できる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、使用
される塩基及び活性化試薬の種類や量により適宜変更で
きるが、一般に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０
℃〜室温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条
件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることが
できる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはア
ルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
【００５５】次いで、水酸基が活性化された式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と上記式ＲＳＨで示されるチオール化合物
又はその塩とを、上記例示した中から選択される適当な
溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で撹拌すれば、本
工程で目的とする式（ＩＩ）の化合物を得ることができ
る。
Ｉ）の化合物と上記式ＲＳＨで示されるチオール化合物
又はその塩とを、上記例示した中から選択される適当な
溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で撹拌すれば、本
工程で目的とする式（ＩＩ）の化合物を得ることができ
る。
【００５６】このときの式ＲＳＨで示されるチオール化
合物又はその塩の使用量は特に限定されるものでなく、
通常、水酸基が活性化された化合物１モルに対して約１
〜約８モル、好ましくは約１〜約６モルの割合で使用す
ることができる。反応温度は厳密に制限されるものでな
く、使用される上記チオール化合物若しくはその塩の種
類又は量により適宜変更できるが、一般に約０℃〜約１
５０℃、好ましくは室温〜約１２０℃程度の温度で行う
ことができ、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時
間で終了させることができる。反応は、不活性ガス、例
えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好
ましい。
合物又はその塩の使用量は特に限定されるものでなく、
通常、水酸基が活性化された化合物１モルに対して約１
〜約８モル、好ましくは約１〜約６モルの割合で使用す
ることができる。反応温度は厳密に制限されるものでな
く、使用される上記チオール化合物若しくはその塩の種
類又は量により適宜変更できるが、一般に約０℃〜約１
５０℃、好ましくは室温〜約１２０℃程度の温度で行う
ことができ、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時
間で終了させることができる。反応は、不活性ガス、例
えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好
ましい。
【００５７】（ｉｉ）また、式（ＩＩＩ）の化合物の式
（ＩＩ）の化合物への変換は、式（ＩＩＩ）の化合物に
ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニル
ホスフィン、および上記ＲＳＨで示される化合物を反応
させて実施することもできる。ここで用いられるジ低級
アルキルアゾジカルボキシレートとしては、例えばジエ
チルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート等を挙げることができる。また、ＲＳＨ
で示される化合物としては、上記（ｉ）で例示した中か
ら選択して用いることができる。
（ＩＩ）の化合物への変換は、式（ＩＩＩ）の化合物に
ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニル
ホスフィン、および上記ＲＳＨで示される化合物を反応
させて実施することもできる。ここで用いられるジ低級
アルキルアゾジカルボキシレートとしては、例えばジエ
チルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート等を挙げることができる。また、ＲＳＨ
で示される化合物としては、上記（ｉ）で例示した中か
ら選択して用いることができる。
【００５８】反応は、上記例示した中から選択される適
当な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物、
ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニル
ホスフィン及びＲＳＨで示される化合物を共に撹拌する
ことにより実施することができる。このときのジ低級ア
ルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィ
ン及びＲＳＨで示される化合物の使用量は特に限定され
るものでなく、通常、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対
してそれぞれ約１〜約３モル、好ましくは約１〜約２モ
ルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に制
限されるものでなく、使用される各試薬の種類や量によ
り適宜変更できるが、一般に、約−２０℃〜約５０℃、
好ましくは約０℃〜室温程度の比較的低温で行うことが
でき、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時間で終
了させることができる。反応は不活性ガス、例えば窒素
ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
当な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物、
ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニル
ホスフィン及びＲＳＨで示される化合物を共に撹拌する
ことにより実施することができる。このときのジ低級ア
ルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィ
ン及びＲＳＨで示される化合物の使用量は特に限定され
るものでなく、通常、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対
してそれぞれ約１〜約３モル、好ましくは約１〜約２モ
ルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に制
限されるものでなく、使用される各試薬の種類や量によ
り適宜変更できるが、一般に、約−２０℃〜約５０℃、
好ましくは約０℃〜室温程度の比較的低温で行うことが
でき、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数時間で終
了させることができる。反応は不活性ガス、例えば窒素
ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
【００５９】以上の（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれの方法
を実施する場合でも、必要に応じて反応液を通常行われ
る精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は
薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことにより、
式（ＩＩ）の化合物を単離精製することもできる。ま
た、式（ＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中で上記有機酸
又は無機酸と共に撹拌することにより適当な酸付加塩と
して単離することができる。かくして得られる式（Ｉ
Ｉ）の化合物もまた、従来の文献に未載の新規化合物で
あり、本発明の一部をなすものである。
を実施する場合でも、必要に応じて反応液を通常行われ
る精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は
薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことにより、
式（ＩＩ）の化合物を単離精製することもできる。ま
た、式（ＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中で上記有機酸
又は無機酸と共に撹拌することにより適当な酸付加塩と
して単離することができる。かくして得られる式（Ｉ
Ｉ）の化合物もまた、従来の文献に未載の新規化合物で
あり、本発明の一部をなすものである。
【００６０】工程（ｅ） 本工程は、上記工程（ｄ）で得られる式（ＩＩ）の３−
メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン誘導体又はその酸付加塩から置換基Ｒを脱離せ
しめて、本発明の式（Ｉ）の３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン又はその
酸付加塩に変換する工程である。
メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン誘導体又はその酸付加塩から置換基Ｒを脱離せ
しめて、本発明の式（Ｉ）の３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン又はその
酸付加塩に変換する工程である。
【００６１】置換基Ｒの脱離は、前述した加水分解等の
加溶媒分解反応、または下記のような水素添加分解反応
によって行うことができる。水素添加分解は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、例えばｐＨ５〜７の酢酸緩衝液、モル
ホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、
リン酸塩緩衝液等の緩衝液；これらの緩衝液とアルコー
ル性溶媒との混合溶媒；リン酸二カリウム、重炭酸ナト
リウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロ
フラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン
−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒中
で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム
−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の
存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２５
〜約５時間処理することにより行うことができる。
加溶媒分解反応、または下記のような水素添加分解反応
によって行うことができる。水素添加分解は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、例えばｐＨ５〜７の酢酸緩衝液、モル
ホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、
リン酸塩緩衝液等の緩衝液；これらの緩衝液とアルコー
ル性溶媒との混合溶媒；リン酸二カリウム、重炭酸ナト
リウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロ
フラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン
−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒中
で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム
−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の
存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２５
〜約５時間処理することにより行うことができる。
【００６２】以上の方法により、本発明の式（Ｉ）の化
合物を収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を
通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すこ
とにより、式（Ｉ）の化合物を単離精製することができ
る。
合物を収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を
通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すこ
とにより、式（Ｉ）の化合物を単離精製することができ
る。
【００６３】次に、式（Ｉ）で示される化合物の第２の
製造法を模式的に示せば、以下の反応式（Ｂ）のとおり
である。
製造法を模式的に示せば、以下の反応式（Ｂ）のとおり
である。
【００６４】
【化２０】
【００６５】反応式（Ｂ）の製造法を各工程に従って詳
細に説明する。工程（ａ） 本工程は、式（ＶＩＩ）の１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンに１，３−チアゾリジン−２−チオンを反応
させて式（ＶＩ）の２−（アゼチジン−３−イルチオ）
−１，３−チアゾリンを得る工程である。
細に説明する。工程（ａ） 本工程は、式（ＶＩＩ）の１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンに１，３−チアゾリジン−２−チオンを反応
させて式（ＶＩ）の２−（アゼチジン−３−イルチオ）
−１，３−チアゾリンを得る工程である。
【００６６】反応は、上記式（ＶＩＩ）の１−アザビシ
クロ［１．１．０］ブタンと１，３−チアゾリジン−２
−チオンとを上記例示した中から選択される適当な溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、好ましくは上
記例示した中から選択される適当な塩基、例えば水素化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、またはナトリウ
ムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドの存在下に
撹拌することにより実施することができる。
クロ［１．１．０］ブタンと１，３−チアゾリジン−２
−チオンとを上記例示した中から選択される適当な溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、好ましくは上
記例示した中から選択される適当な塩基、例えば水素化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、またはナトリウ
ムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドの存在下に
撹拌することにより実施することができる。
【００６７】この反応における１，３−チアゾリジン−
２−チオン及び塩基の使用量は特に限定されるものでな
いが、通常、式（ＶＩＩ）で示される１−アザビシクロ
［１．１．０］ブタン１モルに対して夫々約１〜約３モ
ル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用するこ
とができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、
使用される１，３−チアゾリジン−２−チオン及び塩基
の量や種類により適宜変更できるが、一般に約−７８℃
〜約１００℃、好ましくは約−７８℃〜室温程度の温度
で行うことができ、かかる条件下で反応は約１時間〜約
２４時間で終了させることができる。反応は、不活性ガ
ス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うこ
とが好ましい。
２−チオン及び塩基の使用量は特に限定されるものでな
いが、通常、式（ＶＩＩ）で示される１−アザビシクロ
［１．１．０］ブタン１モルに対して夫々約１〜約３モ
ル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用するこ
とができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、
使用される１，３−チアゾリジン−２−チオン及び塩基
の量や種類により適宜変更できるが、一般に約−７８℃
〜約１００℃、好ましくは約−７８℃〜室温程度の温度
で行うことができ、かかる条件下で反応は約１時間〜約
２４時間で終了させることができる。反応は、不活性ガ
ス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うこ
とが好ましい。
【００６８】以上の方法により、式（ＶＩ）の化合物を
収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を通常行
われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム
又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことによ
り、式（ＶＩ）の化合物を単離精製することができる。
また、式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な溶媒中で
上記有機酸又は無機酸と撹拌することにより適当な酸付
加塩として単離することができる。得られる式（ＶＩ）
の化合物は、従来の文献に未載の新規化合物であり、本
発明の一部をなすものである。
収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を通常行
われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラム
又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことによ
り、式（ＶＩ）の化合物を単離精製することができる。
また、式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な溶媒中で
上記有機酸又は無機酸と撹拌することにより適当な酸付
加塩として単離することができる。得られる式（ＶＩ）
の化合物は、従来の文献に未載の新規化合物であり、本
発明の一部をなすものである。
【００６９】工程（ｂ） 本工程は、上記工程（ａ）で得られる式（ＶＩ）の２−
（アゼチジン−３−イルチオ）−１，３−チアゾリンを
酸で処理することにより、本発明が目的とする式（Ｉ）
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンに変換する工程である。
（アゼチジン−３−イルチオ）−１，３−チアゾリンを
酸で処理することにより、本発明が目的とする式（Ｉ）
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンに変換する工程である。
【００７０】反応は、上記式（ＶＩ）で示される２−
（アゼチジン−３−イルチオ）−１，３−チアゾリンと
酸とを上記例示した中から選択される適当な溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン中で撹拌することにより実施
することができる。ここで用いられる酸としては、上記
例示した有機酸又は無機酸を用いることができ、好まし
いものとしては低級アルキルスルホン酸、例えばメチル
スルホン酸を用いることができる。
（アゼチジン−３−イルチオ）−１，３−チアゾリンと
酸とを上記例示した中から選択される適当な溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン中で撹拌することにより実施
することができる。ここで用いられる酸としては、上記
例示した有機酸又は無機酸を用いることができ、好まし
いものとしては低級アルキルスルホン酸、例えばメチル
スルホン酸を用いることができる。
【００７１】この反応における酸の使用量は特に限定さ
れるものでないが、通常、式（ＶＩ）で示される２−
（アゼチジン−３−イルチオ）−１，３−チアゾリン１
モルに対して約０．１〜約３モル、好ましくは約０．１
〜約１モルの割合で使用することができる。反応温度は
厳密に制限されるものでなく、使用される酸の種類や量
により適宜変更できるが、一般に室温〜約１００℃、好
ましくは室温〜約８０℃の範囲内の温度で行うことがで
き、かかる条件下で反応は約１０分間〜数時間で終了さ
せることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガ
スまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
れるものでないが、通常、式（ＶＩ）で示される２−
（アゼチジン−３−イルチオ）−１，３−チアゾリン１
モルに対して約０．１〜約３モル、好ましくは約０．１
〜約１モルの割合で使用することができる。反応温度は
厳密に制限されるものでなく、使用される酸の種類や量
により適宜変更できるが、一般に室温〜約１００℃、好
ましくは室温〜約８０℃の範囲内の温度で行うことがで
き、かかる条件下で反応は約１０分間〜数時間で終了さ
せることができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガ
スまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
【００７２】以上の方法により、本発明の式（Ｉ）の化
合物を収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を
通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すこ
とにより、式（Ｉ）の化合物を単離精製することができ
る。
合物を収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を
通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すこ
とにより、式（Ｉ）の化合物を単離精製することができ
る。
【００７３】さらに、式（Ｉ）で示される化合物の第３
の製造法を模式的に示せば、以下の反応式（Ｃ）のとお
りである。
の製造法を模式的に示せば、以下の反応式（Ｃ）のとお
りである。
【００７４】
【化２１】
【００７５】反応式（Ｃ）の製造法を各工程に従って詳
細に説明する。工程（ａ） 本工程は、式（ＶＩＩ）の１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンを、式（ＶＩＩＩ）の３−メルカプトアゼチ
ジンに変換する工程である。
細に説明する。工程（ａ） 本工程は、式（ＶＩＩ）の１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンを、式（ＶＩＩＩ）の３−メルカプトアゼチ
ジンに変換する工程である。
【００７６】反応は、式（ＶＩＩ）の化合物と上記式Ｒ
ＳＨで示されるチオール化合物又はその塩とを、上記例
示した中から選択される適当な溶媒中で撹拌し、次いで
得られる化合物から置換基Ｒを脱離せしめることにより
実施することができる。ここで、式ＲＳＨで示されるチ
オール化合物又はその塩としては、上記例示した中から
適宜選択して用いることができるが、好ましくはＲが低
級アルカノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル
基である化合物、あるいはこれらのナトリウム又はカリ
ウムとの塩である。
ＳＨで示されるチオール化合物又はその塩とを、上記例
示した中から選択される適当な溶媒中で撹拌し、次いで
得られる化合物から置換基Ｒを脱離せしめることにより
実施することができる。ここで、式ＲＳＨで示されるチ
オール化合物又はその塩としては、上記例示した中から
適宜選択して用いることができるが、好ましくはＲが低
級アルカノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル
基である化合物、あるいはこれらのナトリウム又はカリ
ウムとの塩である。
【００７７】式（ＶＩＩ）で示される１−アザビシクロ
［１．１．０］ブタンとの反応における化合物ＲＳＨの
使用量は特に限定されるものでないが、通常、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物１モルに対して約１〜約５モル、好ましく
は約１〜約３モルの割合で使用することができる。反応
温度は厳密に制限されるものでなく、使用される式ＲＳ
Ｈで示される化合物の種類や量により適宜変更できる
が、一般に約−７８℃〜約８０℃、好ましくは約−５０
℃〜室温程度の範囲内の温度で行うことができ、かかる
条件下で反応は約１０分間〜数時間で終了させることが
できる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはア
ルゴンガス気流中で行うことが好ましい。次いで、上記
反応により得られる化合物から置換基Ｒを脱離せしめる
反応は、前記第１の製造法の工程（ｅ）に記載の方法に
準じて実施することができる。なお、化合物ＲＳＨのＲ
がアシル基であるチオール化合物を原料として上記反応
を行った場合、式（ＶＩＩ）の化合物に置換基Ｒが２モ
ル当量付加する場合がある（後記実施例９参照）。しか
しこの場合でも、上述のとおり前記第１の製造法の工程
（ｅ）に記載の方法に準じて置換基Ｒを脱離せしめるこ
とができる（後記実施例１０参照）。
［１．１．０］ブタンとの反応における化合物ＲＳＨの
使用量は特に限定されるものでないが、通常、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物１モルに対して約１〜約５モル、好ましく
は約１〜約３モルの割合で使用することができる。反応
温度は厳密に制限されるものでなく、使用される式ＲＳ
Ｈで示される化合物の種類や量により適宜変更できる
が、一般に約−７８℃〜約８０℃、好ましくは約−５０
℃〜室温程度の範囲内の温度で行うことができ、かかる
条件下で反応は約１０分間〜数時間で終了させることが
できる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはア
ルゴンガス気流中で行うことが好ましい。次いで、上記
反応により得られる化合物から置換基Ｒを脱離せしめる
反応は、前記第１の製造法の工程（ｅ）に記載の方法に
準じて実施することができる。なお、化合物ＲＳＨのＲ
がアシル基であるチオール化合物を原料として上記反応
を行った場合、式（ＶＩＩ）の化合物に置換基Ｒが２モ
ル当量付加する場合がある（後記実施例９参照）。しか
しこの場合でも、上述のとおり前記第１の製造法の工程
（ｅ）に記載の方法に準じて置換基Ｒを脱離せしめるこ
とができる（後記実施例１０参照）。
【００７８】以上の方法により式（ＶＩＩＩ）の化合物
を収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を通常
行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラ
ム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことに
より、式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離精製することがで
きる。また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中
で上記有機酸又は無機酸と撹拌することにより適当な酸
付加塩として単離することができる。
を収率よく得ることができ、必要に応じて反応液を通常
行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留去、カラ
ム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付すことに
より、式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離精製することがで
きる。また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中
で上記有機酸又は無機酸と撹拌することにより適当な酸
付加塩として単離することができる。
【００７９】工程（ｂ） 本工程は、上記工程（ａ）で得られる式（ＶＩＩＩ）の
化合物を本発明の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
工程である。本工程は、例えば前記第１の製造法におけ
る工程（ｃ）の（ｉ）又は（ｉｉ）に記載した方法と同
様に実施することができる。この（ｉ）又は（ｉｉ）の
いずれの方法を実施した場合でも、反応液を必要に応じ
て通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留
去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付
すことにより、式（Ｉ）の化合物を単離精製することが
できる。
化合物を本発明の式（Ｉ）で示される化合物に変換する
工程である。本工程は、例えば前記第１の製造法におけ
る工程（ｃ）の（ｉ）又は（ｉｉ）に記載した方法と同
様に実施することができる。この（ｉ）又は（ｉｉ）の
いずれの方法を実施した場合でも、反応液を必要に応じ
て通常行われる精製手段、例えば抽出、洗浄、溶媒留
去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶等に付
すことにより、式（Ｉ）の化合物を単離精製することが
できる。
【００８０】以上の第１ないし第３のいずれかの製造法
で得られる式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒中で上記例
示した有機酸又は無機酸と共に撹拌することにより適当
な酸付加塩として単離することができる。得られる酸付
加塩の内、無機酸との塩、特に塩酸塩は後記実施例に示
すように、保存安定性の優れた結晶形態として容易に得
ることができ、合成中間体として長期保存する場合に極
めて有用である。
で得られる式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒中で上記例
示した有機酸又は無機酸と共に撹拌することにより適当
な酸付加塩として単離することができる。得られる酸付
加塩の内、無機酸との塩、特に塩酸塩は後記実施例に示
すように、保存安定性の優れた結晶形態として容易に得
ることができ、合成中間体として長期保存する場合に極
めて有用である。
【００８１】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン又はその酸付加塩を得ることがで
きる。本発明により提供される式（Ｉ）の化合物を用い
ることにより、優れた抗菌活性を有ししかもエステル化
することにより経口投与も可能な式（ＩＸ）で示される
カルバペネム化合物を、高収率で得ることができる（後
記製造例参照）。
（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン又はその酸付加塩を得ることがで
きる。本発明により提供される式（Ｉ）の化合物を用い
ることにより、優れた抗菌活性を有ししかもエステル化
することにより経口投与も可能な式（ＩＸ）で示される
カルバペネム化合物を、高収率で得ることができる（後
記製造例参照）。
【００８２】
【実施例】以下に実施例、製造例及び試験例によって本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載
によって何ら限定されるものではない。なお、下記記載
中の各記号は以下の意味を有する。 Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル実施例１
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載
によって何ら限定されるものではない。なお、下記記載
中の各記号は以下の意味を有する。 Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル実施例１
【００８３】
【化２２】
【００８４】臭素９４ｍｌのジエチルエーテル１１０ｍ
ｌ溶液に１５℃以下でアリルアミン（１）８０ｇを滴下
し、室温で一日攪拌する。反応終了後、析出した結晶を
濾取し、ジエチルエーテル５５ｍｌで洗浄後真空乾燥す
ることにより２−ブロモメチルアジリジン・臭化水素酸
塩（２）を３０２．６ｇ（収率：９９．６％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：３．３５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、３．７１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、
３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１０．８９
Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１
０．８９Ｈｚ）、４．４−４．６（ｍ，１Ｈ）実施例２
ｌ溶液に１５℃以下でアリルアミン（１）８０ｇを滴下
し、室温で一日攪拌する。反応終了後、析出した結晶を
濾取し、ジエチルエーテル５５ｍｌで洗浄後真空乾燥す
ることにより２−ブロモメチルアジリジン・臭化水素酸
塩（２）を３０２．６ｇ（収率：９９．６％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：３．３５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、３．７１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、
３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１０．８９
Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１
０．８９Ｈｚ）、４．４−４．６（ｍ，１Ｈ）実施例２
【００８５】
【化２３】
【００８６】塩化スルフリル９．６４ｍｌ及び触媒量の
ヨウ素の乾燥ジクロルメタン溶液９００ｍｌを４０℃で
還流下、この溶液にアリルアミン（１）７．６ｍｌの乾
燥ジクロルメタン溶液１００ｍｌを滴下し、滴下終了
後、同温度で２時間撹拌する。反応終了後、反応液を室
温に戻し、濾過して得られる残渣をジクロルメタン及び
ｎ−ヘキサンで洗浄した後真空乾燥して、２−クロロメ
チルアジリジン・塩酸塩（３）を８．３７ｇ（収率：６
５．８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５７Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．７８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１２．２１Ｈｚ）、
３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１２．２１
Ｈｚ）、４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）実施例３
ヨウ素の乾燥ジクロルメタン溶液９００ｍｌを４０℃で
還流下、この溶液にアリルアミン（１）７．６ｍｌの乾
燥ジクロルメタン溶液１００ｍｌを滴下し、滴下終了
後、同温度で２時間撹拌する。反応終了後、反応液を室
温に戻し、濾過して得られる残渣をジクロルメタン及び
ｎ−ヘキサンで洗浄した後真空乾燥して、２−クロロメ
チルアジリジン・塩酸塩（３）を８．３７ｇ（収率：６
５．８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５７Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．７８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１２．２１Ｈｚ）、
３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１２．２１
Ｈｚ）、４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）実施例３
【００８７】
【化２４】
【００８８】上記実施例２で得られた２−クロロメチル
アジリジン・塩酸塩（３）１．２８ｇのテトラヒドロフ
ラン２５ｍｌ懸濁液を窒素雰囲気下−７８℃で撹拌し、
この溶液に２１ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを５分間
で滴下する。滴下後、同温度にて１時間撹拌した後、室
温に戻しながら更に１０分間撹拌する。反応液に５０％
水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加えて１０分間撹拌した
後、この反応液を常圧蒸留して、沸点約５１℃の１−ア
ザビシクロ［１．１．０］ブタン（４）を得る。得られ
る留液を水酸化カリウム及び炭酸カリウムで乾燥した
後、−４０℃に冷却しギ酸１．１３ｍｌのテトラヒドロ
フラン５ｍｌ溶液を滴下する。この溶液を室温まで戻し
た後更に１８時間撹拌し、溶媒を減圧濃縮し、次いで０
℃にて濃塩酸６０ｍｍｏｌのメタノール溶液１６μｌを
加えて室温で２０時間撹拌する。反応終了後溶媒を減圧
下留去して、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（５）
を無色針状晶として５７０ｍｇ（収率：５２．０％）得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：４．０−４．３（ｍ，２
Ｈ）、４．１−４．３（ｍ，２Ｈ）、４．６−４．８
（ｍ，１Ｈ）実施例４
アジリジン・塩酸塩（３）１．２８ｇのテトラヒドロフ
ラン２５ｍｌ懸濁液を窒素雰囲気下−７８℃で撹拌し、
この溶液に２１ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを５分間
で滴下する。滴下後、同温度にて１時間撹拌した後、室
温に戻しながら更に１０分間撹拌する。反応液に５０％
水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加えて１０分間撹拌した
後、この反応液を常圧蒸留して、沸点約５１℃の１−ア
ザビシクロ［１．１．０］ブタン（４）を得る。得られ
る留液を水酸化カリウム及び炭酸カリウムで乾燥した
後、−４０℃に冷却しギ酸１．１３ｍｌのテトラヒドロ
フラン５ｍｌ溶液を滴下する。この溶液を室温まで戻し
た後更に１８時間撹拌し、溶媒を減圧濃縮し、次いで０
℃にて濃塩酸６０ｍｍｏｌのメタノール溶液１６μｌを
加えて室温で２０時間撹拌する。反応終了後溶媒を減圧
下留去して、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（５）
を無色針状晶として５７０ｍｇ（収率：５２．０％）得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：４．０−４．３（ｍ，２
Ｈ）、４．１−４．３（ｍ，２Ｈ）、４．６−４．８
（ｍ，１Ｈ）実施例４
【００８９】
【化２５】
【００９０】（ｉ）上記実施例３で得られた３−ヒドロ
キシアゼチジン・塩酸塩（５）７．９５ｇの無水メタノ
ール７３ｍｌ溶液に、室温下で炭酸水素カリウム５．０
９ｇを加え、２−（メチルチオ）−１，３−チアゾリン
９．６７ｇを滴下して２０時間加熱還流する。反応液を
室温まで戻した後、さらに炭酸水素カリウム３．６３ｇ
を加えて、同温度にて１時間攪拌する。反応終了後、沈
殿物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られる残渣にテト
ラヒドロフラン１００ｍｌを加え室温にて１時間攪拌す
る。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム−メタノール）に付すことにより、３−ヒドロキ
シ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（６）を無色結晶として８．２３ｇ（収率：７１．５
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）
キシアゼチジン・塩酸塩（５）７．９５ｇの無水メタノ
ール７３ｍｌ溶液に、室温下で炭酸水素カリウム５．０
９ｇを加え、２−（メチルチオ）−１，３−チアゾリン
９．６７ｇを滴下して２０時間加熱還流する。反応液を
室温まで戻した後、さらに炭酸水素カリウム３．６３ｇ
を加えて、同温度にて１時間攪拌する。反応終了後、沈
殿物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られる残渣にテト
ラヒドロフラン１００ｍｌを加え室温にて１時間攪拌す
る。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム−メタノール）に付すことにより、３−ヒドロキ
シ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（６）を無色結晶として８．２３ｇ（収率：７１．５
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）
【００９１】（ｉｉ）３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸
塩（５）２１９ｍｇの無水アセトニトリル１．５ｍｌ溶
液を、窒素気流下０℃まで冷却し、この溶液にトリエチ
ルアミン０．３１ｍｌ、次いでクロロエチルイソチオシ
アネート２５０ｍｇの無水アセトニトリル０．３ｍｌ溶
液を加えて同温度で３０分、次いで室温まで戻して２時
間攪拌する。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸
カリウム水溶液で洗浄後、ジクロロメタン層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、３−ヒドロキシ−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（６）を
無色針状晶として３００ｍｇ（収率：９５％）得た。本
品のＮＭＲスペクトルは、上記（ｉ）で得られたものと
完全に一致した。実施例５
塩（５）２１９ｍｇの無水アセトニトリル１．５ｍｌ溶
液を、窒素気流下０℃まで冷却し、この溶液にトリエチ
ルアミン０．３１ｍｌ、次いでクロロエチルイソチオシ
アネート２５０ｍｇの無水アセトニトリル０．３ｍｌ溶
液を加えて同温度で３０分、次いで室温まで戻して２時
間攪拌する。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸
カリウム水溶液で洗浄後、ジクロロメタン層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、３−ヒドロキシ−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（６）を
無色針状晶として３００ｍｇ（収率：９５％）得た。本
品のＮＭＲスペクトルは、上記（ｉ）で得られたものと
完全に一致した。実施例５
【００９２】
【化２６】
【００９３】（ｉ）上記実施例４で得られた３−ヒドロ
キシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン（６）７９０ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ懸
濁液に氷冷下にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６ｍ
ｇを加え、続いてトリエチルアミン５５７ｍｇ及び塩化
メシル５７５ｍｇを氷冷下で滴下し、同温にて４０分攪
拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、この水層を酢酸エチルでさらに抽出する。得られ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付
すことにより、３−メシルオキシ−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジンを無色結晶として９９５
ｍｇ（収率：８４．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ，ｐｐｍ）
δ：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．３７−
４．３１（ｍ，２Ｈ）、５．２８−５．３３（ｍ，１
Ｈ）
キシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン（６）７９０ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ懸
濁液に氷冷下にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６ｍ
ｇを加え、続いてトリエチルアミン５５７ｍｇ及び塩化
メシル５７５ｍｇを氷冷下で滴下し、同温にて４０分攪
拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、この水層を酢酸エチルでさらに抽出する。得られ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付
すことにより、３−メシルオキシ−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジンを無色結晶として９９５
ｍｇ（収率：８４．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ，ｐｐｍ）
δ：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．３７−
４．３１（ｍ，２Ｈ）、５．２８−５．３３（ｍ，１
Ｈ）
【００９４】次いで、上記反応により得られた３−メシ
ルオキシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン１１８ｍｇの無水ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶
液にチオ酢酸カリウム２２８ｍｇを室温にて加え、８０
℃で４時間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した後、水層を酢酸エチルで逆抽出する。得られる有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）に付すことにより、３−アセチルチ
オ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（７）を淡黄色油状物質として８８ｍｇ（収率：８１．
２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
ルオキシ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン１１８ｍｇの無水ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶
液にチオ酢酸カリウム２２８ｍｇを室温にて加え、８０
℃で４時間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した後、水層を酢酸エチルで逆抽出する。得られる有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）に付すことにより、３−アセチルチ
オ−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（７）を淡黄色油状物質として８８ｍｇ（収率：８１．
２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
【００９５】（ｉｉ）３−ヒドロキシ−１−（１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン（６）１１９ｍｇ及
びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、トリフェニルホスフ
ィン及びジエチルアゾジカルボキシレートそれぞれ２モ
ル当量のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加えて、同
温度にて１時間、更に室温にて１時間攪拌する。反応液
の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−エ
タノール）に付して、３−アセチルチオ−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（７）を１０７ｍ
ｇ（収率：６５％）得た。本品のＮＭＲスペクトルは、
上記（ｉ）で得られたものと完全に一致した。実施例６
チアゾリン−２−イル）アゼチジン（６）１１９ｍｇ及
びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、トリフェニルホスフ
ィン及びジエチルアゾジカルボキシレートそれぞれ２モ
ル当量のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加えて、同
温度にて１時間、更に室温にて１時間攪拌する。反応液
の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−エ
タノール）に付して、３−アセチルチオ−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（７）を１０７ｍ
ｇ（収率：６５％）得た。本品のＮＭＲスペクトルは、
上記（ｉ）で得られたものと完全に一致した。実施例６
【００９６】
【化２７】
【００９７】上記実施例５で得られた３−アセチルチオ
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（７）１２．９８ｇをイソプロピルアルコール５８．３
ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下水酸化カリウムのメタ
ノール溶液（１．６９規定）３７．３ｍｌを加えて１０
分間攪拌する。同温度にて、塩酸のメタノール溶液（２
規定）６６ｍｌを加えてクエンチし、室温下１５分間攪
拌した後不溶物を濾去する。濾液を濃縮して得られる残
渣をイソプロピルアルコール３９ｍｌに溶解し、不溶物
を濾去した後濾液を濃縮する。得られる残渣にｎ−ブタ
ノールを５８．５ｍｌ加えて濃縮し、本発明の３−メル
カプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジン・塩酸塩（８）を黄白色固体として得る。この固体
にアセトニトリル２２．８ｍｌを加え室温で１５分間攪
拌して溶解した後、アセトン１１３．４ｍｌを３０分か
けて滴下する。さらにアセトン１１３．４ｍｌを１５分
間かけて滴下し、次いで氷冷下３０分間攪拌する。析出
する固体を濾取しアセトン１５０ｍｌで洗浄し減圧下で
１日乾燥することにより、本発明の３−メルカプト−１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸
塩（８）を無色針状晶として１０．４１ｇ（純度９７．
５％，収率８０．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．０２−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９−５．２６
（ｍ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（７）１２．９８ｇをイソプロピルアルコール５８．３
ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下水酸化カリウムのメタ
ノール溶液（１．６９規定）３７．３ｍｌを加えて１０
分間攪拌する。同温度にて、塩酸のメタノール溶液（２
規定）６６ｍｌを加えてクエンチし、室温下１５分間攪
拌した後不溶物を濾去する。濾液を濃縮して得られる残
渣をイソプロピルアルコール３９ｍｌに溶解し、不溶物
を濾去した後濾液を濃縮する。得られる残渣にｎ−ブタ
ノールを５８．５ｍｌ加えて濃縮し、本発明の３−メル
カプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジン・塩酸塩（８）を黄白色固体として得る。この固体
にアセトニトリル２２．８ｍｌを加え室温で１５分間攪
拌して溶解した後、アセトン１１３．４ｍｌを３０分か
けて滴下する。さらにアセトン１１３．４ｍｌを１５分
間かけて滴下し、次いで氷冷下３０分間攪拌する。析出
する固体を濾取しアセトン１５０ｍｌで洗浄し減圧下で
１日乾燥することにより、本発明の３−メルカプト−１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸
塩（８）を無色針状晶として１０．４１ｇ（純度９７．
５％，収率８０．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．０２−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９−５．２６
（ｍ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）
【００９８】本品は偏光顕微鏡の観察で結晶であること
が確認された。また、粉末Ｘ線回折図において、面間隔
（ｄ）：７．３２、５．９６、５．０４、５．００、
４．９０、４．４４、４．２３、４．０８、３．７９、
３．７１、３．６６、３．２９、３．１４、３．１０、
２．９８、２．９１、２．８２、２．５５、２．５０オ
ングストロームに特徴的ピークを示した。
が確認された。また、粉末Ｘ線回折図において、面間隔
（ｄ）：７．３２、５．９６、５．０４、５．００、
４．９０、４．４４、４．２３、４．０８、３．７９、
３．７１、３．６６、３．２９、３．１４、３．１０、
２．９８、２．９１、２．８２、２．５５、２．５０オ
ングストロームに特徴的ピークを示した。
【００９９】なお、上記結晶濾液及びアセトン洗液を濃
縮して得られる残渣をｎ−ブタノール１０ｍｌに溶かし
て再度濃縮した後、１日減圧乾燥する。得られるオレン
ジ色固体１．７ｇにアセトニトリル１．７ｍｌを加え室
温下１５分攪拌して溶解し、この溶液にアセトン１７ｍ
ｌを１５分かけて滴下後、氷冷下３０分攪拌することに
より３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン・塩酸塩（８）の二番晶を無色針状晶
として１．２ｇ（純度：８９．３％、収率：８．５％）
得た。実施例７
縮して得られる残渣をｎ−ブタノール１０ｍｌに溶かし
て再度濃縮した後、１日減圧乾燥する。得られるオレン
ジ色固体１．７ｇにアセトニトリル１．７ｍｌを加え室
温下１５分攪拌して溶解し、この溶液にアセトン１７ｍ
ｌを１５分かけて滴下後、氷冷下３０分攪拌することに
より３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン・塩酸塩（８）の二番晶を無色針状晶
として１．２ｇ（純度：８９．３％、収率：８．５％）
得た。実施例７
【０１００】
【化２８】
【０１０１】上記実施例１で得られた２−ブロモメチル
アジリジン・臭化水素酸塩（２）１．００ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン１２ｍｌ懸濁液に−７８℃でｎ−ブチル
リチウム５．９４ｍｌ（１．６３Ｍ）を滴下し、１時間
撹拌する。反応液を水浴（９０℃）で常圧蒸留し、留去
される画分全てを分取して、１−アザビシクロ［１．
１．０］ブタン（４）のテトラヒドロフラン溶液を得
る。一方、１，３−チアゾリジン−２−チオン５５０ｍ
ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液に氷冷下水素化ナトリウム１８１ｍｇ（５５％）
を加えて１時間撹拌する。得られる溶液に上記１−アザ
ビシクロ［１．１．０］ブタンのテトラヒドロフラン溶
液を−７８℃で滴下し、室温で２０時間撹拌し、反応液
を高速液体クロマトグラフィーに付して、２−（アゼチ
ジン−３−イル）−１，３−チアゾリジン（９）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：３．３２（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
０Ｈｚ）、３．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈ
ｚ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３−
４．５（ｍ，１Ｈ）実施例８
アジリジン・臭化水素酸塩（２）１．００ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン１２ｍｌ懸濁液に−７８℃でｎ−ブチル
リチウム５．９４ｍｌ（１．６３Ｍ）を滴下し、１時間
撹拌する。反応液を水浴（９０℃）で常圧蒸留し、留去
される画分全てを分取して、１−アザビシクロ［１．
１．０］ブタン（４）のテトラヒドロフラン溶液を得
る。一方、１，３−チアゾリジン−２−チオン５５０ｍ
ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液に氷冷下水素化ナトリウム１８１ｍｇ（５５％）
を加えて１時間撹拌する。得られる溶液に上記１−アザ
ビシクロ［１．１．０］ブタンのテトラヒドロフラン溶
液を−７８℃で滴下し、室温で２０時間撹拌し、反応液
を高速液体クロマトグラフィーに付して、２−（アゼチ
ジン−３−イル）−１，３−チアゾリジン（９）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：３．３２（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
０Ｈｚ）、３．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈ
ｚ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３−
４．５（ｍ，１Ｈ）実施例８
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】上記実施例７で得られた２−（アゼチジン
−３−イルチオ）−１，３−チアゾリジン（９）の無水
テトラヒドロフラン溶液にメチルスルホン酸０．３２９
ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下濃縮して得られる溶液に
メタノールを加えて３時間加熱還流する。反応終了後溶
媒を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで分離
精製することにより、本発明の３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（１０）
を１８６ｍｇ（収率：２３．２％）得た。上記化合物
（１０）を塩酸で処理して得られる塩酸塩のＮＭＲスペ
クトルは、前記実施例６で得られた化合物（８）と完全
に一致した。実施例９
−３−イルチオ）−１，３−チアゾリジン（９）の無水
テトラヒドロフラン溶液にメチルスルホン酸０．３２９
ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下濃縮して得られる溶液に
メタノールを加えて３時間加熱還流する。反応終了後溶
媒を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで分離
精製することにより、本発明の３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（１０）
を１８６ｍｇ（収率：２３．２％）得た。上記化合物
（１０）を塩酸で処理して得られる塩酸塩のＮＭＲスペ
クトルは、前記実施例６で得られた化合物（８）と完全
に一致した。実施例９
【０１０４】
【化３０】
【０１０５】上記実施例１で得られた２−ブロモメチル
アジリジン・臭化水素酸塩（２）２．００ｇを用いて上
記実施例７と同様の方法により１−アザビシクロ［１．
１．０］ブタン（４）のテトラヒドロフラン溶液を得
る。次いで、チオ酢酸１．３２ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン５ｍｌに−４０℃以下で化合物（４）のテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下し、室温で１８時間撹拌する。反
応終了後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）で
分離精製することにより、１−アセチル−３−アセチル
チオアゼチジン（１１）を８２８ｍｇ（収率：５１．８
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．８７（ｓ，３
Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１／２
×２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１
／２×２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）、４．１−４．２
（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１／２×２Ｈ，Ｊ＝１０
Ｈｚ）、４．６１（ｔ，１／２×２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例１０
アジリジン・臭化水素酸塩（２）２．００ｇを用いて上
記実施例７と同様の方法により１−アザビシクロ［１．
１．０］ブタン（４）のテトラヒドロフラン溶液を得
る。次いで、チオ酢酸１．３２ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン５ｍｌに−４０℃以下で化合物（４）のテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下し、室温で１８時間撹拌する。反
応終了後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）で
分離精製することにより、１−アセチル−３−アセチル
チオアゼチジン（１１）を８２８ｍｇ（収率：５１．８
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．８７（ｓ，３
Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１／２
×２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１
／２×２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）、４．１−４．２
（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１／２×２Ｈ，Ｊ＝１０
Ｈｚ）、４．６１（ｔ，１／２×２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例１０
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】上記実施例９で得られた１−アセチル−３
−アセチルチオアゼチジン（１１）１０４ｍｇに、２．
６規定の塩酸１．０ｍｌを加え、１時間加熱還流する。
反応終了後、水を加え酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧
留去する。得られた残渣を真空乾燥することにより、３
−メルカプトアゼチジン・塩酸塩（１２）を７１ｍｇ
（収率：９４．４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：４．０−４．３（ｍ，３
Ｈ）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ）実施例１１
−アセチルチオアゼチジン（１１）１０４ｍｇに、２．
６規定の塩酸１．０ｍｌを加え、１時間加熱還流する。
反応終了後、水を加え酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧
留去する。得られた残渣を真空乾燥することにより、３
−メルカプトアゼチジン・塩酸塩（１２）を７１ｍｇ
（収率：９４．４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：４．０−４．３（ｍ，３
Ｈ）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ）実施例１１
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】上記実施例２で得られた２−クロロメチル
アジリジン・塩酸塩（３）１．２８ｇを用いて上記実施
例３と同様の方法により１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタン（４）のテトラヒドロフラン溶液を得る。こ
の溶液を水酸化カリウム及び炭酸カリウムで乾燥した
後、チオ酢酸０．８５ｍｌを室温で滴下する。同温度で
１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、次いで３規定
塩酸３．３３ｍｌを加えて１時間加熱還流する。室温ま
で戻した後、反応液に水３０ｍｌを加えて酢酸エチルで
洗浄する。分液して得られる水層と、有機層から抽出し
た水層とを合わせて、溶媒を減圧下留去し、３−メルカ
プトアゼチジン・塩酸塩（１２）を無色油状物として９
１３ｍｇ（収率：７２．７％）得た。ここで得られた化
合物（１２）のＮＭＲスペクトルは、上記実施例１０で
得られたものと完全に一致した。実施例１２
アジリジン・塩酸塩（３）１．２８ｇを用いて上記実施
例３と同様の方法により１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタン（４）のテトラヒドロフラン溶液を得る。こ
の溶液を水酸化カリウム及び炭酸カリウムで乾燥した
後、チオ酢酸０．８５ｍｌを室温で滴下する。同温度で
１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、次いで３規定
塩酸３．３３ｍｌを加えて１時間加熱還流する。室温ま
で戻した後、反応液に水３０ｍｌを加えて酢酸エチルで
洗浄する。分液して得られる水層と、有機層から抽出し
た水層とを合わせて、溶媒を減圧下留去し、３−メルカ
プトアゼチジン・塩酸塩（１２）を無色油状物として９
１３ｍｇ（収率：７２．７％）得た。ここで得られた化
合物（１２）のＮＭＲスペクトルは、上記実施例１０で
得られたものと完全に一致した。実施例１２
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】上記実施例１１で得られた３−メルカプト
アゼチジン・塩酸塩（１２）２２．７ｍｇの９５％メタ
ノール（水１ｍｌ含有）溶液に、２−（メチルチオ）−
１，３−チアゾリン２６．６ｍｇ及びトリフェニルホス
フィン５．２ｍｇを加えて、６時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を減圧下留去して得られる残渣を０．１規定
塩酸に溶解しこの溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られ
る水層の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を高速液体
クロマトグラフィーで分離精製することにより、３−メ
ルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン・塩酸塩（８）を無色針状晶として２９．１ｍｇ
（収率：７３．４％）得た。本品のＮＭＲスペクトル
は、上記実施例６で得られたものと完全に一致した。 実施例１２
アゼチジン・塩酸塩（１２）２２．７ｍｇの９５％メタ
ノール（水１ｍｌ含有）溶液に、２−（メチルチオ）−
１，３−チアゾリン２６．６ｍｇ及びトリフェニルホス
フィン５．２ｍｇを加えて、６時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を減圧下留去して得られる残渣を０．１規定
塩酸に溶解しこの溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られ
る水層の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を高速液体
クロマトグラフィーで分離精製することにより、３−メ
ルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン・塩酸塩（８）を無色針状晶として２９．１ｍｇ
（収率：７３．４％）得た。本品のＮＭＲスペクトル
は、上記実施例６で得られたものと完全に一致した。 実施例１２
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】上記実施例１０で得られた３−メルカプト
アゼチジン・塩酸塩（１２）６３．３ｍｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン１．０ｍｌ溶液に、窒素気流中室温下で、
トリエチルアミン０．０７ｍｌを加えて３０分間攪拌す
る。この溶液に２−クロロエチルイソチオシアネート７
０．３ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、更
に１時間撹拌する。反応液を０℃に冷やした後、メタン
スルホン酸０．０４ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣に乾燥メタノ
ール１．０ｍｌを加えて１時間加熱還流した後、溶媒を
減圧下留去する。得られた残渣を薄層クロマトグラフィ
ーで分離精製し、３−メルカプト−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジン・メタンスルホン酸塩
（１３）を無色油状物として５３．４ｍｇ（収率：３
９．２％）得た。製造例
アゼチジン・塩酸塩（１２）６３．３ｍｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン１．０ｍｌ溶液に、窒素気流中室温下で、
トリエチルアミン０．０７ｍｌを加えて３０分間攪拌す
る。この溶液に２−クロロエチルイソチオシアネート７
０．３ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、更
に１時間撹拌する。反応液を０℃に冷やした後、メタン
スルホン酸０．０４ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣に乾燥メタノ
ール１．０ｍｌを加えて１時間加熱還流した後、溶媒を
減圧下留去する。得られた残渣を薄層クロマトグラフィ
ーで分離精製し、３−メルカプト−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジン・メタンスルホン酸塩
（１３）を無色油状物として５３．４ｍｇ（収率：３
９．２％）得た。製造例
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】（ｉ）上記実施例６で得られた３−メルカ
プト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン・塩酸塩（８）７００ｍｇを水、アセトニトリル及び
クロロホルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロ
ベンジル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフ
ォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１４）１６６８ｍｇを加える。この溶
液に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルア
ミン２．８ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。
反応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
アセトン＝１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（１５）を１
３３９ｍｇ（収率：９２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
プト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン・塩酸塩（８）７００ｍｇを水、アセトニトリル及び
クロロホルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロ
ベンジル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフ
ォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１４）１６６８ｍｇを加える。この溶
液に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルア
ミン２．８ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。
反応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
アセトン＝１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（１５）を１
３３９ｍｇ（収率：９２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
【０１１６】（ｉｉ）上記反応（ｉ）で得られた化合物
（１５）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶
液に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ
及び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。
反応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢
酸エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得ら
れた溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ
ＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムク
ロマトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に
付して、目的とする（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１
６）を８６１ｍｇ（収率：８７％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
（１５）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶
液に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ
及び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。
反応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢
酸エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得ら
れた溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ
ＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムク
ロマトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に
付して、目的とする（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１
６）を８６１ｍｇ（収率：８７％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
【０１１７】試験例１ 上記実施例６で得られた結晶形態の３−メルカプト−１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸
塩（８）を、除湿下室温に１ヶ月放置したがその純度は
全く変化せず、保存安定性に優れていることが確認され
た。
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸
塩（８）を、除湿下室温に１ヶ月放置したがその純度は
全く変化せず、保存安定性に優れていることが確認され
た。
【０１１８】試験例２ 本願発明の化合物（Ｉ）の有用性を、当該化合物を合成
中間体として用い製造した上記製造例化合物（１６）の
抗菌活性を測定することにより確認した。 （１）試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。
中間体として用い製造した上記製造例化合物（１６）の
抗菌活性を測定することにより確認した。 （１）試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。
【０１１９】（２）結果 上記試験の結果を下記表１に示す。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】上記の結果から、本願発明が提供する式
（Ｉ）で示される化合物は、抗菌活性の優れたカルバペ
ネム化合物の合成中間体として有用であることが確認さ
れた。
（Ｉ）で示される化合物は、抗菌活性の優れたカルバペ
ネム化合物の合成中間体として有用であることが確認さ
れた。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/04 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジン及びその酸付加塩。 - 【請求項２】 結晶形態を有する請求項１記載の式
（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩。 - 【請求項３】 次式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒはアシル基、置換若しくは非置換の低級アル
キル基又はアリール基を表す）で示される３−メルカプ
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
誘導体及びその酸付加塩。 - 【請求項４】 上記式（ＩＩ）で示される化合物の置換
基Ｒを脱離せしめることを特徴とする、請求項１記載の
式（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項５】 次式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される３−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジン及びその酸付加塩。 - 【請求項６】 上記式（ＩＩＩ）で示される化合物のヒ
ドロキシ基を活性化した後、得られる化合物に、ＲＳＨ
で示される化合物（ここで、Ｒは前記定義のとおりであ
る）又はその塩を反応させて上記式（ＩＩ）で示される
化合物を得、次いでこの化合物の置換基Ｒを脱離せしめ
ることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示され
る化合物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項７】 上記式（ＩＩＩ）で示される化合物にジ
低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホ
スフィン及びＲＳＨで示される化合物（ここで、Ｒは前
記定義のとおりである）又はその塩を反応させて上記式
（ＩＩ）で示される化合物を得、次いでこの化合物の置
換基Ｒを脱離せしめることを特徴とする、請求項１記載
の式（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項８】 次式（ＩＶ）： 【化４】 で示される３−ヒドロキシアゼチジンに、次式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｌは脱離基を表す）で示される２−置換−１，
３−チアゾリン誘導体を反応させることを特徴とする請
求項５記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその酸
付加塩の製造法。 - 【請求項９】 上記式（ＩＶ）で示される化合物にハロ
ゲン化エチルイソチオシアネートを反応させることを特
徴とする、請求項５記載の式（ＩＩＩ）で示される化合
物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項１０】 次式（ＶＩ）： 【化６】 で示される２−（アゼチジン−３−イルチオ）チアゾリ
ン及びその酸付加塩。 - 【請求項１１】 上記式（ＶＩ）で示される化合物に酸
を反応させることを特徴とする、請求項１記載の式
（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項１２】 次式（ＶＩＩ）： 【化７】 で示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンに
１，３−チアゾリジン−２−チオンを反応させることを
特徴とする、請求項１０記載の式（ＶＩ）で示される化
合物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項１３】 次式（ＶＩＩＩ）： 【化８】 で示される３−メルカプトアゼチジンに上記式（Ｖ）で
示される２−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応さ
せることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示さ
れる化合物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項１４】 上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メ
ルカプトアゼチジンにハロゲン化エチルイソチオシアネ
ートを反応させることを特徴とする、請求項１記載の式
（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項１５】 上記式（ＶＩＩ）で示される１−アザ
ビシクロ［１．１．０］ブタンにＲＳＨで示される化合
物（ここで、Ｒは前記定義のとおりである）又はその塩
を反応させた後、得られる化合物の置換基Ｒを脱離せし
めて上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メルカプトアゼ
チジンを得、次いでこの化合物に上記式（Ｖ）で示され
る２−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させるこ
とを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物又はその酸付加塩の製造法。 - 【請求項１６】 上記式（ＶＩＩ）で示される１−アザ
ビシクロ［１．１．０］ブタンにＲＳＨで示される化合
物（ここで、Ｒは前記定義のとおりである）又はその塩
を反応させた後、得られる化合物の置換基Ｒを脱離せし
めて上記式（ＶＩＩＩ）で示される３−メルカプトアゼ
チジンを得、次いでこの化合物にハロゲン化エチルイソ
チオシアネートを反応させることを特徴とする請求項１
記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩の製
造法。 - 【請求項１７】 上記式（ＶＩＩ）で示される１−アザ
ビシクロ［１．１．０］ブタンにカルボン酸類を反応さ
せて、得られる化合物を加溶媒分解して上記式（ＩＶ）
で示される３−ヒドロキシアゼチジンを得、次いでこの
化合物に上記式（Ｖ）で示される２−置換−１，３−チ
アゾリン誘導体を反応させることを特徴とする請求項５
記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその酸付加塩
の製造法。 - 【請求項１８】 上記式（ＶＩＩ）で示される１−アザ
ビシクロ［１．１．０］ブタンにカルボン酸類を反応さ
せて、得られる化合物を加溶媒分解して上記式（ＩＶ）
で示される３−ヒドロキシアゼチジンを得、次いでこの
化合物にハロゲン化エチルイソチオシアネートを反応さ
せることを特徴とする請求項５記載の式（ＩＩＩ）で示
される化合物又はその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34507595A JP3209675B2 (ja) | 1994-12-12 | 1995-12-08 | チオール化合物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Country Status (1)
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-
1995
- 1995-12-08 JP JP34507595A patent/JP3209675B2/ja not_active Expired - Lifetime
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