NO176102B - Fremgangsmåte ved fremstilling av carbapenemderivater og deres utgangsmaterialer - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av carbapenemderivater og deres utgangsmaterialer Download PDFInfo
- Publication number
- NO176102B NO176102B NO905625A NO905625A NO176102B NO 176102 B NO176102 B NO 176102B NO 905625 A NO905625 A NO 905625A NO 905625 A NO905625 A NO 905625A NO 176102 B NO176102 B NO 176102B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- triazolium
- carbapenem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PZQFNHCUCKACDL-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrazolidin-4-yldisulfanyl)pyrazolidine Chemical compound C1NNCC1SSC1CNNC1 PZQFNHCUCKACDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- NRSQCGUTOPAURA-UHFFFAOYSA-N 1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-6-thiol Chemical class C1N=CN2CC(S)CN21 NRSQCGUTOPAURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTJQPJAUFNYHRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCC1COCCO1 XTJQPJAUFNYHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCC1CCCO1 NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQVAGKVTCAPOOA-MSLOPDLNSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-(1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-6-ylsulfanyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1[NH+]=CN2N1CC(C2)SC=1[C@@H]([C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C AQVAGKVTCAPOOA-MSLOPDLNSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBXUFOSZBCEIQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-4-ium-6-thiol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=NC=[N+]2CC(S)CN21 HPBXUFOSZBCEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEVRBXPXOQPGA-UHFFFAOYSA-N 6-(1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-6-yldisulfanyl)-1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole Chemical compound C1N2CN=CN2CC1SSC1CN2C=NCN2C1 FNEVRBXPXOQPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIZQVDNAZJXKEK-UHFFFAOYSA-M [OH-].[Na+].C(CC)S(=O)(=O)O.N1CCOCC1 Chemical compound [OH-].[Na+].C(CC)S(=O)(=O)O.N1CCOCC1 OIZQVDNAZJXKEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- APJZJAXVHQZSOU-UHFFFAOYSA-N methyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC=N APJZJAXVHQZSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MKCGRCBFTQDCQU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCC(S(O)(=O)=O)N1CCOCC1 MKCGRCBFTQDCQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NEPUNMOZAQLFSU-UHFFFAOYSA-M sodium;bromide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Br-] NEPUNMOZAQLFSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Bakgrunnen for oppfinnelsen
1. Området for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksy-etyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat representert ved følgende formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Beskrivelse av tidligere kjent teknikk
Siden oppdagelsen av den naturlige antibiotiske substans "thienamycin" (US patent 3.950.357; J. Am. Chem. Soc, 100, 313 (1987)), har mange forskere forsøkt å utvikle carbapenem-antibiotika. Som resultat av de omfattende studier er det blitt utviklet imipenem (INN), som er et praktisk tilgjengelig antibakterielt middel for klinisk anvendelse.
Nylig foreslo Kumagai et al. (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat fra formel I ovenfor som carbapanem-antibiotikum. Se US patentene 4.866,171,4.925.836 og 4.925.935. Denne forbindelse er en carba-2-penem-3-karboksylsyre-forbindelse hvori en 6-metylgruppe er introdusert ved 1-posisjonen og en 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-gruppe representert ved følgende formel
er introdusert ved 2-posisjonen av carapenemskjelettet. På grunn av tilstedeværelsen av disse spesifikke substituenter har forbindelsen med formel I høyere antibakteriell aktivi- tet med fremragende kjemiske og fysiokjemiske stabiliteter i levende organismer, og er svært stabil mot dehydropeptidase (DHP), kjent som et nyreenzym.
Den eneste syntese for fremstillling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]-tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboks-ylat i formel I hittil kjent i Kumagai et al., er fra et iminomellomprodukt. Det vil si, ifølge Kumagai et al. kan forbindelsen med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II):
hvori R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og
Ra er en acylgruppe,
med et merkaptoreagens med formel (VII):
•hvor R<b> er en aminobeskyttende gruppe, for å danne en forbindelse med formel (VIII):
hvori R<1> og R<b> har samme betydninger som ovenfor, og fjerne de beskyttende grupper R<1> og Rb for å danne carbapenemforbindelsen med formel (IX):
og deretter omsette den resulterende forbindelse med formel (IX) med formimidsyreester, erholdes carbapenem-forbindelsen med formel (I). Et antatt reaksjonsforløp ved dannelsen av forbindelsen med formel (I) ved omsetning av forbindelsen med formelen (IX) med formimidsyreester-derivat, er at ved omsetning av forbindelsen (IX) med formimidsyreesterderivatet fremstilles (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroksyety1]-1-metyl- 2 - [(1,2-di-iminometyl)-4-pyrazolidinyl]tiocarbapenem-3-karboksylsyre med formel
som et mellomprodukt, og dette iminomellomproduktet er et overgangs-mellomprodukt og gjennomgår cyklisk reaksjon for å danne forbindelsen med formel (I).
Å finne en metode for fremstilling av forbindelsen (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat i formel (I) ved hjelp av en annen metode enn fra iminomellomproduktet har vært et mål for disse forskere siden oppdagelsen av de nyttige terapeu-
tiske indikasjoner av forbindelsen (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat. Til tross for forsøkene gjort av forskerne på å finne en måte til å fremstille (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyr-azol-[1,2-a] [l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydrok-syetyl] -l-metyl-carbapenem-3-karboksylat uten å gå via overgangsmellomproduktet, har anstrengelsene hittil vært mislykkede. En åpenbar metode for fremstilling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]-triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat er beskrevet i Europeisk Patent-søknad 168.707 (1986), som er omtalt i detalj i Kumagai et al., patent 4.866.171 i spalte 1, linjene 22-49. Det finnes en billedlig fremstilling av forbindelsen 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a]-[1,2,4]triazolium-halogenid, som er en nøkkelforbindelse for syntesen i den europeiske søknaden. I sistnevnte er det hverken angitt syntese av eller fremgangsmåte for syntese av et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]triazolium-halogenid oppnådd innenfor teknikkens stand.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en ny og forbedret enkel fremgangsmåte for fremstilling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]-tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karboks-ylat ved å bruke et nøkkel mercaptomiddel, 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]triazolium-derivat.
Utbyttet i foreliggende fremgangsmåte ble sammenlignet
med utbyttet i den tidligere kjente fremgangsmåte beskrevet i EP-A-289801. Det fremgikk klart at totalutbyttet i prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse er meget høyere enn i den kjente prosess. Dette faktum betyr at med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse syntetiseres
sluttproduktene med bare et lite tap av kostbare mellom-produkter, og således reduseres produksjonsomkostningene betraktelig. Prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse har således en høy utnyttelsesverdi fra et industrielt synspunkt.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksy-etyl] -l-metyl-carbapenem-3-karboksylat med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og Ra
er en acylgruppe,
med et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[l,2-a][1,2,4]-triazolium-derivat med formel (III)
hvor X er en anionladning,
for å danne en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger,
og deretter fjerne den karboksylbeskyttende gruppe i den resulterende forbindelse av formel (IV) til å gi carbapenemforbindelsen med formel (I).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De fremragende egenskaper hos carbapenemforbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse beror på at substituenten i 2-stilling i carbapenem-skelettet er en 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a] [1,2,4]triazolium-6-yl)]-tio-gruppe og at den har overlegen antibakteriell aktivitet og motstand mot DHP.
I henhold til oppfinnelsen kan carbapenem-forbindelsen representert ved formel (I) fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
Carbapenem-forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved
(a) å omsette et pyrazolidin-4-yl-disulfid med formel
(VI)
med formimidinsyreester til dannelse av en (6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)-disulfid med formel (V)
hvori X er en anionladning,
(b) å redusere den resulterende forbindelse med formel (V) for å gi et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[l,2-a]
[1,2,4]triazoliumderivat med formel (III)
hvor X har den samme betydning som ovenfor, (c) å omsette den resulterende forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og
Ra er en acylgryppe,
for å gi en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X har de samme betydninger som
ovenfor,
(d) deretter å fjerne den karboksylbeskyttende gruppe i den resulterende forbindelse med formel (IV) for å få carbapenem-forbindelsen med formel (I). Carbapenemforbindelsen med formel (I) kan også fremstilles ved (a) å redusere et 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]-triazolium-6-yl-disulfid med formelen
hvor X er en anionladning,
til dannelse av et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a] [1,2,4]triazolium-derivat representert ved føl-gende formel (III)
hvori X har den ovenfornevnte betydning,
(b) deretter å omsette den resulterende forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og Ra
er en acylgruppe,
for å gi en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger, (c) å deretter fjerne den karboksylbeskyttende gruppe fra den erholdte forbindelse med formel (IV) for å gi carbapenemforbindelsen med formel (I).
Nærmere bestemt kan carbapenemforbindelsen fremstilles som beskrevet i detalj nedenfor.
I foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "lavere" ved-rørende en gruppe eller forbindelse at gruppen eller forbindelsen har 1-7, fortrinnsvis 1-4, karbonatomer.
Uttrykket "lavere alkyl" betegner en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, og som kan inkludere f.eks. metyl, etyl, n-prop-yl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl eller lignende.
Uttrykket "karboksylbeskyttende gruppe" anvendt her betegner enhver gruppe som er istand til å beskytte karbok-sylgruppen av forbindelsen uten noen skadelig innvirkning på andre substituenter og reaksjonene som følger og kan f.eks. inkludere en esterrest, såsom en lavere alkyl-esterrest, deriblant f.eks. metylester, etylester. n-propylester, isopropylester, n-, iso-, sec- eller tert.-butylester, n-heksylester eller lignende; en aralkyl-esterrest, deriblant f.eks. benzylester, n-nitrobenzyl-ester, o-benzylester, p-metoksybenzylester eller lignende; og en lavere alifatisk acyloksyesterrest, deriblant f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, n-eller iso-butyroksymetylester, pivaloyloksymetylester eller lignende.
Uttrykket "acylgruppe" betegner, i snevrere forstand, en oppnåelig rest ved fjerning av hydroksylgruppen fra kar-boksylgruppen av en organisk karboksylsyre, såvel som, i videre forstand, enhver acylgruppe avledet fra en organisk sulfonsyre eller en organisk fosforsyre. En slik acylgruppe kan omfatte f.eks. en lavere alkanoylgruppe såsom acetyl, propionyl, butyryl eller lignende, en (ha-lo) lavere alkylsulfonylgruppe, som metansulfonyl, tri-fluormetansulfonyl eller lignende; en substituert eller usubstituert arylsulfonyl-gruppe, såsom benzensulfonyl, p-nitrobenzensulfonyl, p-brom-benzensulfonyl, toluensulfonyl, 2,4,6-triisopropylbenzensulfonyl eller lignende; og difenylfosforyl.
Uttrykket "aminobeskyttende gruppe" betegner grupper som vanligvis benyttes i peptidkjemi, f.eks. aromatiske acyl-grupper såsom ftaloyl, benzoyl, benzoyl substituert med halogen, nitro eller en lavere alkyl med 1-4 karbonatomer (f.eks. klorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-tert-butylbenzoyl, toluoyl), naftoyl, fenylacetyl, fenyloksyacetyl, benzen-sulf onyl, benzensulfonyl substituert med en lavere alkyl med 1-4 karbonatomer (f.eks. p-tert-butylbenzensulfonyl, toluensulfonyl); acyl avledet fra alifatisk eller halo-genert alifatisk karboksylsyre, såsom acetyl, valeryl, caprylyl, n-decanoyl, acyloyl, pivaloyl, halogenacetyl (f.eks. mono-kloracetyl, monobromacetyl, dikloracetyl, trikloracetyl); kamfersulfonyl; metansulfonyl; forestrede karboksylgrupper, såsom etoksykarbonyl, tert-butoksykar-bonyl, isoboryloksy-karbonyl, fenyloksykarbonyl, triklor-etoksykarbonyl, benzyl-oksykarbonyl, osv., carbamoylgrup-per, såsom metylcarbamoyl, fenylcarbamoyl, naftylcar-bamoyl osv. og de tilsvarende tiocarbamoylgrupper.
Uttrykket "anionladning" som brukt heri står for en mot-stykke anionladning til en kvaternær ammoniumkationlad-ning, og kan f.eks. omfatte hydroksyanion, alkoksyanion slik som metoksyanion og etoksyanion, halogenanion såsom kloridanion, bromidanion, jodidanion, fluoridanion, og "syreanionrest" beskrevet nedenfor.
Uttrykket "syreanionrest" kan innbefatte en syreaniondel som oppnås ved å fjerne et hydrogenatom fra den organiske syre, f.eks. en lavere fettsyre såsom eddiksyre, propion-syre, smørsyre eller trifluoreddiksyre; en substituert eller usubstituert arylsyre, såsom benzosyre, p-nitro-benzosyre eller lignende; en (halo)lavere alkylsulfon-syre, såsom metansulfonsyre eller trifluormetansulfon-syre; en substituert eller usubstituert arylsulfonsyre, såsom benzensulfonsyre, p-nitro-benzensulfonsyre, p-brom-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, 2,4,6-triiso-propylbenzensulfonsyre eller lignende; substituert eller usubstiuert arylfosforsyre, såsom difenylfosforsyre; og uorganisk syre, såsom salpetersyrling, salpetersyre, svovelsyre, saltsyre, hydrobromsyre, per-klorsyre, fluor-bromsyre eller lignende.
Mercaptoreagensmiddelet, 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyra-zol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-derivatet representert ved formel (III) som benyttes som en utgangsforbindelse i fremgangsmåten for fremstilling av carbapenemforbindelsen med formel (I), kan fremstilles i samsvar med følgende reaksjonsskjema A.
hvori R<2> og R<3>, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe (under forutsetning av at R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen) ;
R<4> er en lavere alkylgruppe og Y er en syreanionrest.
Trinnet (a) innbefatter oksydasjonsreaksjon av et 4-mer-captopyrazolidinderivat med formel (X) for å danne et pyrazolidin—4-yl-disulfid-derivatet i formel (XII).
Den nevnte oksydasjonsreaksjon kan utføres som oksydasjonsreaksjon av tiolforbindelser som er kjent på det organisk-kjemiske område. For eksempel kan reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, såsom kloroform, diklormetan eller lignende, i nærvær av et oksyderende reagensmiddel som hydrogenperoksyd, persyre, kob-ber (II) klorid, brom, jod eller halogen-succinimid. En luft-oksyderende reaksjon (i nærvær av en base) kan også anvendes i dette tilfelle. Den foretrukne reaksjonsbetin-gelse kan oppnås ved anvendelse av jod som oksyderende reagens eller luft-oksydasjon i nærvær av jernpulver.
Trinn (b) innbefatter reaksjon av 4-substituert pyrazoli-din-derivat med formel (XI) med en svovelforbindelse for å gi et pyrazolidin-4-yl-disulfidderivat med formel
(XII).
Syreanion-resten som symboliserer "Y" i forbindelsen med formel (XI) er en sur del som oppnås ved å fjerne hydro-genatomet fra syren nevnt tidligere, og fortrinnsvis kan Y være et halogenatom, såsom klorin eller bromid, eller en svovelsyrerest, såsom en metansulfonyloksyrest, en toluensulfonyloksyrest eller trifluormetansulfonyloksy-rest .
Svovelforbindelsen som anvendes i denne reaksjon kan være svovelpulver, hydrogensulfid, natriumsulfid eller lignende.
Trinn (c) er et eliminasjonstrinn av de aminobeskyttende grupper R2 og R<3> fra forbindelsen med formel (XII) fremstilt ved trinn (a) eller trinn (b) ovenfor, for å fremstille pyrazolidin-4-yl-disulfid med formel (VI). Fjerningen av de beskyttende grupper R<2> og R<3> kan utføres ved solvolyse eller hydrogenolyse. I en typisk reaksjon kan forbindelsen representert ved formelen (XII) behandles f.eks. i en blanding av oppløsningsmidler såsom tet-rahydro-furan-vann, tetrahydrofuran-etanol-vann, dioksan-vann, dioksan-etanol-vann, n-butanol-vann eller lignende inneholdende morfolin-propan sulfonsyre-natriumhydroksyd-buffer-oppløsning (pH 7) , en fosfatbufferoppløsning (pH 7), di-kaliumfosfat, natriumbikarbonat eller lignende, ved anvendelse av hydrogen under 1 til 4 atmosfærers trykk, i nærvær av en katalysator for hydrogenering, såsom platina-oksyd, palladiumaktivert karbon eller pal-ladiumhydroksyd-aktivert karbon, ved temperaturer i området fra ca. 0°C til 50°C i omtrent 0,25 til omtrent 4 timer.
Som resultat kan forbindelsen med formel (VI) oppnås som di-eller tetrasyreaddisjonssalt ved behandling med en syre, og kan omfatte de følgende syreaddisjonssalter: pyrazolidin-4-yl-disulfid di- eller tetra-hydroklorid-salt, di- eller tetra-hydrobromidsalt, di- eller tetra-hydrojodidsalt, di- eller tetra-trifluoreddiksyresalt, di- eller tetra-trifluormetansulfonsyresalt og di- eller tetra-toluensulfonsyresalt.
Trinn (d) omfatter reaksjonen av pyrazolidin-4-yl-di-sulfid med formel (VI) med et formimidsyreesterderivat med formel (VIII) for å danne 6,7-dihydro-[l,2-a][1,2,4]-triazolium-6-yl-disulfid representert ved formel (V).
Reaksjonen kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (VI) med et formimidsyreesterderivat, såsom etylformimidat-hydroklorid, metylformimidat-hydroklorid-eller benzylformimidat-hydroklorid i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom vann, alkohol, tetrahydrofuran eller aceton. Reaksjonsmediets pH kan justeres fra ca. 6 til ca. 8 ved å tilsette en base, såsom natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriurahydroksyd, kaliumhydroksyd, natrium-acetat, kaliumacetat eller lignende.
Mengden av formimidsyreesterderivatet med formel (VIII) er ikke avgjørende og kan variere fra 1 til 20 mol, fortrinnsvis fra 4 mol til 12 mol, pr. mol av forbindelsen (V). Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset til et spesielt område og kan variere fra ca. -78°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis fra ca. -20°C til ca. 10°C. Reaksjonen avsluttes under betingelsene som beskrevet gene-relt ovenfor i 5 min til omtrent 1 time.
6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl-di-sulfid av formel (V) kan fremstilles fra reaksjonsblandingen i krystallinsk form i denne reaksjonen.
I trinn (e) fremstilles 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyra-zol[1,2-a][1,2,4]triazolium-derivat av formel (III) ved å redusere forbindelsen av formel (V) fremstilt ved trinn (d) ovenfor.
Reduksjonsreaksjonen ledes i samsvar med kjente reak-sjonsbetingelser gitt for spalting av svovel-svovel-bin-ding av disulfidforbindelse, f.eks reduksjon med tri-alkylfosfin såsom trimetylfosfin, trietylfosfin, tributylfosfin; triarylfosfin såsom trifenylfosfin; reduksjon med metall eller reduksjon med natriumborhydrid, litium-aluminiumhydrid eller litiumtrietylborhydrid. Særlig benyttes tributylfosfin i reduksjonsreaksjonen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, såsom vann, alkohol, såsom metanol, etanol eller isopro-panol, eter såsom etyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller blandingsoppløsnings-midlet derav i nærvær av den reduserende reagens.
Reaksjonstemperaturen og -tiden er ikke begrenset til et spesielt område og kan variere avhengig av den reduserende reagens som anvendes. Vanligvis er reaksjonstemperaturen i området fra -20°C til omtrent 100"C, fortrinnsvis fra romtemperatur til omtrent 50°C, og reaksjonstiden kan være fra omtrent 10 minutter til omtrent 10 timer. Etter reduksjonsreaksjonen fremstilles 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol[1,2-a][1,2,4]triazoliumderivatet som et kva-ternært ammoniumsalt med formel (III) under anvendelse av konvensjonelle metoder som destillasjon, ekstraksjon, frysetørking osv.
6,7-Dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol[1,2-a][1,2,4]tri-azoliumklorid, bromid, jodid, trifluoracetat, metansul-fonat eller p-toluensulfonat kan fremstilles ved den ovenfornevnte reaksjon.
Carbapenemforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-^karboksylat, representert ved formel (I) kan fremstilles i samsvar med følgende reaksjonsskjerna B. hvor R<1>, Ra og X" har samme betydninger som nevnt tidligere.
Trinn (f) omfatter reaksjonen av forbindelsen av formel (II) med mercaptoreagens, [(6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol[1,2-a][1,2,4]triazoliumderivat av formel (III), for å danne en forbindelse med formel (IV).
Reaksjonen av forbindelsen av formel (II) med mercapto-reagenset av formel (III) kan utføres f.eks. ved omsetning av forbindelsen av" formel (II) med mercaptoreagensen av formel (III) i en overskuddsmengde i området fra en ekvimolar mengde til omlag 1,5 molar mengde i et passende oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofyran, diklormetan, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd; acetonitril, heksametylenfosformamid eller lignende, fortrinnsvis i nærvær av en base, såsom natriumhydrogenkarbonat, kalium-karbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller lignende, ved en temperatur i området fra omlag -40°C til omlag 25"C i ca. 30 minutter til 24 timer.
Reaksjonen beskrevet ovenfor fremskaffer carbapenemforbindelsen representert ved formel (IV) hvori karboksyl-gruppen ved 3-posisjonen er beskyttet av den karboksylbeskyttende gruppe R<1.> Fjerning av beskyttende gruppe R<1 >kan utføres ved en reaksjon som er kjent i og for seg, såsom solvolyse eller hydrolyse. I en typisk reaksjon kan forbindelsen representert ved formelen (IV) behandles f.eks. i en blanding av oppløsningsmidler som tetrahydrofuran-vann, tetrahydrofuran-etanol-vann, dioksan-vann, dioksan-etanol-vann, n-butanol-vann eller lignende inneholdende morfolino-propan sulfonsyre-natriumhydroksyd-bufferoppløsning (pH 7), en fosfatbufferoppløsning (pH 7), dikaliumfosfat, natriumbikarbonat eller lignende, ved anvendelse av hydrogen under 1-4 atmosfæretrykk, i nærvær av en katalysator for hydro-genering, såsom pla-tinaoksyd, palladiumaktivert karbon eller palladiumhydr-oksyd-aktivert karbon, ved temperaturer i området fra omlag 0°C til omlag 50°C i omlag 0,25 - 4 timer.
Som resultat fremstilles (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hyd-roksyetyl ]-l-metyl-carbapenem-3-karboksylat representert ved formel (I).
Carbapenemforbindelsen av formel (I) er ekstremt stabil mot dehydropeptidase (DHP) og har overlegen antibakteriell aktivitet.
Fremstillingen av carbapenforbindelser av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives mer detaljert ved hjelp av eksempler.
I den følgende beskrivelse anvendes følgende symboler, som har bestemte betydninger.
Ac: acetylgruppe
Z: benzyloksykarbcnyl-gruppe
PNB: p-nitrobenzyl-gruppe
Eksempel 1
Til en oppløsning av 377 g hydrazin monohydrat i 760 ml etanol ble 72 6 ml etylformat tilsatt dråpevis ved 0°C i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved samme temperatur og i 14 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt 1011 ml aceton til blandingen ved romtemperatur i løpet av 3 0 min, og oppløsningen ble omrørt i 3 0 min ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble oppløs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk for å danne 721 g (96%) av forbindelse (3) som et hvitt fast stoff.
NMR(CDC13) 5:
1.92(S,3H), 2,00(s,3H), 8,65(d,lH,J=9,9Hz)
Eksempel 2
Til en oppløsning av 1 g av forbindelse (3) i 10 ml metanol ble det tilsatt 2,12 g 28% natriummetoksydmetanol-oppløsning ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Deretter ble 1 ml allylbromid tilsatt reaksjonsblandingen ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og deretter kokt med tilbakeløp i 30 min. Etter reaksjonen ble blandingen avkjølt til romtemperatur og nøytralisert ved tilsetning av maursyre. Deretter ble reaksjonsoppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og det resulterende bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi og ga 93 3 mg (67%) av forbindelse (4) som en farveløs olje.
NMR(CDC13 6:
l,86(s,3H), 2,13(S,3H), 4,08-4,24(m,2H), 5,17-5,37(m,2H), 5,66-5,91(m,lH), 7,93-8,07(m,lH)
Eksempel 3
3,7 g av forbindelse (4) ble oppløst i 37 ml maursyre og oppløsningen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etterreaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk og bunnfallet ble renset ved kolonnekromato-graf i, og ga 3,1 g (80%) av forbindelse (5) som en blek,
gulaktig olje.
NMR(CDC13) 5: l,79(brs,lH), 4,l-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 5,6-6,0(m,lH), 7,9-8,4(m, 3H)
Eksempel 4
Til en oppløsning av 3,1 g av forbindelse (5) i 15 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av 2,2 g natri-umbromidmonohydrat i 6 ml metanol. Til denne blandingen ble 2,16 ml brom i 5 ml diklormetan tilsatt dråpevis over 30 min under isavkjøling, og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble 6 ml vandig oppløsniog av 7,1 g NaHC03 og 5 ml mettet vandig natriumsulfitt tilsatt reaksjonsblandingen og omrørt i 10 min under isavkjøling. Blandingen ble ekstra-hert med etylacetat og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet under redusert trykk ble det resulterende bunnfall renset ved kolonnekromatografi og ga 5,24 g (95%) av forbindelse (6) som en fargeløs olje.
NMR(CDC13) S:
l,96(brs,lH), 3,4-4,5(m,5H), 8,0-8,4(m,2H)
Eksempel 5
5,5 g K2C03 ble tilsatt en isavkjølt oppløsning av 5,2 g av forbindelse (6) i 26 ml acetonitril, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter fjerning av bunnfallet ble oppløsingsmidlet fjernet under redusert trykk. Bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi og ga 3,2 g (90%) av forbindelse (7) som en blek gulaktig olje.
NMR(CDC13) 5:
l,68(brs,lH), 3,8-4,6(m,5H) 8,50(s,lH)
Eksempel 6
Til en oppløsning av 3,0 g av forbindelse (7) i 15 ml aceto-nitril ble det tilsatt 2,4 g kaliumtioacetat, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av bunnfallet ved filtrering ble oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi og ga 2,65 g (91%) av forbindelse (8) som en blek gulaktig olje.
NMR(CDC13) 5: 1,61(brs,1H), 2,37(m,3H),
3,4-4,2(m,5H), 8,42(s,lH)
Eksempel 7
Til en oppløsning av 2,5 g av forbindelse (8) i en blanding av 10 ml diklormetan:metanol (4:1) ble det tilsatt 2,9 g 28% natriummetoksyd-metanoloppløsning under isav-kjøling, og blandingen ble omrørt i 5 minutter ved samme temperatur. Deretter ble maursyre tilsatt reaksjonsblandingen for å nøytralisere, og bunnfallet ble fjernet ved filtrering. Opp-løsningsmidlet ble fjernet og det resulterende bunnfall ble renset ved kolonnekromatografi til å gi 1,7 g (90%) av forbindelsen (8) som en blek, gulaktig olje.
NMR(CDC13) 5:
l,83(d,lH,J=5,3Hz), 2,8-3,0
(m, 2H),
3,2-3,4(m,2H), 3,9-4,1(m,1H), 8,45(s,lH)
Eksempel 8
1,7 g av forbindelse (9) ble oppløst i en blandingsopp-løsning av 5,1 ml metanol:vann (2:1). Til denne oppløs-ning ble 2,6 g KHC03 og 340 mg Fe(II)Cl2.6H20 tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur.
Etter fjerning av bunnfallet ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved ko-lonnekromatograf i og ga 1,5 (90%) av forbindelsen (10) som en fargeløs olje.
NMR(CDC13) 5:
4,0-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 5,6-5,9(m,lH9, 8,0-8,3(m,2H)
Eksempel 9
Til en oppløsning av 8,12 g av forbindelse
(11) i en 75 ml metanol:vann (2:i)-blanding ble det tilsatt 10,2 g KHC03 og 1,37 g Fe(II)Cl2.6H20, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble bunnfallet fjernet ved filtrering og oppløs-ningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og ga 7,25 g (90%) av forbindelse (12) som en fargeløs olje.
NMR(CDC13) 6:
3,10-4,00(m,8H), 4,55-4,75(m,2H), 8,42(S,4H)
Eksempel 10
7,5 g av forbindelse<1>(12) ble oppløst i en blandings-oppløsning av 11,4 ml konsentrert saltsyre og 103 ml
metanol og blandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter reaksjon ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum og målt til 5,08 g (85%) av forbindelse (13) som et hvitt fast stoff._
NMR(CDC13) 6:
3,39(dd,4H,J=3,8z,13,0Hz), 3,59 (dd,4H, J=6,76Hz, 130Hz), 3,94-4,02(m,2H)
Eksempel 11
Til en oppløsning av 11,4 g av forbindelse (14) i 20 ml diklormetan ble tilsatt 0,56 ml trietylamin og 508 mg jod, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble blandingen vasket med en natriumtiosulfittoppløsning og en mettet natriumklor-idopp-løsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsingsnmidlet under redusert trykk ble det resulterende bunnfallet renset ved kolonnekroma-tograf i over kiselgel og ga 939 mg (85,2%) av forbindelse (15) som et blekt gulaktig fast stoff.
NMR(CDC13) 6:
3,25(m,2H), 3,40(m,2H), 3,70(m,2H), 4,10(m,4H), 5,16(s,8H), 7,30(s,20H). Eksempel 12
En blandingsoppløsning av 742 mg av forbindelse (15) i 3,1 g hydrobromsyre-eddiksyreoppløsning (25%) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter reaksjon ble det resulterende bunnfall samlet opp ved filtrering og vasket med 10 ml etylacetat. Dette bunnfallet ble behandlet med metanol og ga 429 mg (79%) av forbindelse (16) som et lys brunt faststoff.
NMR(CDC13) 6:
3,50(4H,m), 3,53-3,85(6H,m)
Eksempel. 13
852,2 mg KHC03 ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 568 mg av forbindelse (16) i 30 ml vann for å justere oppløsningens pH til 7,10. Så ble 2.112 g etylformimidat hydroklorid tilsatt til denne oppløsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter under samme betingel-
ser. Etter at reaksjonsblandingens pH-verdi ble justert til 5,5 med 1N-HC1 ble blandingen vasket med 50 ml etyl-• acetat. Den vandige oppløsning ble konsentrert til tørr-het under redusert trykk, og 50 ml metanol ble tilsatt bunnfallet. Etter fjerning av bunnfallet ved filtrering ble oppløs-ningsmidlet fjernet, det resulterende residuum ble renset ved SP-207 kolonnekromatografi og eluatet ble frysetørket til å gi forbindelse (17).
Denne forbindelse (17) ble så oppløst i 10 ml metanol og behandlet med 1 ml trifluormaursyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 317,2 mg (58,3%) av forbindelse (18) som et hvitt krystall.
NMR(D20) 6:
4,80-5,00(4H,m), 5,00-5,16(6H,m), 9,05(4H,s)
Eksempel 14
En oppløsning av forbindelse (18) i 6 ml vann-tetrahydrofuran (1:1) ble tilsatt 0,082 ml tri-n-butylfosfin under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Etter reaksjonen ble 10 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med diklormetan og etylacetat. Det vandige lag ble frysetørket til å gi
102,2 mg (90,9%) av forbindelse (19) som et hvitt fast stoff.
NMR(D20) 6:
4,50-4,70(2H,m), 5,00-5,20(3H,m), 9,00(2H,s). Eksempel 15
ur
Til en isavkjølt oppløsning av 85,5 mg av forbindelse
(19) og 199,6 mg av forbindelse (20) i 3 ml vannfri acetonitril ble tilsatt dråpevis 0,06 ml diisopropyletylamin, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Etter reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk og det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml etylacetat og deretter ble oppløsnnigen sentrifugert i 5 minutter ved 3.000 omdr/min. Etter sentrifugering ble supernatanten dekantert. Sentrifugering og de-kantering ble gjentatt tre ganger, og hver supernatant ble samlet og inndampet ved redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml kloroform, og blandingen ble sentrifugert, og supernatanten ble dekantert av. Deretter ble hver supernatant som ble erholdt ved den ovenfornevnte sentrifugeringen, opp-samlet og oppløst i metanol. Etter fjerning av metanol ved redusert trykk ble det fremstilt 134,8 mg (69%) av forbin-
delse (21) som en blek gulaktig olje.
NMR(CD30D) 6:
1,32(d,6H,J=6,0Hz), 3,35(m,lH), 3,65(m,lH), 4,20(m,lH), 4,42(m,lH), 4,60-4,90(m,2H), 5,1-5,3(m,3H), 5,36(ABq,2H,J=13,7Hz), 7,67(d,2H,J=8,5Hz),
8,21(d,2H,J=8,5Hz), 9,07(s,lH),
9, 08(s,1H)
Eksempel 16
En oppløsning av 84, 9 mg av forbindelse (21) i 2,5 ml 0,1M acetatbuffer og 2,5 ml n-butanol ble tilsatt 25 mg av 10% palladiumkarbon, og den katalytiske hydrogenering ble utført ved romtemperatur i 1 time ved et trykk på 4,0 atmosfærer. Etter fjerning av katalysatoren ble katalysatoren vasket med 2 0 ml vann. Oppløsningsmidlet ble samlet og pH-verdien av oppløsningen ble justert til 4,8-5,6 ved tilsetning av lN-NaOH-oppløsning og vasket med 20 ml n-butanol. Oppløsningsmidlet ble konsentrert til 5 ml ved redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved SP-2 07 kolonnekromatografi og omkrystallisert fra etanol til dannelse av 30 mg (60%) av forbindelse (21) som et hvitt krystall.
NMR(D20) 6:
1,29(d,3H,J=7,3Hz),
1,33(d,3H,J=6,3Hz), 3,44(dq,1H,J=7,3
9,5HZ), 3,56(dd,lH,J=2,9, 6,2Hz)
4,30(kvintett, lH,J=6,2Hz), 4,34(dd,lH,J=2,9, 9,5Hz), 4,75-4,84(m,2H), 5,08-5,17(m,2H), 4,98-5,04(m,lH), 9,06(s,lH), 9,07(S,1H).
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]-tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-carbapenem-3-karbok-sylat med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og Ra er en acylgruppe,
med et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]-triazolium-derivat med formel (III)
hvor X er en anionladning,
for å danne en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger,
og deretter fjerne den karboksylbeskyttende gruppe i den resulterende forbindelse av formel (IV) til å gi carbapenemforbindelsen med formel (I).
2.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et (IR,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat med formel (I) definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved(a) å redusere et 6,7-dihydro-5H-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]-triazolium-6-yl-disulfid med formelen
hvor X er en anionladning,
til dannelse av et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[1,2-a] [l,2,4]triazolium-derivat representert ved føl-gende formel (III)
hvori X har den ovenfornevnte betydning, (b) deretter å omsette den resulterende forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (II)
hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og Ra er en acylgruppe,
for å gi en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger, (c) å deretter fjerne den karboksylbeskyttende gruppe fra den erholdte forbindelse med formel (IV) for å gi carbapenemforbindelsen med formel (I).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-carbapenem-3-karboksylat av formel (I) definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved(a) å omsette et pyrazolidin-4-yl-disulfid med formel (VI)
med formimidinsyreester til dannelse av en (6,7-dihydro-5H-pyrazol-[l,2-a][l,2,4]triazolium-6-yl)-disulfid med formel (V)
hvori X~ er en anionladning, (b) å redusere den resulterende forbindelse med formel (V) for å gi et 6,7-dihydro-6-mercapto-5H-pyrazol-[l,2-a] [l,2,4]triazoliumderivat med formel (III)
hvor X har den samme betydning som ovenfor, (c) å omsette den resulterende forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (II) hvor R<1> er en karboksylbeskyttende gruppe og Ra er en acylgryppe,
for å gi en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1> og X har de samme betydninger som ovenfor, (d) deretter å fjerne den karboksylbeskyttende gruppe i den resulterende forbindelse med formel (IV) for å få carbapenem-forbindelsen med formel (I).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO941274A NO177592C (no) | 1990-10-12 | 1994-04-08 | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27242690 | 1990-10-12 | ||
| JP27242890 | 1990-10-12 | ||
| JP27242790 | 1990-10-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905625D0 NO905625D0 (no) | 1990-12-28 |
| NO905625L NO905625L (no) | 1992-04-13 |
| NO176102B true NO176102B (no) | 1994-10-24 |
| NO176102C NO176102C (no) | 1995-02-01 |
Family
ID=27335996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905625A NO176102C (no) | 1990-10-12 | 1990-12-28 | Fremgangsmåte ved fremstilling av carbapenemderivater og deres utgangsmaterialer |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0480100B1 (no) |
| KR (1) | KR970011387B1 (no) |
| AT (1) | ATE144260T1 (no) |
| AU (1) | AU627970B2 (no) |
| CA (1) | CA2033479C (no) |
| DE (1) | DE69028920T2 (no) |
| DK (1) | DK0480100T3 (no) |
| ES (1) | ES2093010T3 (no) |
| FI (1) | FI906464A (no) |
| GR (1) | GR3021807T3 (no) |
| IL (1) | IL96843A (no) |
| NO (1) | NO176102C (no) |
| TW (1) | TW239142B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0776574A (ja) * | 1993-09-06 | 1995-03-20 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ジスルフィド化合物の製造法 |
| CN101768174B (zh) * | 2009-01-07 | 2012-08-08 | 四川科伦药业股份有限公司 | 一种比阿培南的制备方法 |
| CN103497207B (zh) * | 2011-01-29 | 2015-09-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 比阿培南b型结晶 |
| CN102731534B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-02-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种比阿培南的制备方法 |
| CN102268025A (zh) * | 2011-07-15 | 2011-12-07 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种比阿培南化合物及其制法 |
| CN103965220A (zh) * | 2013-02-01 | 2014-08-06 | 上海医药工业研究院 | 一种制备高纯度比阿培南的方法 |
| CN103570750A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-12 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种比阿培南的制备工艺 |
| CN105481883A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-04-13 | 山东鲁抗生物制造有限公司 | 一种高纯度比阿培南的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE851586L (en) * | 1984-07-02 | 1986-01-02 | Interchem Internat S A | I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent |
| JPS6425779A (en) * | 1987-04-11 | 1989-01-27 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative |
| US5102877A (en) * | 1989-04-28 | 1992-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| JPH02292269A (ja) * | 1989-05-06 | 1990-12-03 | Lederle Japan Ltd | 活性アミド化合物 |
-
1990
- 1990-12-28 EP EP90125730A patent/EP0480100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 DE DE69028920T patent/DE69028920T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 ES ES90125730T patent/ES2093010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 DK DK90125730.3T patent/DK0480100T3/da active
- 1990-12-28 AT AT90125730T patent/ATE144260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 NO NO905625A patent/NO176102C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-31 FI FI906464A patent/FI906464A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-31 CA CA002033479A patent/CA2033479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 IL IL9684390A patent/IL96843A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-31 KR KR1019900022756A patent/KR970011387B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-02 AU AU68628/91A patent/AU627970B2/en not_active Expired
- 1991-01-02 TW TW080100039A patent/TW239142B/zh active
-
1996
- 1996-11-28 GR GR960403198T patent/GR3021807T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE144260T1 (de) | 1996-11-15 |
| GR3021807T3 (en) | 1997-02-28 |
| KR920008039A (ko) | 1992-05-27 |
| AU6862891A (en) | 1992-06-11 |
| AU627970B2 (en) | 1992-09-03 |
| NO905625L (no) | 1992-04-13 |
| KR970011387B1 (ko) | 1997-07-10 |
| ES2093010T3 (es) | 1996-12-16 |
| EP0480100A2 (en) | 1992-04-15 |
| CA2033479C (en) | 2001-01-23 |
| CA2033479A1 (en) | 1992-04-13 |
| DE69028920D1 (de) | 1996-11-21 |
| DE69028920T2 (de) | 1997-02-13 |
| NO176102C (no) | 1995-02-01 |
| EP0480100A3 (en) | 1992-10-21 |
| DK0480100T3 (da) | 1996-11-18 |
| NO905625D0 (no) | 1990-12-28 |
| TW239142B (no) | 1995-01-21 |
| EP0480100B1 (en) | 1996-10-16 |
| IL96843A0 (en) | 1991-09-16 |
| IL96843A (en) | 1995-07-31 |
| FI906464A0 (fi) | 1990-12-31 |
| FI906464A (fi) | 1992-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0165384B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| US4990613A (en) | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and intermediate therefor | |
| EP0289801B1 (en) | (1R,5S,6S)-2-(substituted thio)-6-[(R)-1-hydroxy-ethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylic-acid derivatives | |
| Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
| NO176102B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av carbapenemderivater og deres utgangsmaterialer | |
| KR100337053B1 (ko) | 티올화합물 | |
| CA2436863C (en) | Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins | |
| US5241073A (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
| SU1380612A3 (ru) | Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты | |
| JPH075607B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
| KR870001743B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| FI95382C (fi) | 6,7-dihydro-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-6-yylidisulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratsolidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi | |
| FI93962B (fi) | 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| AU604949B2 (en) | (1r,5s,6s)-2-substituted thio-6-{(r)-1-hydroxyethyl}-1-methyl-carbapenem-3- carboxylic acid derivatives | |
| NO177592B (no) | Nye mellomprodukter for fremstilling av carbapenemderivater | |
| KR100309703B1 (ko) | 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴 유도체, 및 그들의 제조방법 | |
| JPH0730079B2 (ja) | ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウムおよびその製造法 | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH04230267A (ja) | ジスルフイド誘導体およびその製造方法 | |
| EP0358085A1 (en) | (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(1-alkyl-1,2,4-triazolium-2-yl)alkyl]-thio-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH06157544A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| WO1997033888A1 (en) | Carbapenem compounds, their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |