JPH075607B2 - カルバペネム化合物の製造法 - Google Patents
カルバペネム化合物の製造法Info
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- JPH075607B2 JPH075607B2 JP3096169A JP9616991A JPH075607B2 JP H075607 B2 JPH075607 B2 JP H075607B2 JP 3096169 A JP3096169 A JP 3096169A JP 9616991 A JP9616991 A JP 9616991A JP H075607 B2 JPH075607 B2 JP H075607B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】本発明はカルバペネム化合物の製造法に関
し、さらに詳細には、次式（Ｉ）
し、さらに詳細には、次式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
【０００３】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的
に許容される塩の製造法に関する。
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的
に許容される塩の製造法に関する。
【０００４】チエナマイシン［アメリカ特許第３，９５
０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０、３１３（１９８７）］などのカルバペネム化合物が
優れた抗菌活性を示すことが知られており、カルバペネ
ム系抗生物質として種々の化合物の合成検討が行なわれ
て来ている。そのなかで実用的なカルバペネム系抗生物
質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ；ＩＮＮ）が開
発・市販され、臨床的に広く使用されるまでに至ってい
る。
０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０、３１３（１９８７）］などのカルバペネム化合物が
優れた抗菌活性を示すことが知られており、カルバペネ
ム系抗生物質として種々の化合物の合成検討が行なわれ
て来ている。そのなかで実用的なカルバペネム系抗生物
質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ；ＩＮＮ）が開
発・市販され、臨床的に広く使用されるまでに至ってい
る。
【０００５】本発明者らも抗菌剤として優れたカルバペ
ネム化合物の開発を目標に鋭意研究を重ねた結果、前記
式（Ｉ）で示される化合物が強力な抗菌活性を有するこ
とを見い出している（特開昭６４−２５７７９号公報；
アメリカ特許第４，８６６，１７１号、同第４，９２
５，８３６号および同第４，２９５，９３５号明細書；
ヨーロッパ特許第２８９８０１号明細書）。すなわち、
前記式（Ｉ）で示される化合物はカルバ−２−ペネム−
３−カルボン酸誘導体に属し、その１位にβ配位でメチ
ル基を有し、３位に次式
ネム化合物の開発を目標に鋭意研究を重ねた結果、前記
式（Ｉ）で示される化合物が強力な抗菌活性を有するこ
とを見い出している（特開昭６４−２５７７９号公報；
アメリカ特許第４，８６６，１７１号、同第４，９２
５，８３６号および同第４，２９５，９３５号明細書；
ヨーロッパ特許第２８９８０１号明細書）。すなわち、
前記式（Ｉ）で示される化合物はカルバ−２−ペネム−
３−カルボン酸誘導体に属し、その１位にβ配位でメチ
ル基を有し、３位に次式
【０００６】
【化６】
【０００７】で示される特異的な６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル−チオ基を有する新規な化合物であり、
この化合物は広範囲にわたる強力な抗菌活性を有すると
ともに、化学的、物理的安定性も良く、生体内における
腎デヒドロペプチダーゼに対して安定であり、臨床上優
れた医薬品となることが期待されている化合物である。
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル−チオ基を有する新規な化合物であり、
この化合物は広範囲にわたる強力な抗菌活性を有すると
ともに、化学的、物理的安定性も良く、生体内における
腎デヒドロペプチダーゼに対して安定であり、臨床上優
れた医薬品となることが期待されている化合物である。
【０００８】ところで、先に提案されている前記式
（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の製造方法は、次
式（ＩＩ）
（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の製造方法は、次
式（ＩＩ）
【０００９】
【化７】
【００１０】式中、Ｒ1はカルボキシ保護基を表わし、
Ｒaはアシル基を表わす、で示される化合物を次式（Ｖ
ＩＩ）
Ｒaはアシル基を表わす、で示される化合物を次式（Ｖ
ＩＩ）
【００１１】
【化８】
【００１２】式中、Ｒbはアミノ基の保護基を表わす、
で示されるメルカプト試薬と反応させ、次式（ＶＩＩ
Ｉ）
で示されるメルカプト試薬と反応させ、次式（ＶＩＩ
Ｉ）
【００１３】
【化９】
【００１４】式中、Ｒ1およびＲbは前記定義のとおりで
ある、で示される化合物となし、次いで該化合物から保
護基Ｒ1およびＲbを脱離せしめ、次式（ＩＸ）
ある、で示される化合物となし、次いで該化合物から保
護基Ｒ1およびＲbを脱離せしめ、次式（ＩＸ）
【００１５】
【化１０】
【００１６】で示される化合物を得、そして得られる式
（ＩＸ）の化合物をホルムイミド酸エステル誘導体と反
応させることにより行なわれている。
（ＩＸ）の化合物をホルムイミド酸エステル誘導体と反
応させることにより行なわれている。
【００１７】本発明者らは、前記式（Ｉ）で示されるカ
ルバペネム化合物のより効率的な製造法を開発すべく検
討した結果、今回、次式（ＩＩＩ）
ルバペネム化合物のより効率的な製造法を開発すべく検
討した結果、今回、次式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１１】
【００１９】式中、Ｘ-は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−
ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム
を収率良く合成することに成功し、この式（ＩＩＩ）で
示されるメルカプト試薬を用いた式（Ｉ）で示されるカ
ルバペネム化合物の簡易合成法を確立することに成功し
た。
で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−
ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム
を収率良く合成することに成功し、この式（ＩＩＩ）で
示されるメルカプト試薬を用いた式（Ｉ）で示されるカ
ルバペネム化合物の簡易合成法を確立することに成功し
た。
【００２０】しかして、本発明は、次式（ＩＩ）
【００２１】
【化１２】
【００２２】式中、Ｒ1はカルボキシ保護基を表わし、
Ｒaはアシル基を表わす、で示される化合物を次式（Ｉ
ＩＩ）
Ｒaはアシル基を表わす、で示される化合物を次式（Ｉ
ＩＩ）
【００２３】
【化１３】
【００２４】式中、Ｘ-は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムと
反応させ、次式（ＩＶ）
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムと
反応させ、次式（ＩＶ）
【００２５】
【化１４】
【００２６】式中、Ｒ1およびＸ-は前記定義のとおりで
ある、で示される化合物となし、次いで必要に応じて、
該化合物から保護基Ｒ1を脱離せしめて次式（Ｉ）
ある、で示される化合物となし、次いで必要に応じて、
該化合物から保護基Ｒ1を脱離せしめて次式（Ｉ）
【００２７】
【化１５】
【００２８】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的
に許容される塩とすることを特徴とする上記式（ＩＶ）
または（Ｉ）のカルバペネム化合物の製造法を提供する
ものである。
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的
に許容される塩とすることを特徴とする上記式（ＩＶ）
または（Ｉ）のカルバペネム化合物の製造法を提供する
ものである。
【００２９】また、本発明の別の態様は、上記製造法で
使用されるメルカプト試薬、すなわち次式（ＩＩＩ）
使用されるメルカプト試薬、すなわち次式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化１６】
【００３１】式中、Ｘ-は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムお
よびその製造法、すなわち次式（Ｖ）
示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムお
よびその製造法、すなわち次式（Ｖ）
【００３２】
【化１７】
【００３３】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフィドまたはその酸付加塩に、ホルムイミド酸エステ
ル誘導体を反応させて次式（ＶＩ）
ルフィドまたはその酸付加塩に、ホルムイミド酸エステ
ル誘導体を反応させて次式（ＶＩ）
【００３４】
【化１８】
【００３５】式中、Ｘ-は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジス
ルフィドを得、次いで得られる式（ＶＩ）の化合物を還
元することを特徴とする前記式（ＩＩＩ）で示されるメ
ルカプト試薬の製造法を提供するものである。
で示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジス
ルフィドを得、次いで得られる式（ＶＩ）の化合物を還
元することを特徴とする前記式（ＩＩＩ）で示されるメ
ルカプト試薬の製造法を提供するものである。
【００３６】上記の如く提供される式（ＩＶ）または
（Ｉ）のカルバペネム化合物の製造法は、従来の方法に
比較しより簡便なものであり、特に有用性の高いものと
いえる。
（Ｉ）のカルバペネム化合物の製造法は、従来の方法に
比較しより簡便なものであり、特に有用性の高いものと
いえる。
【００３７】なお、本明細書において、「低級」なる語
は、この語が付された基または化合物の炭素原子数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。
は、この語が付された基または化合物の炭素原子数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。
【００３８】「低級アルキル基」は直鎖状または分枝鎖
状のいずれであってもよく、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含され
る。
状のいずれであってもよく、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含され
る。
【００３９】「カルボキシル保護基」としては、例えば
エステル残基を例示することができ、かかるエステル残
基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベ
ンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラアルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
エステル残基を例示することができ、かかるエステル残
基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベ
ンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラアルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
【００４０】また、「アシル基」は、単に有機カルボン
酸のカルボキシル基からＯＨを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアシル基をも包含され、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスル
ホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）
低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリ
ールスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げら
れる。
酸のカルボキシル基からＯＨを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアシル基をも包含され、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスル
ホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）
低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリ
ールスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げら
れる。
【００４１】また、「塩形成性陰イオン」とは、四級ア
ンモニウムの陽イオンに対応する陰イオンをいい、具体
的には例えば、ヒドロキシアニオン、メトキシアニオ
ン、エトキシアニオン等のアルコキシアニオン；クロル
アニオン、ブロモアニオン、ヨードアニオン、フツ素ア
ニオン等のハロゲンアニオン；または次で述べる「酸ア
ニオン」等を挙げることができる。なお「酸アニオン」
としては広義にプロトン供与性分子から水素原子を除い
た残りの原子団を意味し、その代表例としては有機酸残
基、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハ
ロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ
−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリ
ールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸から
水素原子を除いた残りの原子団：無機酸残基、例えば亜
硝酸、硝酸、硫酸または過塩素酸、ホウフッ化水素酸等
のハロゲン化水素酸から水素原子を除いた残りの原子団
を例示することができる。
ンモニウムの陽イオンに対応する陰イオンをいい、具体
的には例えば、ヒドロキシアニオン、メトキシアニオ
ン、エトキシアニオン等のアルコキシアニオン；クロル
アニオン、ブロモアニオン、ヨードアニオン、フツ素ア
ニオン等のハロゲンアニオン；または次で述べる「酸ア
ニオン」等を挙げることができる。なお「酸アニオン」
としては広義にプロトン供与性分子から水素原子を除い
た残りの原子団を意味し、その代表例としては有機酸残
基、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハ
ロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ
−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリ
ールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸から
水素原子を除いた残りの原子団：無機酸残基、例えば亜
硝酸、硝酸、硫酸または過塩素酸、ホウフッ化水素酸等
のハロゲン化水素酸から水素原子を除いた残りの原子団
を例示することができる。
【００４２】以下、本発明についてさらに詳細に説明す
る。
る。
【００４３】Ａ：メルカプト試薬の製造： 本発明のカルバペネム化合物の製造法において使用され
る前記式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト試薬、すなわ
ち６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム塩は、具
体的には以下の反応式に従って製造される。
る前記式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト試薬、すなわ
ち６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム塩は、具
体的には以下の反応式に従って製造される。
【００４４】
【化１９】
【００４５】式中、Ｒ2は低級アルキル基を表わし、Ｘ-
は前記定義のとおりである。
は前記定義のとおりである。
【００４６】また、（ａ）、（ｂ）は工程を示す。
【００４７】上記反応式の各工程（ａ）および（ｂ）に
ついて更に詳細に説明する。
ついて更に詳細に説明する。
【００４８】工程（ａ）：工程（ａ）は、式（Ｖ）で示
される化合物に次式（Ｘ）
される化合物に次式（Ｘ）
【００４９】
【化２０】 Ｒ2ＯＣＨ＝ＮＨ （Ｘ） 式中、Ｒ2は上記の意味を表わす、で示されるホルムイ
ミド酸エステル誘導体と反応させることにより、ジスル
フイド体である式（ＶＩ）で示される化合物を得る工程
である。
ミド酸エステル誘導体と反応させることにより、ジスル
フイド体である式（ＶＩ）で示される化合物を得る工程
である。
【００５０】反応は不活性溶媒中、例えば、水、アルコ
ール、テトラヒドロフラン、アセトン等の中より選択さ
れる任意の溶媒中で行うことができる。
ール、テトラヒドロフラン、アセトン等の中より選択さ
れる任意の溶媒中で行うことができる。
【００５１】ホルムイミド酸エステル誘導体および式
（Ｖ）で示される化合物は、各々それ自体酸付加塩であ
ってもよく、式（Ｖ）の化合物あるいは上記ホルムイミ
ド酸エステル誘導体（Ｘ）が酸付加塩である場合には、
反応溶媒としては特に水が好ましく、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等の塩素を添加し、ｐＨが約６．０〜
約８．０に調整した中性付近で反応を行うことが好まし
い。
（Ｖ）で示される化合物は、各々それ自体酸付加塩であ
ってもよく、式（Ｖ）の化合物あるいは上記ホルムイミ
ド酸エステル誘導体（Ｘ）が酸付加塩である場合には、
反応溶媒としては特に水が好ましく、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等の塩素を添加し、ｐＨが約６．０〜
約８．０に調整した中性付近で反応を行うことが好まし
い。
【００５２】使用される式（Ｘ）で示されるホルムイミ
ド酸エステル誘導体ならびにその酸付加塩としては、具
体的にはホルムイミド酸エチル、ホルムイミド酸メチル
あるいはホルムイミド酸ベンジルまたはこれらの塩酸塩
を挙げることができる。
ド酸エステル誘導体ならびにその酸付加塩としては、具
体的にはホルムイミド酸エチル、ホルムイミド酸メチル
あるいはホルムイミド酸ベンジルまたはこれらの塩酸塩
を挙げることができる。
【００５３】これらホルムイミド酸エステル誘導体また
はその酸付加塩の使用量は、式（Ｖ）で示される化合物
１モルに対して約４〜約２０モル、好ましくは約４〜約
１２モルの割合で使用することができる。
はその酸付加塩の使用量は、式（Ｖ）で示される化合物
１モルに対して約４〜約２０モル、好ましくは約４〜約
１２モルの割合で使用することができる。
【００５４】反応温度は一概に限定し得ないが、約−７
８℃〜ほぼ室温で行うことができ、より好ましくは約−
２０℃〜約１０℃の比較的低温で行うのが良く、一般に
は約５分ないし約１時間で反応を終了させることができ
る。目的とする式（ＶＩ）で示される化合物は多くの場
合結晶として反応液から単離される。
８℃〜ほぼ室温で行うことができ、より好ましくは約−
２０℃〜約１０℃の比較的低温で行うのが良く、一般に
は約５分ないし約１時間で反応を終了させることができ
る。目的とする式（ＶＩ）で示される化合物は多くの場
合結晶として反応液から単離される。
【００５５】工程（ｂ）：工程（ｂ）は、上記工程
（ａ）で得られたジスルフィド体である化合物（ＶＩ）
を還元することによりメルカプト試薬である式（ＩＩ
Ｉ）で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウムを得る工程である。
（ａ）で得られたジスルフィド体である化合物（ＶＩ）
を還元することによりメルカプト試薬である式（ＩＩ
Ｉ）で示される６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウムを得る工程である。
【００５６】本工程（ｂ）における還元反応は、通常の
有機化学反応におけるジスルフィドの硫黄−硫黄結合を
開裂させるのに汎用されている還元条件が適用され、具
体的にはトリメチルホフィン、トリエチルホスフィン、
トリブチルホスフィン等のトリアルキルスルフィン、ト
ルフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンを用
いる方法あるいは金属による還元、または水素化ホウ素
ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチル
水素化ホウ素リチウムによる還元が好ましく、なかでも
トリブチルホスフィンを使用するのが好ましい。反応は
通常溶媒中で行なわれ、その様な溶媒としては反応に直
接の影響を与えないものならば任意に選択することがで
き、用いる還元試薬により、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を必要
に応じ適宜組合せ使用することができる。
有機化学反応におけるジスルフィドの硫黄−硫黄結合を
開裂させるのに汎用されている還元条件が適用され、具
体的にはトリメチルホフィン、トリエチルホスフィン、
トリブチルホスフィン等のトリアルキルスルフィン、ト
ルフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンを用
いる方法あるいは金属による還元、または水素化ホウ素
ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチル
水素化ホウ素リチウムによる還元が好ましく、なかでも
トリブチルホスフィンを使用するのが好ましい。反応は
通常溶媒中で行なわれ、その様な溶媒としては反応に直
接の影響を与えないものならば任意に選択することがで
き、用いる還元試薬により、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を必要
に応じ適宜組合せ使用することができる。
【００５７】反応温度ならびに反応時間は、用いる還元
試薬により異なり、一概に限定し得ないが、−２０℃〜
１００℃、好ましくは室温〜約５０℃にて１０分〜１０
時間程度で終了させることができる。反応終了後式（Ｉ
ＩＩ）で示されるメルカプト試薬の単離はそれ自体公知
の方法、例えば溶媒留去、抽出、洗浄、凍結乾燥等の手
段を適宜組合せることにより行なわれ、目的物を固体粉
末として取り出すことができる。
試薬により異なり、一概に限定し得ないが、−２０℃〜
１００℃、好ましくは室温〜約５０℃にて１０分〜１０
時間程度で終了させることができる。反応終了後式（Ｉ
ＩＩ）で示されるメルカプト試薬の単離はそれ自体公知
の方法、例えば溶媒留去、抽出、洗浄、凍結乾燥等の手
段を適宜組合せることにより行なわれ、目的物を固体粉
末として取り出すことができる。
【００５８】この場合式（ＶＩ）あるいは（ＩＩＩ）で
示される化合物は通常四級アンモニウムの塩として単離
される。かかる四級アンモニウムの塩を形成する陰イオ
ン部分は酸残基が該当し、酸残基を構成する酸としては
脂肪酸、置換または未置換の安息香酸、置換または未置
換のアリールスルホン酸、有機リン酸等に代表される有
機酸、硝酸、硫酸、ハロゲン化水素酸等に代表される無
機酸が挙げられるが中でもメタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、あるいは塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過
塩素酸、亜硝酸等の無機酸が好ましく用いられる。
示される化合物は通常四級アンモニウムの塩として単離
される。かかる四級アンモニウムの塩を形成する陰イオ
ン部分は酸残基が該当し、酸残基を構成する酸としては
脂肪酸、置換または未置換の安息香酸、置換または未置
換のアリールスルホン酸、有機リン酸等に代表される有
機酸、硝酸、硫酸、ハロゲン化水素酸等に代表される無
機酸が挙げられるが中でもメタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、あるいは塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過
塩素酸、亜硝酸等の無機酸が好ましく用いられる。
【００５９】かくして塩の種類により具体的には以下に
例示する式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト試薬を得る
ことができる。
例示する式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト試薬を得る
ことができる。
【００６０】６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ
−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウ
ムクロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルロ
アセテート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホ
ネート等。
−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウ
ムクロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルロ
アセテート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホ
ネート等。
【００６１】なお、式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト
試薬の製造に際し出発化合物となる式（Ｖ）で示される
ピラゾリジン−４−イル−ジスルフィドまたはその酸付
加塩は、本発明者らにより本願出願と同日付で出願され
た明細書に記載の方法で製造することができる（後記参
考例参照）。
試薬の製造に際し出発化合物となる式（Ｖ）で示される
ピラゾリジン−４−イル−ジスルフィドまたはその酸付
加塩は、本発明者らにより本願出願と同日付で出願され
た明細書に記載の方法で製造することができる（後記参
考例参照）。
【００６２】Ｂ：式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合
物の製造： 前記で製造される式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト試
薬を使用する式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の
製造法は具体的には以下の反応式で表わすことができ
る。
物の製造： 前記で製造される式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト試
薬を使用する式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の
製造法は具体的には以下の反応式で表わすことができ
る。
【００６３】
【化２１】
【００６４】式中、Ｒ1、ＲaおよびＸ-は前記定義のと
おりである。
おりである。
【００６５】すなわち、本発明のカルバペネム化合物の
製造は、式（ＩＩ）で示される化合物と、メルカプト試
薬である式（ＩＩＩ）で示される化合物、６，７−ジヒ
ドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム塩を反応させ、式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物となし、次いで必要に応じて得ら
れた式（ＩＶ）の化合物中のカルボキシ保護基Ｒ1を脱
離することにより、式（Ｉ）で示される化合物、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム
−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ
ートが製造される。
製造は、式（ＩＩ）で示される化合物と、メルカプト試
薬である式（ＩＩＩ）で示される化合物、６，７−ジヒ
ドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム塩を反応させ、式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物となし、次いで必要に応じて得ら
れた式（ＩＶ）の化合物中のカルボキシ保護基Ｒ1を脱
離することにより、式（Ｉ）で示される化合物、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム
−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ
ートが製造される。
【００６６】この場合において、式（ＩＩ）で示される
化合物と式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト化合物との
反応は、例えば式（ＩＩ）で示される化合物を、テトラ
ヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミドなど等の適当な溶媒中
で、ほぼ等モル量乃至約５倍モル量、好ましくは約１．
５〜約３倍モル量の過剰量の式（ＩＩＩ）で示されるメ
ルカプト試薬と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基の存在下に約−４０〜約２５℃で範囲内
の温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行
なうことができる。
化合物と式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト化合物との
反応は、例えば式（ＩＩ）で示される化合物を、テトラ
ヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミドなど等の適当な溶媒中
で、ほぼ等モル量乃至約５倍モル量、好ましくは約１．
５〜約３倍モル量の過剰量の式（ＩＩＩ）で示されるメ
ルカプト試薬と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基の存在下に約−４０〜約２５℃で範囲内
の温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行
なうことができる。
【００６７】以上の反応により、式（ＩＶ）で示される
化合物が得られるが、この式（ＩＶ）の化合物は３位の
カルボン酸がカルボキシ保護基で保護されている。保護
基の除去は、ソルボリシスまたは水素添加分解のような
それ自体既知の脱保護基反応により行なうことができ
る。典型的に、式（ＩＶ）で示される化合物を例えばｐ
Ｈ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノプロパ
ンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５の
リン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウム
などを含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラ
ン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−エ
タノール−水、ｎ−ブタノール−水などのような混合溶
媒中で、１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウ
ム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒
の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２
５〜約５時間処理することにより行なうことができる。
化合物が得られるが、この式（ＩＶ）の化合物は３位の
カルボン酸がカルボキシ保護基で保護されている。保護
基の除去は、ソルボリシスまたは水素添加分解のような
それ自体既知の脱保護基反応により行なうことができ
る。典型的に、式（ＩＶ）で示される化合物を例えばｐ
Ｈ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノプロパ
ンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５の
リン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウム
などを含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラ
ン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−エ
タノール−水、ｎ−ブタノール−水などのような混合溶
媒中で、１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウ
ム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒
の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２
５〜約５時間処理することにより行なうことができる。
【００６８】また、保護基の脱離は、緩衝液中の亜鉛で
処理することにより実施することもできる。例えば、式
（ＩＶ）で示される化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例え
ばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン
酸緩衝液中の亜鉛で処理することにより行なうことがで
きる。使用される亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状
亜鉛、顆粒亜鉛等が挙げられ、その使用量は特に限定さ
れないが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し
１〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内であ
る。また、本脱離反応においては均一反応系を確保する
ため、必要に応じ、有機溶媒を併用してもよく、その際
に使用しうる溶媒としては例えば、エタノール、プロパ
ノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエ
チルエタノール、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等が挙げられる。反応は−２０〜約５０
℃、好ましくは室温〜約３０℃で０．１ないし５時間処
理することにより完了させることができる。
処理することにより実施することもできる。例えば、式
（ＩＶ）で示される化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例え
ばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン
酸緩衝液中の亜鉛で処理することにより行なうことがで
きる。使用される亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状
亜鉛、顆粒亜鉛等が挙げられ、その使用量は特に限定さ
れないが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し
１〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内であ
る。また、本脱離反応においては均一反応系を確保する
ため、必要に応じ、有機溶媒を併用してもよく、その際
に使用しうる溶媒としては例えば、エタノール、プロパ
ノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエ
チルエタノール、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等が挙げられる。反応は−２０〜約５０
℃、好ましくは室温〜約３０℃で０．１ないし５時間処
理することにより完了させることができる。
【００６９】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートが製造される。
（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレートが製造される。
【００７０】本発明で提供される前記式（Ｉ）で示され
るカルバペネム化合物は、既に述べた様にデヒドロペプ
チダーゼ（ＤＨＰ）として知られている腎酵素による攻
撃に対し極めて安定であり、かつその抗菌活性も優れて
いる。また、化学的、物理的安定性も高く、臨床上優れ
た医薬品となり得るものであり、本発明はかかる化合物
のより効率的な製造方法を提供する点で実用的価値は高
いものと判断される。以下、参考例および実施例によっ
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
の記載によって何ら限定されるものでない。
るカルバペネム化合物は、既に述べた様にデヒドロペプ
チダーゼ（ＤＨＰ）として知られている腎酵素による攻
撃に対し極めて安定であり、かつその抗菌活性も優れて
いる。また、化学的、物理的安定性も高く、臨床上優れ
た医薬品となり得るものであり、本発明はかかる化合物
のより効率的な製造方法を提供する点で実用的価値は高
いものと判断される。以下、参考例および実施例によっ
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
の記載によって何ら限定されるものでない。
【００７１】なお、各記載中の記号は以下の意味を有す
る。
る。
【００７２】Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基 ＰＮＢ：パラニトロベンジルオキシカルボニル基
【００７３】
【参考例１】
【００７４】
【化２２】
【００７５】化合物（１）を１．１４ｇ溶解したジクロ
ロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．５６ｍ
ｌ、ヨウ素５０８ｍｇを加え、室温にて１０分間撹拌す
る。反応終了後反応液をチオ硫酸ナトリウム水、飽和食
塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後溶
媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて
精製し、化合物（２）を淡黄色固体として９３９ｍｇ
（８５．２％）得た。
ロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．５６ｍ
ｌ、ヨウ素５０８ｍｇを加え、室温にて１０分間撹拌す
る。反応終了後反応液をチオ硫酸ナトリウム水、飽和食
塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後溶
媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて
精製し、化合物（２）を淡黄色固体として９３９ｍｇ
（８５．２％）得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ）：
３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７
０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、５．１６
（ｓ，８Ｈ）、７．３０（ｓ，２０Ｈ）
３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７
０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、５．１６
（ｓ，８Ｈ）、７．３０（ｓ，２０Ｈ）
【００７７】
【参考例２】
【００７８】
【化２３】
【００７９】参考例１で得られた化合物（２）７４２ｍ
ｇを臭化水素酸の２５％酢酸溶液３．１ｇに溶解し、室
温にて４時間撹拌を行う。反応終了後析出物として得ら
れる化合物（３）を濾取し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄
する。得られた析出物をメタノールに溶解した後溶媒を
減圧留去して化合物（３）を褐色固体として４２０ｍｇ
（７０％）得た。
ｇを臭化水素酸の２５％酢酸溶液３．１ｇに溶解し、室
温にて４時間撹拌を行う。反応終了後析出物として得ら
れる化合物（３）を濾取し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄
する。得られた析出物をメタノールに溶解した後溶媒を
減圧留去して化合物（３）を褐色固体として４２０ｍｇ
（７０％）得た。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、δｐｐｍ）：３．５
０（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．８５（ｍ，６Ｈ）
０（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．８５（ｍ，６Ｈ）
【００８１】
【実施例１】
【００８２】
【化２４】
【００８３】参考例２で得た化合物（３）５６８ｍｇを
水３０ｍｌに溶解し、氷冷下炭酸水素カリウム８５８．
２ｍｇを徐々に加え、水溶液のｐＨを７．１０に調整す
る。次いでホルムイミド酸エチル塩酸塩を２．１１２ｇ
加えて同条件下にて１０分間撹拌する。反応終了後１Ｎ
−塩酸にて水溶液のｐＨを５．５に調整し、次いで反応
液を酢酸エチル５０ｍｌにて洗浄する。水層を減圧濃縮
乾固し、メタノール３０ｍｌを加えて析出物を濾別す
る。メタノールを減圧留去して得られる残渣をＳＰ−２
０７カラムクロマト（ＳＰ−２０７、１００ｍｌ、水）
にて精製し、化合物（４）を得る。得られた化合物
（４）を凍結乾燥し、メタノール１０ｍｌ、トリフルオ
ロ酢酸１ｍｌを加え、反応終了後溶媒を減圧留去し化合
物（５）を白色結晶として３１７．２ｍｇ（５８．３
％）得た。
水３０ｍｌに溶解し、氷冷下炭酸水素カリウム８５８．
２ｍｇを徐々に加え、水溶液のｐＨを７．１０に調整す
る。次いでホルムイミド酸エチル塩酸塩を２．１１２ｇ
加えて同条件下にて１０分間撹拌する。反応終了後１Ｎ
−塩酸にて水溶液のｐＨを５．５に調整し、次いで反応
液を酢酸エチル５０ｍｌにて洗浄する。水層を減圧濃縮
乾固し、メタノール３０ｍｌを加えて析出物を濾別す
る。メタノールを減圧留去して得られる残渣をＳＰ−２
０７カラムクロマト（ＳＰ−２０７、１００ｍｌ、水）
にて精製し、化合物（４）を得る。得られた化合物
（４）を凍結乾燥し、メタノール１０ｍｌ、トリフルオ
ロ酢酸１ｍｌを加え、反応終了後溶媒を減圧留去し化合
物（５）を白色結晶として３１７．２ｍｇ（５８．３
％）得た。
【００８４】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、δｐｐｍ）：４．８
０〜５．００（ｍ，４Ｈ）、５．００〜５．１６（ｍ，
６Ｈ）、９．０５（ｓ，４Ｈ）
０〜５．００（ｍ，４Ｈ）、５．００〜５．１６（ｍ，
６Ｈ）、９．０５（ｓ，４Ｈ）
【００８５】
【実施例２】
【００８６】
【化２５】
【００８７】化合物（５）１１２ｍｇを水３ｍｌ、テト
ラヒドロフラン３ｍｌの混液に溶解し、氷冷下トリｎ−
ブチルリン０．０８２ｍｌを加え同条件下で１時間撹拌
する。反応終了後水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１
０ｍｌで２回、次いで酢酸エチル１０ｍｌで１回反応液
を洗浄し、得られた水層を凍結乾燥し化合物（６）を１
０２．２ｍｇ（９０．９％）得た。
ラヒドロフラン３ｍｌの混液に溶解し、氷冷下トリｎ−
ブチルリン０．０８２ｍｌを加え同条件下で１時間撹拌
する。反応終了後水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１
０ｍｌで２回、次いで酢酸エチル１０ｍｌで１回反応液
を洗浄し、得られた水層を凍結乾燥し化合物（６）を１
０２．２ｍｇ（９０．９％）得た。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、δｐｐｍ）：４．５
０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．００〜５．２０（ｍ，
３Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）
０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．００〜５．２０（ｍ，
３Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）
【００８９】
【実施例３】
【００９０】
【化２６】
【００９１】実施例２で得られた化合物（６）８５．５
ｍｇ及び化合物（７）１９９．６ｍｇを無水アセトニト
リル３ｍｌに溶解し、冷却する。ジイソプロピルエチル
アミン０．０６ｍｌを加え、氷冷下にて１時間撹拌す
る。反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル２０ｍ
ｌを加え、遠沈（３０００ｒｐｍ、５分）後、デカント
で上清を除く。上記遠沈作業を３回繰り返し、デカント
で除いた上清を集めて濃縮し、クロロホルム２０ｍｌを
加えた後遠沈して上清を除く。それぞれの処理で得られ
た遠沈物をメタノールに溶解して集め、メタノールを減
圧留去して化合物（８）を淡黄色油状物として１３４．
８ｍｇ（６７％）得た。
ｍｇ及び化合物（７）１９９．６ｍｇを無水アセトニト
リル３ｍｌに溶解し、冷却する。ジイソプロピルエチル
アミン０．０６ｍｌを加え、氷冷下にて１時間撹拌す
る。反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル２０ｍ
ｌを加え、遠沈（３０００ｒｐｍ、５分）後、デカント
で上清を除く。上記遠沈作業を３回繰り返し、デカント
で除いた上清を集めて濃縮し、クロロホルム２０ｍｌを
加えた後遠沈して上清を除く。それぞれの処理で得られ
た遠沈物をメタノールに溶解して集め、メタノールを減
圧留去して化合物（８）を淡黄色油状物として１３４．
８ｍｇ（６７％）得た。
【００９２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、δｐｐｍ）：
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５
（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，
１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．９０
（ｍ，２Ｈ）、５．１〜 ５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３
６（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８
（ｓ，１Ｈ）
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５
（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，
１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．９０
（ｍ，２Ｈ）、５．１〜 ５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３
６（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８
（ｓ，１Ｈ）
【００９３】
【実施例４】
【００９４】
【化２７】
【００９５】実施例３で得られた化合物（８）８４．９
ｍｇを０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）２．５ｍｌに
溶解し、ｎ−ブタノール２．５ｍｌ、１０％パラジウム
−炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下（４気圧）室温で
１時間撹拌を行つた。反応終了後、反応液をセライト濾
過し、水２０ｍｌでセライトを洗浄した後、１Ｎ−水酸
化ナトリウムで水層のｐＨを４．８−５．６に調整し、
ブタノール２０ｍｌにて洗浄する。水層を５ｍｌになる
まで減圧濃縮し、得られた残渣をＳＰ−２０７カラムク
ロマトグラフィー（ＳＰ−２０７、１０ｍｌ）にて精製
し、化合物（９）の分画を１０ｍｌになるまで濃縮した
後凍結乾燥する。得られた固体に水０．１ｍｌ、エタノ
ール２ｍｌを加え、結晶化を行い、化合物（９）として
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルボキシレートを白色結晶
として３０ｍｇ（６０％）得た。
ｍｇを０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）２．５ｍｌに
溶解し、ｎ−ブタノール２．５ｍｌ、１０％パラジウム
−炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下（４気圧）室温で
１時間撹拌を行つた。反応終了後、反応液をセライト濾
過し、水２０ｍｌでセライトを洗浄した後、１Ｎ−水酸
化ナトリウムで水層のｐＨを４．８−５．６に調整し、
ブタノール２０ｍｌにて洗浄する。水層を５ｍｌになる
まで減圧濃縮し、得られた残渣をＳＰ−２０７カラムク
ロマトグラフィー（ＳＰ−２０７、１０ｍｌ）にて精製
し、化合物（９）の分画を１０ｍｌになるまで濃縮した
後凍結乾燥する。得られた固体に水０．１ｍｌ、エタノ
ール２ｍｌを加え、結晶化を行い、化合物（９）として
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルボキシレートを白色結晶
として３０ｍｇ（６０％）得た。
【００９６】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、δｐｐｍ）：１．２
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３，９．５Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９，６．２Ｈｚ）、４．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９，９．５Ｈｚ）、４．７５〜４．８４（ｍ，２
Ｈ）、５．０８〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９８〜
５．０４（ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．０
７（ｓ，１Ｈ）
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３，９．５Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９，６．２Ｈｚ）、４．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９，９．５Ｈｚ）、４．７５〜４．８４（ｍ，２
Ｈ）、５．０８〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９８〜
５．０４（ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．０
７（ｓ，１Ｈ）
【００９７】
【実施例５】
【００９８】
【化２８】
【００９９】参考例２に記載の方法に従い得た化合物
（３）５６８ｍｇを水３０ｍｌに溶解し、氷冷下炭酸水
素カリウム８５８．２ｍｇを徐々に加え、水溶液のｐＨ
を７．１０に調整する。次いでホルムイミド酸エチル塩
酸塩を２．１ｇ加えて同条件下にて１０分間撹拌する。
反応終了後１Ｎ−塩酸にて水溶液のｐＨを３．５に調整
し、次いで反応液を酢酸エチル５０ｍｌにて洗浄する。
水層を減圧濃縮乾固し、メタノール３０ｍｌを加えて析
出物を濾別する。メタノールを減圧留去して得られる残
渣をカラムクロマト（ＤＯＷＥＸ−Ｘ４、１１ｍｌ、５
０％メタノール水、５０％６Ｎ塩酸−メタノール）にて
精製後、少量のメタノールを加えて一夜放置する。析出
する結晶を集め真空乾燥することにより化合物（４）を
３３７ｍｇ（５６％）得た［化合物（４）は１０％含水
塩］。
（３）５６８ｍｇを水３０ｍｌに溶解し、氷冷下炭酸水
素カリウム８５８．２ｍｇを徐々に加え、水溶液のｐＨ
を７．１０に調整する。次いでホルムイミド酸エチル塩
酸塩を２．１ｇ加えて同条件下にて１０分間撹拌する。
反応終了後１Ｎ−塩酸にて水溶液のｐＨを３．５に調整
し、次いで反応液を酢酸エチル５０ｍｌにて洗浄する。
水層を減圧濃縮乾固し、メタノール３０ｍｌを加えて析
出物を濾別する。メタノールを減圧留去して得られる残
渣をカラムクロマト（ＤＯＷＥＸ−Ｘ４、１１ｍｌ、５
０％メタノール水、５０％６Ｎ塩酸−メタノール）にて
精製後、少量のメタノールを加えて一夜放置する。析出
する結晶を集め真空乾燥することにより化合物（４）を
３３７ｍｇ（５６％）得た［化合物（４）は１０％含水
塩］。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、δｐｐｍ）：４．８
０〜５．００（ｍ，４Ｈ）、５．００〜５．１６（ｍ，
６Ｈ）、９．０５（ｓ，４Ｈ）
０〜５．００（ｍ，４Ｈ）、５．００〜５．１６（ｍ，
６Ｈ）、９．０５（ｓ，４Ｈ）
【０１０１】
【実施例６】
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】実施例５で得た化合物（４）３５３ｍｇを
水１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶解
し、氷冷下トリフェニルホスフィン３４０ｍｇを加え同
条件下で１時間撹拌する。反応終了後テトラヒドロフラ
ンを留去し、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで
３回洗浄し、得られた水層を凍結乾燥し化合物（１０）
を１６０ｍｇ（９０％）得た。
水１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶解
し、氷冷下トリフェニルホスフィン３４０ｍｇを加え同
条件下で１時間撹拌する。反応終了後テトラヒドロフラ
ンを留去し、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで
３回洗浄し、得られた水層を凍結乾燥し化合物（１０）
を１６０ｍｇ（９０％）得た。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、δｐｐｍ）：４．５
０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．００〜５．２０（ｍ，
３Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）
０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．００〜５．２０（ｍ，
３Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）
【０１０５】
【実施例７】
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】実施例６で得られた化合物（１０）１７７
ｍｇ及び化合物（７）５９４ｍｇを無水アセトニトリル
６ｍｌに懸濁し、氷冷する。ジイソプロピルエチルアミ
ン０．２ｍｌを加え、氷冷下にて１時間撹拌する。反応
終了後ジクロルメタン６ｍｌを加え、析出する結晶を集
める。結晶を少量のアセトニトリル、ジクロロメタン−
アセトニトリル（１：１）、ジクロロメタンで順次洗浄
し真空下乾燥すると化合物（１１）を３６５ｍｇ（７０
％）得た。
ｍｇ及び化合物（７）５９４ｍｇを無水アセトニトリル
６ｍｌに懸濁し、氷冷する。ジイソプロピルエチルアミ
ン０．２ｍｌを加え、氷冷下にて１時間撹拌する。反応
終了後ジクロルメタン６ｍｌを加え、析出する結晶を集
める。結晶を少量のアセトニトリル、ジクロロメタン−
アセトニトリル（１：１）、ジクロロメタンで順次洗浄
し真空下乾燥すると化合物（１１）を３６５ｍｇ（７０
％）得た。
【０１０８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、δｐｐｍ）：
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５
（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，
１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．９０
（ｍ，２Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３６
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，
１Ｈ）
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５
（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，
１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．９０
（ｍ，２Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３６
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，
１Ｈ）
【０１０９】
【実施例８】
【０１１０】
【化３１】
【０１１１】実施例７で得られた化合物（１１）２５０
ｍｇを０．３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．６）８．６ｍｌ
に溶解し、ｎ−ブタノール８．６ｍｌ、亜鉛末２ｇを加
え、室温で３０分間撹拌を行つた。反応終了後、反応液
をセライト濾過し、水２０ｍｌでセライトを洗浄した
後、１Ｎ−水酸化ナトリウムで水層のｐＨを５．５に調
整し、ｎ−ブタノール２０ｍｌを加えて分液する。水層
を１０ｍｌになるまで減圧濃縮し、得られた残渣をＳＰ
−２０７カラムクロマトグラフィー（ＳＰ−２０７、１
０ｍｌ）にて精製し、化合物（９）の分画を５ｍｌにな
るまで濃縮した後凍結乾燥する。得られた固体に水０．
５ｍｌ、エタノール３．７ｍｌを加え、結晶化を行い、
化合物（９）として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルボキシレートを白色結晶として１３２ｍｇ（７９％）
得た。
ｍｇを０．３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．６）８．６ｍｌ
に溶解し、ｎ−ブタノール８．６ｍｌ、亜鉛末２ｇを加
え、室温で３０分間撹拌を行つた。反応終了後、反応液
をセライト濾過し、水２０ｍｌでセライトを洗浄した
後、１Ｎ−水酸化ナトリウムで水層のｐＨを５．５に調
整し、ｎ−ブタノール２０ｍｌを加えて分液する。水層
を１０ｍｌになるまで減圧濃縮し、得られた残渣をＳＰ
−２０７カラムクロマトグラフィー（ＳＰ−２０７、１
０ｍｌ）にて精製し、化合物（９）の分画を５ｍｌにな
るまで濃縮した後凍結乾燥する。得られた固体に水０．
５ｍｌ、エタノール３．７ｍｌを加え、結晶化を行い、
化合物（９）として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルボキシレートを白色結晶として１３２ｍｇ（７９％）
得た。
【０１１２】本品のＮＭＲスペクトルは実施例４のもの
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１１３】
【実施例９】実施例７に記載の方法に従い以下の化合物
をそれぞれ得た。
をそれぞれ得た。
【０１１４】エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド
（１２）
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド
（１２）
【０１１５】
【化３２】
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）
δ：１．２３〜１．３４（９Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．
３１（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、
４．１８〜４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．４３
（１Ｈ，ｍ）、４．５６〜４．６９（２Ｈ，ｍ）、５．
１０〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．２２〜５．３１（２
Ｈ，ｍ）、８．９７（２Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
-1：１７７０、１７０５１−アセトキシエチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラ
ゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６
−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートクロライド（１３）
δ：１．２３〜１．３４（９Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．
３１（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、
４．１８〜４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．４３
（１Ｈ，ｍ）、４．５６〜４．６９（２Ｈ，ｍ）、５．
１０〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．２２〜５．３１（２
Ｈ，ｍ）、８．９７（２Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
-1：１７７０、１７０５１−アセトキシエチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラ
ゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６
−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートクロライド（１３）
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．３０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５３（１．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５，３Ｈｚ）、１．５４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．６４
（２Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，９．４Ｈｚ）、４．９１〜５．２２（５Ｈ，ｍ）、
６．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．０４（１
Ｈ，ｓ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ-1：１７６０、３４００
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５３（１．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５，３Ｈｚ）、１．５４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．６４
（２Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，９．４Ｈｚ）、４．９１〜５．２２（５Ｈ，ｍ）、
６．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．０４（１
Ｈ，ｓ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ-1：１７６０、３４００
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（ＩＩ） 【化１】 式中、Ｒ1はカルボキシ保護基を表わし、Ｒaはアシル基
を表わす、で示される化合物を次式（ＩＩＩ） 【化２】 式中、Ｘ-は塩形成性陰イオンを表わす、で示される
６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムと反応さ
せ、次式（ＩＶ） 【化３】 式中、Ｒ1およびＸ-は前記定義のとおりである、で示さ
れる化合物となし、次いで必要に応じて、該化合物から
保護基Ｒ1を脱離せしめて次式（Ｉ） 【化４】 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］
トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３
−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩
とすることを特徴とする上記式（ＩＶ）又は（Ｉ）のカ
ルバペネム化合物の製造法。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物（ＩＶ）から保護
基Ｒ1を脱離することを特徴とする請求項１記載の式
（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物またはその薬理学
的に許容される塩の製造法。 - 【請求項３】 保護基Ｒ1の脱離をソルボリシス、水素
添加分解または緩衝液中における亜鉛処理のいずれかの
方法で行なう請求項１または２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3096169A JPH075607B2 (ja) | 1990-10-12 | 1991-04-03 | カルバペネム化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27242690 | 1990-10-12 | ||
| JP2-272426 | 1990-10-12 | ||
| JP3096169A JPH075607B2 (ja) | 1990-10-12 | 1991-04-03 | カルバペネム化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230290A JPH04230290A (ja) | 1992-08-19 |
| JPH075607B2 true JPH075607B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=26437383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3096169A Expired - Lifetime JPH075607B2 (ja) | 1990-10-12 | 1991-04-03 | カルバペネム化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075607B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69622801T2 (de) * | 1995-03-10 | 2003-03-27 | Meiji Seika Co | Neue carbapenemderivate |
| KR100309703B1 (ko) * | 1999-01-18 | 2001-10-29 | 박호군 | 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴 유도체, 및 그들의 제조방법 |
| CN103159789B (zh) * | 2011-12-16 | 2015-11-25 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种比阿培南结晶体及其制备方法 |
| CN103570750A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-12 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种比阿培南的制备工艺 |
-
1991
- 1991-04-03 JP JP3096169A patent/JPH075607B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04230290A (ja) | 1992-08-19 |
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