JP4100908B2 - 塩基性抗生物質・無機酸塩の製造法およびシュウ酸塩中間体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、塩基性抗生物質・無機酸塩の工業的に優れた新規製造法、例えば特開平８−７３，４６２号公報に開示されたグラム陽性菌からグラム陰性菌に対する強い抗菌力を有する優れた抗菌剤の無機塩、より具体的には例えば（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の工業的生産にあたり、工業的に優れた製造法、製造中間体として有用な新規シュウ酸塩、およびその製造法に関する。
従来技術
通常、塩基性抗生物質・無機酸塩の製造にあたっては、遊離体を製造し、カラムクロマトグラフィー等で精製後、無機酸と反応させることにより行われてきた。
例えば（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩等の製造法として、特開平８−７３，４６２号、ＷＯ９６／０１２６１又はＥＰ−Ａ ７７３２２２の実施例９に開示された方法では、ｐ−ニトロベンジルエステル誘導体を接触還元後、逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、塩酸塩化し、さらに凍結乾燥して目的物を得ている。
上記、従来の製造法においてはクロマトグラフィー精製を行っており、溶媒を多量に使用するため製造コストを大幅に上昇させるのみならず、工業的大量処理が難しい問題、フラクション濃縮時に熱虐待（熱分解）が起こる可能性、製品中残留溶媒の問題、廃液処理の問題、さらには溶媒蒸散による環境汚染等、多くの問題点があり、工業的に適した製造法とは言えなかった。
また遊離体製造（中和）あるいは塩酸塩化する際に微妙なｐＨ調整が必要であり、工業的には非常に手間・コストがかかる方法であった。加えて最終的には凍結乾燥も必要であり、製造コストのさらなる上昇、大量処理できない、時間がかかる等の、さらなる問題点も抱えていた。
発明の開示
そこで本発明者らは、製造コスト、操作性（作業性・安全性・非毒性）、最終製品純度、環境対策などの観点から優れた新規製造法を求め、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、以下に詳述する新規シュウ酸塩を製造中間体として用い、これをアルカリ土類金属無機酸塩と塩交換することにより、前記課題を一挙に解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明の目的は、塩基性抗生物質・無機酸塩の工業的製造にあたり有用な新規製造方法を提供すること、抗菌剤の工業的製造にあたり有用な新規製造中間体、ならびにその製造方法を提供することにある。
本発明は、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）を、アルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。
式中、環Ａは塩基性抗生物質を、Ｒ１０は、有機合成において用いられる保護された官能基を、Ａｋ−Ｅはアルカリ土類金属を、Ｂは無機酸をそれぞれ意味する。
本発明は、塩基性抗生物質保護体・シュウ酸塩（ＶＩ）を脱保護反応し、次いでアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。また、本発明は、塩基性抗生物質保護体・シュウ酸塩（ＶＩ）を脱保護反応し、次いでアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換し、さらに貧溶媒を加えて結晶化することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。
本発明は、下記化学式で表されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジル基を意味する。）を脱保護反応し、次いで塩化カルシウムと塩交換し、さらにメタノールおよび／またはイソプロパノールを加えて結晶化することを特徴とする、下記化学式で表される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩（ＶＩＩＩ）の製造法である。
本発明は、下記一般式で表される、カルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）が、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）である、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）を、アルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。
式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ６以外の置換基を有していてもよい。Ｒ１は水素原子またはメチル基を、Ｒ２およびＲ５は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を、Ｒ４は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ６は（１）水素原子、（２）保護されいてもよい水酸基、カルバモイル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基もしくは一般式
（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（３）アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。
本発明は、下記一般式で表される、カルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）である。
式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ６以外の置換基を有していてもよい。Ｒ１は水素原子またはメチル基を、Ｒ２およびＲ５は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を、Ｒ４は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ６は（１）水素原子、（２）保護されいてもよい水酸基、カルバモイル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基もしくは一般式
（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（３）アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。
また、本発明は、下記一般式で表されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート−２−活性誘導体（ＸＩＶ）
（式中、ＰＮＢは前記と同様の意味を有し、Ｌは脱離基を意味する。）
と下記化学式で表される（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（ＸＶ）
を反応させ、次いでシュウ酸塩化することを特徴とする、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩＩ）の製造法である。
ここで、本発明にかかる塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）とは、分子内に塩基性基を有する抗生物質であり、無機酸と塩を形成したものであれば限定されないが、好適対象としては、例えば以下の例を挙げることができる。
（１）塩酸セフォチアム（Ｃｅｆｏｔｉａｍ，ＣＡＳ登録番号：６６３０９−６９−１）
（２）塩酸セフメノキシム（Ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ，ＣＡＳ登録番号：７５７３８−５８−８）
（３）塩酸セフォゾプラン（Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ，ＣＡＳ登録番号：１１３９８１−４４−５）
（４）硫酸セフピロム（Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ，ＣＡＳ登録番号：９８７５３−１９−６）
（５）塩酸セフェピム（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ，ＣＡＳ登録番号：１２３１７１−５９−５）
（６）硫酸セフォセリス（Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ，ＣＡＳ登録番号：１２２８４１−１０−５）
（７）塩酸セフォチアムヘキセチル（Ｃｅｆｏｔｉａｍ ｈｅｘｅｔｉｌ，ＣＡＳ登録番号：９５７８９−３０−３）
（８）塩酸セフェタメトピボキシル（Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ，ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）
（９）塩酸セフカペンピボキシル（Ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ，ＣＡＳ登録番号：１３５８８９−００−８）
（１０）塩酸タランピシリン（Ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，ＣＡＳ登録番号：３９８７８−７０−１）
（１１）塩酸バカンピシリン（Ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，ＣＡＳ登録番号：３７６６１−０８−８）
（１２）塩酸レナンピシリン（Ｌｅｎａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，ＣＡＳ登録番号：８０７３４−０２−７）
（１３）塩酸ピブメシリナム（Ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ，ＣＡＳ登録番号：３２８８６−９７−８）
（１４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩（特開平８−７３，４６２号公報、実施例９）
次に、本発明にかかる塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）とは、上記塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）を塩交換で製造するにあたり出発物質であり、具体的には、上記塩基性抗生物質のシュウ酸塩を挙げることができる。
次に、本発明にかかるアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）とは、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等のアルカリ土類金属と無機酸が付加塩を形成したものであれば限定されないが、好ましくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（ＩＶ）またはアルカリ土類金属硫酸塩（Ｖ）である。
アルカリ土類金属ハロゲン化物（ＩＶ）として、さらに具体的には例えばフッ化ベリリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウム、塩化ベリリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化ストロンチウム、臭化バリウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化バリウム等を挙げることができる。
これらの中でも。塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムがより好ましい。
またアルカリ土類金属硫酸塩（Ｖ）としては、硫酸ベリリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
続いて、本発明化合物の製造法をさらに詳しく述べる。（下記化学反応式参照。式中、環Ａは塩基性抗生物質を、Ｒ１０は、有機合成において用いられる保護された官能基を、Ａｋ−Ｅはアルカリ土類金属を、Ｂは無機酸をそれぞれ意味する。）
（１）工程１
本工程は、塩基性抗生物質・シュウ酸塩の分子内に保護された官能基をある場合、脱保護反応を行う工程である。
ここで保護された官能基とは、有機合成において用いられる、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基が保護された基を意味する。またその脱保護反応は、加水分解、還元等の常法によって行うことができる。
（２）工程２
本工程は、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）をアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換し、目的とする塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）を得る工程である。
ここで利用するアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）の使用量は限定されないが、通常は０．７〜２．０当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．３当量である。
その際に利用する溶媒も限定されないが、具体的には例えば水、低級アルコール、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ホルムアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよいし、混合物を用いてもよい。さらにこれらの中でも水、低級アルコールがより好ましい。
塩交換の実施（操作）法も限定されないが、通常は塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）の溶液中に、必要量のアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）を溶解した溶液を滴下する。
この際に、塩交換して副成するアルカリ土類金属・シュウ酸塩が不溶な溶媒を選択すれば、アルカリ土類金属・シュウ酸塩が析出し、濾過により容易に分離できるので、工業的により適している。
この段階で目的とする塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）は溶液状態なので、取り出し操作が必要となるが、溶媒濃縮、貧溶媒（溶解度が低い溶媒）添加により、簡便に結晶として析出させることができる。
溶媒濃縮する場合は完全乾固してもよいが、少量溶液まで一部濃縮し、冷却あるいは放置して目的物結晶を析出させてもよい。
貧溶媒を用いる場合も、その種類は限定されないが、通常はメタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が好ましい。
本発明においては、工程１を実施し、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）を単離および／または精製した後、工程２を実施してもよいが、いわゆるワンポット反応により、工程１・２を連続して実施することもできる。
この場合、脱保護反応液をそのまま塩交換に利用することができ、カラムクロマトグラフィーやｐＨ調整、凍結乾燥が不要となるため、工業的に極めて操作性が優れており、製造コスト低減、大量処理可能、環境対策上も非常に優れている。
また、本発明にかかる下記化学式で表される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＸ）は新規化合物であり、本発明における製造中間体として有用である。
ここで、本発明にかかるカルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）は下記一般式で表される。
式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ６以外の置換基を有していてもよい。Ｒ１は水素原子またはメチル基を、Ｒ２およびＲ５は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を、Ｒ４は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ６は（１）水素原子、（２）保護されいてもよい水酸基、カルバモイル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基もしくは一般式
（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（３）アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。
上記定義中、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基、低級アルキル基、アミノ基の保護基、保護されいてもよい水酸基あるいはイミノ基の保護基等は、通常有機合成において用いられる基であれば限定されないが、より具体的には、特開平８−７３４６２号記載の基と同様の例を挙げることができる。
また、本発明にかかるカルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）は、分子内に不斉炭素原子あるいは二重結合を有しており、光学活性体、ジアステレオマーあるいはラセミ体が存在しうるが、本発明においては限定されず、いずれであってもよい。幾何異性体についても同様である。
本発明にかかるカルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、これらには限定されない。
（１）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（アゼチジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（２）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピロリジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（３）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピペリジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（４）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（５）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（アゼピン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
次に、本発明にかかる６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピロリジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩ）は、下記化学式で表される。（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を意味する。）。
最後に、本発明にかかるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩＩ）は、下記化学式で表される。（式中、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジル基を意味する。）
続いて、本発明にかかるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩＩ）の出発原料である、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート−２−活性化誘導体（ＸＩＶ）は下記一般式で表され、特開平８−７３，４６２号公報に記載された方法（［００６９］〜［００７６］）により製造することができる。（式中、ＰＮＢは前記と同様の意味を有し、Ｌは有機合成において通常用いられる脱離基を意味し、具体的には例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等を挙げることができる。）
さらに、反応試薬である（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（ＸＶ）は下記化学式で表され、特開平８−７３，４６２号公報の実施例３等に記載された方法により製造することができる。
以下に、本発明化合物の製造法をさらに詳しく述べる。（下記化学反応式参照。式中、ＰＮＢ，Ｌは、前記と同様の意味を有する。）
（１）工程１
本工程は、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート−２−活性化誘導体（ＸＩＶ）と（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（ＸＶ）を反応させて、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの遊離体を得る工程である。
本反応は、通常有機合成において実施されるチオエーテルの合成法であれば限定されないが、塩基の存在下により簡便・高収率に実施することができる。
ここで用いる塩基の種類も限定されないが、通常は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、エチルアミン等の１〜３級有機アミン、ピリジン等の芳香族アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアニリン誘導体等を具体例として挙げることができる。これらの中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンがより好ましい。
（２）工程２
本工程は、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの遊離体をシュウ酸塩化して、目的とするｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩＩ）を得る工程である。
本工程も、シュウ酸塩化法の常法に従って実施することができるが、通常はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒に、０．７〜２当量のシュウ酸、好ましくは０．８〜１．５当量のシュウ酸、さらに好ましくは０．９〜１．２当量のシュウ酸を溶解して加え、析出した結晶を濾別する。得られた結晶は風乾のみでも十分な純度を有するが、溶媒洗浄、再結晶等により、さらに高純度品を得ることもできる。
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１ −メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の製造（塩化カルシウム：１当量）
１−１）脱保護（還元）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（２６．０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（５．２４ｇ，５０％湿体）と水（５９８ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．８１であった。窒素置換を５回行った後に、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを５．５に調節しながら３．５時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約１２４ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（２６ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（７８ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（１６９ｍＬ）で洗浄して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の水溶液（７９０．７ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が１３．０８ｇ（収率８２．９％）が含まれていた。
１−２）塩交換
この水溶液の一部（２８ｇ，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩０．４２１ｇを含む。）に７．５％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム溶液（イオン交換水１００ｇに塩化カルシウム７．５ｇを溶解した溶液）を１．６ｇ（約１等量）滴下した。反応液は速やかに白濁した。析出物を濾別して澄明な溶液を得た。ここにイソプロパノール（ＩＰＡ，１２０ｍＬ）を加えて結晶化した析出した結晶を濾取し、窒素気流下で約一時間乾燥して標題化合物０．３０ｇ（遊離体換算０．２４８ｇ）の結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ（ｐｐｍ）１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，１０，１２Ｈｚ）、２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９，１８Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ）、３．２１−３．３７（３Ｈ，ｍ）、３．３９−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，８，１１Ｈｚ）、３．９２−４．０１（２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ）．
実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の製造（塩化カルシウム：１．１５当量）
２−１）脱保護（還元）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（４．０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（０．８２ｇ，５０％湿体）と水（９２ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．７７であった。窒素置換を５回行った後に、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応液のｐＨを５．５に調節しながら３時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約８．６ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（４ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（１２ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（２６ｍＬ）で洗浄して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の水溶液（１０９．９ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が１．８８ｇ（収率７５．７％）が含まれていた。
２−２）塩交換
この水溶液の一部（７５ｇ，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩１．１９３ｇを含む。）に７．５％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム溶液（イオン交換水１００ｇに塩化カルシウム７．５ｇを溶解した溶液）を５．２８７ｇ（１．１５等量）を滴下した。反応液は速やかに白濁した。析出物を濾別して澄明な溶液を得た。この溶液を約半量になるまで濃縮した。ここにイソプロパノール（８８ｍＬ）を加えて結晶化した。析出した結晶を濾取し、窒素気流下で約一時間乾燥して標題化合物１．２２２ｇ（遊離体換算１．０４１６ｇ）の結晶を得た。
実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の製造（塩化カルシウム：１．２５当量）
３−１）脱保護（還元）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（５．０ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（０．９９ｇ，５０％湿体）と水（１１５ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．７５であった。窒素置換を５回行った後に、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応液のｐＨを５．５に調節しながら２．５時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約８．３ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（５ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（１５ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（３２．５ｍＬ）で洗浄して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の水溶液（１４７．８ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が２．３６ｇ（収率７８．４％）が含まれていた。
３−２）塩交換
この水溶液の一部［１１２．９ｇ，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩１．７３ｇを含む。］に７．５％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム溶液（イオン交換水１００ｇに塩化カルシウム７．５ｇを溶解した溶液）を７．７８ｇ（１．２５等量）を滴下した。反応液は速やかに白濁した。析出物を濾別して澄明な溶液を得た。この溶液を約半量になるまで濃縮した。ここにイソプロパノール（７５．３ｍＬ）を加えて結晶化した。析出した結晶を濾取し、窒素気流下で約一時間乾燥して標題化合物１．９２５ｇ（遊離体換算１．５６２ｇ）の結晶を得た。
実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の製造
４−１）脱保護（還元）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（５．０ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（０．９７ｇ，５０％湿体）と水（１１５ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．７であった。窒素置換を５回行った後、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応液のｐＨを５．５に調節しながら２時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約８．３ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（５ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（１５ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（３２．５ｍＬ）で洗浄して標題化合物の水溶液（１５４．７ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が２．４３ｇ（収率８２．９％）含まれていた。
４−２）結晶化
この水溶液の一部（２５ｇ）に、攪拌下メタノール（２００ｍＬ）とイソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。析出した固体を減圧濾過にて濾過後、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物の微黄白色粉末状結晶を得た（遊離体含量６７．９％，グラジェントＨＰＬＣ純度９８．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ（ｐｐｍ）１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｑ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１２Ｈｚ）、３．１４−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１２Ｈｚ）、３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５ ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩
式中、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジル基を意味する。
ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（５０．０ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）とジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）に攪拌しながら溶解した。１０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３６．６ｍＬ，２１０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（２５．４６ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。シュウ酸（７．８ｇ，８６．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を反応液に加えると、固体が析出した。さらに２−プロパノール（１７５０ｍＬ）を加え、同温にて４時間攪拌した。スラリー状の反応液をブフナー漏斗にて減圧ろ過し、窒素気流下１時間通風乾燥後、湿体１１７．４ｇを得た。これをメタノール（３３３ｍＬ）とエタノール（６６７ｍＬ）中１４℃にて１５時間懸濁攪拌した。固体をろ取後、２０時間減圧乾燥することにより、標題化合物を得た（５２．３ｇ，収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，８．８Ｈｚ）、１．６４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ）、１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ）、２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，９．５Ｈｚ）、５．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
本発明は、塩基性抗生物質・無機酸塩の工業的に優れた新規製造法、例えば特開平８−７３，４６２号公報に開示されたグラム陽性菌からグラム陰性菌に対する強い抗菌力を有する優れた抗菌剤の無機塩、より具体的には例えば（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の工業的生産にあたり、工業的に優れた製造法、製造中間体として有用な新規シュウ酸塩、およびその製造法に関する。
従来技術
通常、塩基性抗生物質・無機酸塩の製造にあたっては、遊離体を製造し、カラムクロマトグラフィー等で精製後、無機酸と反応させることにより行われてきた。
例えば（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩等の製造法として、特開平８−７３，４６２号、ＷＯ９６／０１２６１又はＥＰ−Ａ ７７３２２２の実施例９に開示された方法では、ｐ−ニトロベンジルエステル誘導体を接触還元後、逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、塩酸塩化し、さらに凍結乾燥して目的物を得ている。
上記、従来の製造法においてはクロマトグラフィー精製を行っており、溶媒を多量に使用するため製造コストを大幅に上昇させるのみならず、工業的大量処理が難しい問題、フラクション濃縮時に熱虐待（熱分解）が起こる可能性、製品中残留溶媒の問題、廃液処理の問題、さらには溶媒蒸散による環境汚染等、多くの問題点があり、工業的に適した製造法とは言えなかった。
また遊離体製造（中和）あるいは塩酸塩化する際に微妙なｐＨ調整が必要であり、工業的には非常に手間・コストがかかる方法であった。加えて最終的には凍結乾燥も必要であり、製造コストのさらなる上昇、大量処理できない、時間がかかる等の、さらなる問題点も抱えていた。
発明の開示
そこで本発明者らは、製造コスト、操作性（作業性・安全性・非毒性）、最終製品純度、環境対策などの観点から優れた新規製造法を求め、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、以下に詳述する新規シュウ酸塩を製造中間体として用い、これをアルカリ土類金属無機酸塩と塩交換することにより、前記課題を一挙に解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明の目的は、塩基性抗生物質・無機酸塩の工業的製造にあたり有用な新規製造方法を提供すること、抗菌剤の工業的製造にあたり有用な新規製造中間体、ならびにその製造方法を提供することにある。
本発明は、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）を、アルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。
本発明は、塩基性抗生物質保護体・シュウ酸塩（ＶＩ）を脱保護反応し、次いでアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。また、本発明は、塩基性抗生物質保護体・シュウ酸塩（ＶＩ）を脱保護反応し、次いでアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換し、さらに貧溶媒を加えて結晶化することを特徴とする、塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）の製造法である。
本発明は、下記化学式で表されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＶＩＩ）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（３）アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。
本発明は、下記一般式で表される、カルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）である。
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（３）アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。
また、本発明は、下記一般式で表されるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート−２−活性誘導体（ＸＩＶ）
と下記化学式で表される（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（ＸＶ）
ここで、本発明にかかる塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）とは、分子内に塩基性基を有する抗生物質であり、無機酸と塩を形成したものであれば限定されないが、好適対象としては、例えば以下の例を挙げることができる。
（１）塩酸セフォチアム（Ｃｅｆｏｔｉａｍ，ＣＡＳ登録番号：６６３０９−６９−１）
（２）塩酸セフメノキシム（Ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ，ＣＡＳ登録番号：７５７３８−５８−８）
（３）塩酸セフォゾプラン（Ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ，ＣＡＳ登録番号：１１３９８１−４４−５）
（４）硫酸セフピロム（Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ，ＣＡＳ登録番号：９８７５３−１９−６）
（５）塩酸セフェピム（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ，ＣＡＳ登録番号：１２３１７１−５９−５）
（６）硫酸セフォセリス（Ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ，ＣＡＳ登録番号：１２２８４１−１０−５）
（７）塩酸セフォチアムヘキセチル（Ｃｅｆｏｔｉａｍ ｈｅｘｅｔｉｌ，ＣＡＳ登録番号：９５７８９−３０−３）
（８）塩酸セフェタメトピボキシル（Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ，ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）
（９）塩酸セフカペンピボキシル（Ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ，ＣＡＳ登録番号：１３５８８９−００−８）
（１０）塩酸タランピシリン（Ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，ＣＡＳ登録番号：３９８７８−７０−１）
（１１）塩酸バカンピシリン（Ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，ＣＡＳ登録番号：３７６６１−０８−８）
（１２）塩酸レナンピシリン（Ｌｅｎａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ，ＣＡＳ登録番号：８０７３４−０２−７）
（１３）塩酸ピブメシリナム（Ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ，ＣＡＳ登録番号：３２８８６−９７−８）
（１４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩（特開平８−７３，４６２号公報、実施例９）
次に、本発明にかかる塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）とは、上記塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）を塩交換で製造するにあたり出発物質であり、具体的には、上記塩基性抗生物質のシュウ酸塩を挙げることができる。
次に、本発明にかかるアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）とは、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等のアルカリ土類金属と無機酸が付加塩を形成したものであれば限定されないが、好ましくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（ＩＶ）またはアルカリ土類金属硫酸塩（Ｖ）である。
アルカリ土類金属ハロゲン化物（ＩＶ）として、さらに具体的には例えばフッ化ベリリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウム、塩化ベリリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化ストロンチウム、臭化バリウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化バリウム等を挙げることができる。
これらの中でも。塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムがより好ましい。
またアルカリ土類金属硫酸塩（Ｖ）としては、硫酸ベリリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
続いて、本発明化合物の製造法をさらに詳しく述べる。（下記化学反応式参照。式中、環Ａは塩基性抗生物質を、Ｒ１０は、有機合成において用いられる保護された官能基を、Ａｋ−Ｅはアルカリ土類金属を、Ｂは無機酸をそれぞれ意味する。）
本工程は、塩基性抗生物質・シュウ酸塩の分子内に保護された官能基をある場合、脱保護反応を行う工程である。
ここで保護された官能基とは、有機合成において用いられる、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基が保護された基を意味する。またその脱保護反応は、加水分解、還元等の常法によって行うことができる。
（２）工程２
本工程は、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）をアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）と塩交換し、目的とする塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）を得る工程である。
ここで利用するアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）の使用量は限定されないが、通常は０．７〜２．０当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．３当量である。
その際に利用する溶媒も限定されないが、具体的には例えば水、低級アルコール、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ホルムアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよいし、混合物を用いてもよい。さらにこれらの中でも水、低級アルコールがより好ましい。
塩交換の実施（操作）法も限定されないが、通常は塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）の溶液中に、必要量のアルカリ土類金属無機酸塩（ＩＩＩ）を溶解した溶液を滴下する。
この際に、塩交換して副成するアルカリ土類金属・シュウ酸塩が不溶な溶媒を選択すれば、アルカリ土類金属・シュウ酸塩が析出し、濾過により容易に分離できるので、工業的により適している。
この段階で目的とする塩基性抗生物質・無機酸塩（Ｉ）は溶液状態なので、取り出し操作が必要となるが、溶媒濃縮、貧溶媒（溶解度が低い溶媒）添加により、簡便に結晶として析出させることができる。
溶媒濃縮する場合は完全乾固してもよいが、少量溶液まで一部濃縮し、冷却あるいは放置して目的物結晶を析出させてもよい。
貧溶媒を用いる場合も、その種類は限定されないが、通常はメタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が好ましい。
本発明においては、工程１を実施し、塩基性抗生物質・シュウ酸塩（ＩＩ）を単離および／または精製した後、工程２を実施してもよいが、いわゆるワンポット反応により、工程１・２を連続して実施することもできる。
この場合、脱保護反応液をそのまま塩交換に利用することができ、カラムクロマトグラフィーやｐＨ調整、凍結乾燥が不要となるため、工業的に極めて操作性が優れており、製造コスト低減、大量処理可能、環境対策上も非常に優れている。
また、本発明にかかる下記化学式で表される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＸ）は新規化合物であり、本発明における製造中間体として有用である。
上記定義中、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基、低級アルキル基、アミノ基の保護基、保護されいてもよい水酸基あるいはイミノ基の保護基等は、通常有機合成において用いられる基であれば限定されないが、より具体的には、特開平８−７３４６２号記載の基と同様の例を挙げることができる。
また、本発明にかかるカルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）は、分子内に不斉炭素原子あるいは二重結合を有しており、光学活性体、ジアステレオマーあるいはラセミ体が存在しうるが、本発明においては限定されず、いずれであってもよい。幾何異性体についても同様である。
本発明にかかるカルバペネム誘導体のシュウ酸塩（ＩＩ−Ｉ）として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、これらには限定されない。
（１）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（アゼチジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（２）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピロリジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（３）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピペリジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（４）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピペリジン−４−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
（５）ｐ−ニトロベンジル ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（アゼピン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩
次に、本発明にかかる６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−｛［２−（ピロリジン−３−イル）ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］チオ｝−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩ）は、下記化学式で表される。（式中、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を意味する。）。
本工程は、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート−２−活性化誘導体（ＸＩＶ）と（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル］−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（ＸＶ）を反応させて、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの遊離体を得る工程である。
本反応は、通常有機合成において実施されるチオエーテルの合成法であれば限定されないが、塩基の存在下により簡便・高収率に実施することができる。
ここで用いる塩基の種類も限定されないが、通常は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、エチルアミン等の１〜３級有機アミン、ピリジン等の芳香族アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアニリン誘導体等を具体例として挙げることができる。これらの中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンがより好ましい。
（２）工程２
本工程は、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの遊離体をシュウ酸塩化して、目的とするｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・シュウ酸塩（ＩＩ−ＩＩＩ）を得る工程である。
本工程も、シュウ酸塩化法の常法に従って実施することができるが、通常はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒に、０．７〜２当量のシュウ酸、好ましくは０．８〜１．５当量のシュウ酸、さらに好ましくは０．９〜１．２当量のシュウ酸を溶解して加え、析出した結晶を濾別する。得られた結晶は風乾のみでも十分な純度を有するが、溶媒洗浄、再結晶等により、さらに高純度品を得ることもできる。
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１ −メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の製造（塩化カルシウム：１当量）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（２６．０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（５．２４ｇ，５０％湿体）と水（５９８ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．８１であった。窒素置換を５回行った後に、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを５．５に調節しながら３．５時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約１２４ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（２６ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（７８ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（１６９ｍＬ）で洗浄して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の水溶液（７９０．７ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が１３．０８ｇ（収率８２．９％）が含まれていた。
１−２）塩交換
この水溶液の一部（２８ｇ，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩０．４２１ｇを含む。）に７．５％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム溶液（イオン交換水１００ｇに塩化カルシウム７．５ｇを溶解した溶液）を１．６ｇ（約１等量）滴下した。反応液は速やかに白濁した。析出物を濾別して澄明な溶液を得た。ここにイソプロパノール（ＩＰＡ，１２０ｍＬ）を加えて結晶化した析出した結晶を濾取し、窒素気流下で約一時間乾燥して標題化合物０．３０ｇ（遊離体換算０．２４８ｇ）の結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ（ｐｐｍ）１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，１０，１２Ｈｚ）、２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９，１８Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ）、３．２１−３．３７（３Ｈ，ｍ）、３．３９−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，８，１１Ｈｚ）、３．９２−４．０１（２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ）．
実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の製造（塩化カルシウム：１．１５当量）
２−１）脱保護（還元）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（４．０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（０．８２ｇ，５０％湿体）と水（９２ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．７７であった。窒素置換を５回行った後に、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応液のｐＨを５．５に調節しながら３時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約８．６ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（４ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（１２ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（２６ｍＬ）で洗浄して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の水溶液（１０９．９ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が１．８８ｇ（収率７５．７％）が含まれていた。
２−２）塩交換
この水溶液の一部（７５ｇ，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩１．１９３ｇを含む。）に７．５％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム溶液（イオン交換水１００ｇに塩化カルシウム７．５ｇを溶解した溶液）を５．２８７ｇ（１．１５等量）を滴下した。反応液は速やかに白濁した。析出物を濾別して澄明な溶液を得た。この溶液を約半量になるまで濃縮した。ここにイソプロパノール（８８ｍＬ）を加えて結晶化した。析出した結晶を濾取し、窒素気流下で約一時間乾燥して標題化合物１．２２２ｇ（遊離体換算１．０４１６ｇ）の結晶を得た。
実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・塩酸塩の製造（塩化カルシウム：１．２５当量）
３−１）脱保護（還元）
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（５．０ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（０．９９ｇ，５０％湿体）と水（１１５ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．７５であった。窒素置換を５回行った後に、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応液のｐＨを５．５に調節しながら２．５時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約８．３ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（５ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（１５ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（３２．５ｍＬ）で洗浄して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の水溶液（１４７．８ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が２．３６ｇ（収率７８．４％）が含まれていた。
３−２）塩交換
この水溶液の一部［１１２．９ｇ，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩１．７３ｇを含む。］に７．５％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム溶液（イオン交換水１００ｇに塩化カルシウム７．５ｇを溶解した溶液）を７．７８ｇ（１．２５等量）を滴下した。反応液は速やかに白濁した。析出物を濾別して澄明な溶液を得た。この溶液を約半量になるまで濃縮した。ここにイソプロパノール（７５．３ｍＬ）を加えて結晶化した。析出した結晶を濾取し、窒素気流下で約一時間乾燥して標題化合物１．９２５ｇ（遊離体換算１．５６２ｇ）の結晶を得た。
実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・シュウ酸塩の製造
ｐＨスタット付きの反応容器にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチルピロリジン−４−イル｝チオ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩（５．０ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−カーボン（０．９７ｇ，５０％湿体）と水（１１５ｍＬ）を投入し、氷水浴で冷却しながら懸濁撹拌した。その時の懸濁液のｐＨは３．７であった。窒素置換を５回行った後、水素雰囲気下（常圧、バルーンより水素供給）ｐＨスタットに接続した定量ポンプより１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応液のｐＨを５．５に調節しながら２時間激しく撹拌した。反応の進行はＨＰＬＣにて行った。１Ｎ水酸化ナトリウムの消費（約８．３ｍＬ）が止まった時点で窒素置換し、セライト（５ｇ）を撹拌下投入して７分間撹拌した。セライト（１５ｇ）を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、ケークを水（３２．５ｍＬ）で洗浄して標題化合物の水溶液（１５４．７ｇ）を得た。ＨＰＬＣによる定量より、得られた水溶液には標題化合物の遊離体が２．４３ｇ（収率８２．９％）含まれていた。
４−２）結晶化
この水溶液の一部（２５ｇ）に、攪拌下メタノール（２００ｍＬ）とイソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。析出した固体を減圧濾過にて濾過後、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物の微黄白色粉末状結晶を得た（遊離体含量６７．９％，グラジェントＨＰＬＣ純度９８．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ（ｐｐｍ）１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｑ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１２Ｈｚ）、３．１４−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１２Ｈｚ）、３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５ ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート・１シュウ酸塩
ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（５０．０ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）を、窒素気流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）とジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）に攪拌しながら溶解した。１０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３６．６ｍＬ，２１０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（Ｒ）−ヒドロキシ］メチル｝−４−メルカプトピロリジン・２塩酸塩（２５．４６ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。シュウ酸（７．８ｇ，８６．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を反応液に加えると、固体が析出した。さらに２−プロパノール（１７５０ｍＬ）を加え、同温にて４時間攪拌した。スラリー状の反応液をブフナー漏斗にて減圧ろ過し、窒素気流下１時間通風乾燥後、湿体１１７．４ｇを得た。これをメタノール（３３３ｍＬ）とエタノール（６６７ｍＬ）中１４℃にて１５時間懸濁攪拌した。固体をろ取後、２０時間減圧乾燥することにより、標題化合物を得た（５２．３ｇ，収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，８．８Ｈｚ）、１．６４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ）、１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ）、２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，９．５Ｈｚ）、５．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
Claims (7)
- 下記一般式で表される、カルバペネム誘導体のシュウ酸塩 (II-I)を、アルカリ土類金属無機酸塩(III)と塩交換することを特徴とする、カルバペネム誘導体・無機酸塩の製造法。
で表される基で置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基または (3) アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基を、 m は 0 または 1 をそれぞれ示す。
なお、上記水酸基の保護基又は保護されていてもよい水酸基における水酸基の保護基は、トリメチルシリル基、 t- ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、 2- メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、 p- メトキシベンジル基、 2,4- ジメトキシベンジル基、 o- ニトロベンジル基、 p- ニトロベンジル基、トリチル基、ホルミル基、アセチル基、 t- ブトキシカルボニル基、 2- ヨードエトキシカルボニル基、 2,2,2- トリクロロエトキシカルボニル基、 2- プロペニルオキシカルボニル基、 2- クロロ -2- プロペニルオキシカルボニル基、 3- メトキシカルボニル -2- プロペニルオキシカルボニル基、 2- メチル -2- プロペニルオキシカルボニル基、 2- ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、 p- メトキシベンジルオキシカルボニル基、 o- ニトロベンジルオキシカルボニル基および p- ニトロベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基である。カルボキシル基の保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、 t- ブチル基、 2- ヨウ化エチル基、 2,2,2- トリクロロエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、 1- メトキシカルボニルオキシエチル基、 1- エトキシカルボニルオキシエチル基、ベンジル基、 p- メトキシベンジル基、 o- ニトロベンジル基、 p- ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基から選ばれる基である。アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、 t- ブトキシカルボニル基、 p- ニトロベンジルオキシカルボニル基、メチル基、 t- ブチル基、 2,2,2- トリクロロエチル基、トリチル基、 p- メトキシベンジル基、 p- ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメチルシリル基、 t- ブチルジメチルシリル基、ベンジリデン基、サリチリデン基、 p- ニトロベンジリデン基、 m- クロルベンジリデン基、 3,5- ジ（ t- ブチル） -4- ハイドロキシベンジリデン基 および 3,5- ジ（ t- ブチル）ベンジリデン基から選ばれる基である。］ - アルカリ土類金属無機酸塩(III)が、アルカリ土類金属ハロゲン化物(IV)またはアルカリ土類金属硫酸塩(V)である、請求項１記載のカルバペネム誘導体・無機酸塩の製造法。
- 下記化学式で表されるp-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-［{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート・シュウ酸塩(VII)
- 下記一般式で表される、カルバペネム誘導体のシュウ酸塩(II-I)。
- 下記一般式で表される6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-{[2-(ピロリジン-3-イル)ヒドロキシメチルピロリジン-4-イル]チオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸誘導体・シュウ酸塩(II-II)。
- 下記化学式で表されるp-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-［{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート・シュウ酸塩(II-III)。
- 下記化学式で表される(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-［{(2S,4S)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル}ピロリジン-4-イルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸・シュウ酸塩(II-IX)。
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