CN100457759C - 头孢吡肟氢卤酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法。该方法以头孢吡肟的硫酸盐为原料，和卤化钡反应制备头孢吡肟氢卤酸盐，有效的解决了生产设备受酸腐蚀的问题，节约了生产成本的同时提高了产品的纯度。

Description

头孢吡肟氢卤酸盐的制备方法

[技术领域]

本发明涉及一种头孢菌素类化合物的制备方法，尤其是以硫酸头孢吡肟和卤化钡为原料制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法。

[背景技术]

头孢吡肟(cefepime)是第四代头孢类注射用抗生素，由美国布迈-施贵宝(BMS)公司开发(US 4,406,899)，于1993年首次在瑞典上市。于1998年进入我国，商品名为“马斯平”(maxipime)。头孢吡肟对革兰氏阴性菌(如肠杆菌、绿脓杆菌)、革兰氏阳性菌(如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌)和厌氧菌均具有良好的抗菌活性，同时对β-内酰胺酶表现出较高的稳定性，较第三代头孢抗生素具有更为广泛的抗菌谱和抗菌活性。

头孢吡肟是一种水溶性很大的中性内盐，其结构为：

头孢吡肟从溶液中析出时呈无定形状态，容易夹带较多的杂质，且难以有效清洗，化学稳定性较差，难以储存。美国专利US 4,994,451(1991-2-19)和US5,244,891(1993-9-14)公开了将头孢吡肟制成相应的盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐等形式能够提高其纯度和稳定性。盐酸头孢吡肟的结构如下：

盐酸头孢吡肟酸性较强，注射盐酸头孢到人体内会造成疼痛。在实际应用中，盐酸头孢吡肟常与碱性粉末(例如精氨酸)按一定比例混合，控制其水溶液的pH值在3.5～7.0之间制成混粉，临床用于治疗严重感染。

美国专利US 4,994,451(1991-2-19)中指出，硫酸头孢吡肟在水中的溶解度为25mg/mL，容易从水溶液中分离，而且产物纯度高，通过硫酸头孢吡肟结晶合成高纯度的盐酸头孢吡肟或硝酸头孢吡肟等头孢吡肟盐是一种卓越又有效的方法。现有技术中没有关于头孢吡肟氢溴酸盐和氢碘酸盐及其制备方法的报道。

美国专利US 4,910,301，US 4,994,451，US 5,244,891公开了制备盐酸头孢吡肟的方法，采用离子交换树脂或弱碱性树脂吸收硫酸头孢吡肟中的硫酸分子，或者采用适量的氢氧化钡与硫酸头孢吡肟中的硫酸反应，制得高纯度的游离的头孢吡肟，然后向游离的头孢吡肟溶液中加入浓度较大的盐酸，制备头孢吡肟盐酸盐。实际生产中发现，使用浓度较大的盐酸会挥发出强酸性的氯化氢气体，吸附到反应设备的内表面上。如果使用普遍应用的不锈钢设备，挥发性的氯化氢气体会对加料口、搅拌浆上端和结晶釜壁顶部造成腐蚀，不仅缩减生产设备的使用寿命，还会使产品中混有不溶性微粒，导致注射液的澄明度和重金属等指标不符合药典规定。同样，在制备头孢吡肟氢溴酸盐和氢碘酸盐时也会存在这种问题。

[发明内容]

本发明的目的是提供一种通过硫酸头孢吡肟制备头孢吡肟氢卤酸盐的新方法，解决了头孢吡肟氢卤酸盐合成过程中的卤化氢腐蚀结晶设备的问题，大幅度降低生产成本，同时提高了头孢吡肟氢卤酸盐的纯度。

本发明中“卤”的含义是指氯、溴、碘，优选氯；同理，“氢卤酸”指盐酸、氢溴酸、氢碘酸，优选盐酸。以下关于“卤”和含有“卤”的词组含义相同。

本发明涉及一种制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法，其特征是在溶媒中，以硫酸头孢吡肟与卤化钡为原料，反应得到头孢吡肟氢卤酸盐，其中卤化钡指：氯化钡、溴化钡或碘化钡。该方法可以用以下合成路线表示，将硫酸头孢吡肟和卤化钡反应制备头孢吡肟氢卤酸盐：

cefepime·H₂SO₄+BaX₂——>cefepime·2HX+BaSO₄

其中，cefepime是指I式所述的头孢吡肟；X＝Cl或Br或I，优选Cl。

本发明所述的“溶媒”指纯水或含水的能够与水混溶的有机溶剂，所述的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。

本发明制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法为：

1)在溶媒中，将硫酸头孢吡肟与卤化钡反应，得到头孢吡肟氢卤酸盐的溶液和硫酸钡固体。其中卤化钡优选氯化钡。

2)将操作1)中产生的硫酸钡固体通过固液分离去除。

3)将操作2)中获得的头孢吡肟氢卤酸盐滤液在搅拌下加入有机溶剂，析出头孢吡肟氢卤酸盐结晶。

上述操作1)中，为了加快反应过程并有效分离反应生成的硫酸钡，将卤化钡完全溶解后分批与硫酸头孢吡肟反应；并可在搅拌条件下进行；为了提高反应体系的流动性，便于使产生的硫酸钡有效地从反应液中分离，可以向体系中加入与水混溶的有机溶剂，使反应在含水有机溶剂中进行。这样还可以降低物料的浓度，减少料液因为硫酸钡吸附和管道残留而造成的损失，提高头孢吡肟氢卤酸盐的产率。

上述方法中的“溶媒”指纯水或含水的能够与水混溶的有机溶剂，所述的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂，a)有机溶剂的用量小于硫酸头孢吡肟用量的10倍(重量)；b)水的用量以恰能够溶解反应生成的头孢吡肟氢卤酸盐为宜。所述的“上述任意溶剂的混合溶剂”是指上述两种或两种以上溶剂的混合溶剂，如：甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氢呋喃等。

上述方法中所述的卤化钡的用量是硫酸头孢吡肟的0.85～0.99摩尔比，优选0.90-0.96摩尔比。

上述方法中可以在操作1)的后期加入活性炭。

上述操作2)中，上述“固液分离”的方法指过滤或离心等本领域技术人员熟知的方法。以下“固液分离”含义相同。

上述方法可以在滤液中加入活性炭脱色和吸附热原，然后再用固液分离的方法除去活性炭。

上述操作3)中，采用本领域技术人员熟知的头孢类化合物的结晶方法——溶媒结晶，即在原料的水溶液中加入有机溶剂，改变溶剂的极性，使产物溶解度变小而析出，常用溶剂有：乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈等。向操作2)所得滤液中加入与水混溶的有机溶剂。如：丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈或者上述任意溶剂的混合溶剂，优选丙酮。加入有机溶剂的体积为所得滤液体积3-10倍的。所得的结晶经本领域技术人员熟知的方法过滤或离心后获得，再用丙酮(或乙醇、四氢呋喃、乙腈等溶剂或者上述任意溶剂的混合溶剂)洗涤，再通过真空干燥得到头孢吡肟氢卤酸盐。所述的“上述任意溶剂的混合溶剂”是指上述两种或两种以上溶剂的混合溶剂，如：乙醇+丙酮、乙醇+乙腈、乙醇+丙酮+四氢呋喃等。

在实践过程中发现，氯化钡、溴化钡和碘化钡均与硫酸头孢吡肟有很强的反应能力，能够制备相应的头孢吡肟氢卤酸盐。

本发明中硫酸根的去除与头孢吡肟氢卤酸盐的形成在同一时间进行，无需在结晶阶段添加氢卤酸，有效地避免了设备受酸腐蚀，延长了反应设备和贵重仪器的使用寿命，节约了生产成本。本工艺实现了与其他头孢类生产线的共用问题，避免了采用耐酸腐蚀的材料或其他代替不锈钢设备，例如陶瓷、搪玻璃、聚四氟乙烯等。

本发明解决了实践中的大问题，不仅为企业节约更换和改造设备的费用和时间，而且实现了生产线的共用，避免了改造或新建车间的工作，大大降低了生产成本，为降低药品价格作出了贡献。更重要的是，本工艺避免了重金属离子等杂质混入药品原料，提高了原料药的纯度，增加了用药的安全性。

[具体实施例]

下面采用氯化钡为代表，以制备盐酸头孢吡肟的实施例进一步说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

常温下把8g二水氯化钡(32.8mmol，为硫酸头孢吡肟的0.95倍摩尔比)溶于70mL水，有效搅拌下再分批加入20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量水洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约18g白色结晶性粉末。纯度为99.7％(HPLC)，含水量为4.0％(K-F法)，丙酮残留0.31％(气相色谱法)，10％水溶液的pH为1.8。含量85.7％(HPLC法，按无水物中头孢吡肟C₁₉H₂₄N₆O₅S₂的含量计算)。说明产品是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。质量指标符合美国药典要求。

实施例2

常温下把8g二水氯化钡(32.8mmol)溶于60mL水，有效搅拌下再分批加入20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入适量活性炭和30mL甲醇，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量甲醇-水1∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约17.5g白色结晶性粉末。含水量为3.8％(K-F法)，丙酮残留0.35％，甲醇残留0.12％(气相色谱法)。产品同样是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。其余质量指标也符合美国药典要求。

实施例3

常温下把8g二水氯化钡(32.8mmol)溶于60mL水，然后加入30mL甲醇。有效搅拌下再分批加入20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。搅拌30分钟后离心或抽滤分离出固体。用适量甲醇-水1∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约17.5g白色结晶性粉末。含量与含水量数据显示产品同样是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。丙酮残留0.30％，甲醇残留0.10％(气相色谱法)。其余质量指标也符合美国药典要求。

实施例4

常温下把8g二水氯化钡(32.8mmol)溶于80mL水，有效搅拌下再分批加入20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入适量活性炭和70mL丙酮，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水1∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约18g白色结晶性粉末。产品同样是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。各项质量指标符合美国药典要求。

实施例5

常温搅拌下把20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)加到60mL水中，形成浆状体系。继续滴加8g二水氯化钡(32.8mmol)溶于20mL水的溶液。加完10分钟后加入适量活性炭和70mL丙酮，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水1∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥。得到与实施例4相同的结果。

实施例6

常温搅拌下把20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)加到50mL水中，再加入20mL甲醇，形成浆状体系。继续滴加8g二水氯化钡(32.8mmol)溶于20mL水的溶液。加完10分钟后加入适量活性炭和70mL丙酮，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水1∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入530mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥。得到与实施例3相同的结果。

实施例7

常温下把8.3g二水氯化钡(33.8mmol，为硫酸头孢吡肟的0.99倍摩尔比)溶于70mL水，有效搅拌下再分批加入20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量水洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约18g白色结晶性粉末，同样为头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。

实施例8

常温下把7.16g二水氯化钡(29.3mmol，为硫酸头孢吡肟的0.85倍摩尔比)溶于70mL水，有效搅拌下再分批加入20g硫酸头孢吡肟(34.5mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量水洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入600mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约14g白色结晶性粉末，同样为头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。

Claims (9)

1、一种制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法，其特征是在溶媒中，以硫酸头孢吡肟与卤化钡为原料，反应得到头孢吡肟氢卤酸盐，其中卤化钡指：氯化钡、溴化钡或碘化钡。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的溶媒是水或含水的有机溶剂。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征是：所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。

4、根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其特征是：所述的有机溶剂的用量小于硫酸头孢吡肟重量的10倍。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的卤化钡用量是硫酸头孢吡肟的0.85～0.99倍摩尔比。

6、根据权利要求1或权利要求5所述的方法，其特征是：所述的卤化钡用量是硫酸头孢吡肟0.90～0.96倍摩尔比。

7、根据权利要求1或权利要求2或权利要求3或权利要求5所述的方法，其特征是包括以下步骤：

1)硫酸头孢吡肟与卤化钡在水或含水的有机溶剂中反应，得到头孢吡肟氢卤酸盐的溶液和硫酸钡沉淀；其中，所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂；

2)固液分离除去硫酸钡沉淀；

3)头孢吡肟氢卤酸盐溶液中加入有机溶剂析出头孢吡肟氢卤酸盐，其中有机溶剂为丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈或者上述任意溶剂的混合溶剂。

8、根据权利要求1或2或3或5所述的方法，其特征是：所述的卤化钡为氯化钡。

9、根据权利要求7所述的方法，其特征是：所述的卤化钡为氯化钡。