CN101041664B - 钙盐沉淀法制备头孢吡肟氢卤酸盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法。该方法以头孢吡肟的硫酸盐为原料，和卤化钙反应制备头孢吡肟氢卤酸盐，有效地提高了头孢吡肟氢卤酸盐的产率，减少了环境污染。

Description

钙盐沉淀法制备头孢吡肟氢卤酸盐

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素类化合物的制备方法，尤其是以硫酸头孢吡肟和卤化钙为原料制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法。

背景技术

头孢吡肟(cefepime)是由美国布迈一施贵宝(BMS)公司开发的第四代头孢类注射用抗生素(US 4,406,899)，于1993年首次在瑞典上市。头孢吡肟对革兰氏阴性菌(如肠杆菌、绿脓杆菌)、革兰氏阳性菌(如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌)和厌氧菌均具有良好的抗菌活性，同时对β-内酰胺酶表现出较高的稳定性，较第三代头孢抗生素具有更为广泛的抗菌谱和抗菌活性。临床上用于治疗严重感染。

头孢吡肟是一种水溶性很大的中性内盐，其结构为：

头孢吡肟(I)

头孢吡肟从溶液中析出时呈无定形状态，容易夹带较多的杂质，且难以有效清洗，化学稳定性较差，难以储存。美国专利US 4,994,451(1991-2-19)和US 5,244,891(1993-9-14)公开了将头孢吡肟制成相应的盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐等形式能够提高其纯度和稳定性。结晶状态的盐酸头孢吡肟有两种形式，一种是一水合物(US 5,244,891(1993-9-14))，另一种是二水合物(US 5,391,729(1995-2-21))。目前医药行业生产和使用的头孢吡肟是盐酸头孢吡肟一水合物。一水合盐酸头孢吡肟的结构如下：

盐酸头孢吡肟酸性较强，注射盐酸头孢到人体内会造成疼痛。在实际应用中，盐酸头孢吡肟常与碱性粉末(例如精氨酸)按一定比例混合，制成水溶液的pH值在3.5～7.0之间的混粉，使用前再加水、生理盐水或者葡萄糖溶液溶解。

美国专利US 4,994,451(1991-2-19)中指出，硫酸头孢吡肟在水中的溶解度为25mg/mL，容易从水溶液中分离，而且产物纯度高。该信息提示了通过形成硫酸头孢吡肟，去除杂质，然后转成盐酸盐，是制备高纯度的盐酸头孢吡肟是一种有效的方法。

美国专利US 4,910,301，US 4,994,451，US 5,244,891公开了制备盐酸头孢吡肟的方法，采用离子交换树脂或弱碱性树脂吸收硫酸头孢吡肟中的硫酸分子，制得游离的头孢吡肟，然后向游离的头孢吡肟溶液中加入盐酸，制备头孢吡肟盐酸盐。在US 5,244,891(1993-9-14)的Example XI中，使用液体离子交换树脂Ambedite LA-2吸收硫酸分子，但同时需要使用对环境有害氟利昂；在Example XII中，介绍了在水中利用过量的固体弱碱性树脂吸收硫酸分子的方法，但未提供收率数据。研究发现，使用固体树脂会吸收大量头孢吡肟料液，不容易洗涤回收，导致收率偏低。而固体树脂的回收再用容易影响产品质量，因为树脂内部的头孢料液难以彻底清除，而头孢吡肟料液在常温下容易分解(1、ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY，June 2003，p.1991-1994。2、Journal of AntimicrobialChemotherapy(2003)，651-658。3、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，Aug.2002，p.2327-2332。)，下次使用时分解产物会进入料液，为产品带来不必要的杂质。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的转盐方法把硫酸头孢吡肟转化为头孢吡肟氢卤酸盐，既解决了生产过程中使用氟利昂对环境造成的污染，或避免了因使用固体树脂造成的物料浪费，还提高了头孢吡肟氢卤酸盐的产率。

本发明中“卤”的含义是指氯、溴、碘，优选氯；同理，“氢卤酸”指盐酸、氢溴酸、氢碘酸，优选盐酸。以下关于“卤”和含有“卤”的词组含义相同。

本发明中采用以下合成路线，将硫酸头孢吡肟和卤化钙反应制备头孢吡肟氢卤酸盐：

cefepime·H₂SO₄+CaX₂→cefepime·2HX+CaSO₄

其中，cefepime是指I式所述的头孢吡肟；X＝Cl或Br或I，优选Cl。cefepime·2HX是指头孢吡肟氢卤酸盐，根据具体条件，可以是溶液状态、固体状态或带有结晶水的固体状态。CaSO₄是指硫酸钙沉淀，根据具体条件，可以是无水物或带有结晶水。

本发明制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法为：

1)在含水的溶媒中，将硫酸头孢吡肟与卤化钙反应，得到头孢吡肟氢卤酸盐的溶液和硫酸钙固体。其中卤化钙是指氯化钙、溴化钙和碘化钙，优选氯化钙。

2)将操作1)中产生的硫酸钙固体通过固液分离去除。

3)将操作2)中获得的头孢吡肟氢卤酸盐滤液在搅拌下加入有机溶剂，析出头孢吡肟氢卤酸盐结晶。

上述操作1)中，硫酸头孢吡肟在水中溶解度不大，但溶解速度快。把硫酸头孢吡肟粉末悬浮在水中，约1分钟左右溶液就达到饱和，这时加入卤化钙，溶液中的硫酸根与钙离子迅速生成致密的硫酸钙沉淀，同时生成头孢吡肟的氢卤酸盐留在溶液中。溶液中的硫酸头孢吡肟的减少促使悬浮的硫酸头孢吡肟不断溶解，最后固体硫酸头孢吡肟能够完全进入溶液中。硫酸根的去除与头孢吡肟氢卤酸盐的形成是在同一时间进行的。

上述操作1)中的“溶媒”是指纯水或含水的能够与水混溶的有机溶剂，所述的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。所述的“上述任意溶剂的混合溶剂”是指上述两种或两种以上溶剂的混合溶剂，如：甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氢呋喃等。所述的有机溶剂优选甲醇或丙酮。

在纯水体系中，二水硫酸钙或半水硫酸钙的溶解度均小于3克/升。当上述操作1)中加入与水混溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或它们的混合溶剂的时候，硫酸钙的溶解度进一步降低而沉淀完全。这样做还可以降低物料的浓度，减少料液因为硫酸钙吸附以及管道残留而造成的损失。有机溶剂的用量以小于硫酸头孢吡肟用量的10倍(重量)为宜。水的用量以恰能够溶解反应生成的头孢吡肟氢卤酸盐为宜。

上述操作1)中所述的卤化钙的用量是硫酸头孢吡肟的0.9～2.0摩尔比，优选0.95-1.1摩尔比。如果存在过量的卤化钙，也能够有效地溶于含水的有机溶剂体系，不会进入到最终的头孢吡肟氢卤酸盐产品中。

上述方法中可以在操作1)反应的后期加入活性炭脱色。

上述操作2)中，所述的“固液分离”的方法指过滤或离心等本领域技术人员熟知的方法。必要时还可以包括对滤饼进行洗涤。以下“固液分离”含义相同。

上述方法可以在滤液中加入活性炭脱色和吸附热原，然后再一次用固液分离的方法除去活性炭。

上述操作3)中，采用本领域技术人员熟知的头孢类化合物的结晶方法——溶媒结晶，即在原料的水溶液中加入有机溶剂，使产物溶解度变小而析出，常用溶剂有：乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈等。向操作2)所得滤液中加入与水混溶的有机溶剂，如：丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈或者上述任意溶剂的混合溶剂，优选丙酮。加入的有机溶剂的体积为所得滤液体积3-10倍。所得的结晶经本领域技术人员熟知的方法过滤或离心后获得，再用丙酮(或乙醇、四氢呋喃、乙腈等溶剂或者上述任意溶剂的混合溶剂)洗涤，通过真空干燥得到头孢吡肟氢卤酸盐。所述的“上述任意溶剂的混合溶剂”是指上述两种或两种以上溶剂的混合溶剂，如：乙醇+丙酮、乙醇+乙腈、乙醇+丙酮+四氢呋喃等。所述的有机溶剂优选丙酮。

在实践过程中发现，氯化钙、溴化钙和碘化钙均与硫酸头孢吡肟有很强的反应能力，能够制备相应的头孢吡肟氢卤酸盐。

上述技术方案中硫酸根的去除与头孢吡肟氢卤酸盐的形成在同一时间进行，无需在结晶阶段添加氢卤酸，有效地缩短了生产周期，简化操作，有效避免了设备受酸雾腐蚀，延长了反应设备和贵重仪器的使用寿命，节约了生产成本。

本发明避免使用氟利昂，减少氟利昂向大气层的排放量，避免了对臭氧层的破坏。

本发明还避免了由于使用疏松的固体树脂而导致的料液损失，提高了头孢吡肟氢卤酸盐的收率。

具体实施例

下面采用氯化钙为代表，以制备盐酸头孢吡肟的实施例进一步说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

常温下把10.5g二水氯化钙(71mmol，为硫酸头孢吡肟的0.9倍摩尔比)溶于110mL水，有效搅拌下再分批加入40g硫酸头孢吡肟(79mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入180mL丙酮和适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入1200mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约35.2g白色结晶性粉末。含水量为3.7％(K-F法)，丙酮残留0.31％。产品是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。所有质量指标符合美国药典要求。

实施例2

常温下把12.8g二水氯化钙(87mmol，为硫酸头孢吡肟的1.1倍摩尔比)溶于110mL水，有效搅拌下再分批加入40g硫酸头孢吡肟(79mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入180mL丙酮和适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入1200mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约36g白色结晶性粉末。产品是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。所有质量指标符合美国药典要求。

实施例3

常温下把11.6g二水氯化钙(79mmol，为硫酸头孢吡肟的1.0倍摩尔比)溶于90mL水和20mL甲醇，有效搅拌下再分批加入40g硫酸头孢吡肟(79mmol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入90mL甲醇和适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入1500mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约34.8g白色结晶性粉末。产品是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。所有质量指标符合美国药典要求。

实施例4

常温搅拌下把40g硫酸头孢吡肟(79mmol，重量按无水物计)加到80mL水中，形成浆状体系。继续滴加11.6g二水氯化钙(79mmol)溶于30mL水的溶液。加完10分钟后加入适量活性炭和180mL丙酮，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用适量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入1200mL丙酮，约1小时内加完。体系再降温至0～5℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥。得到与实施例2相同的结果。

实施例5

根据实施例2的操作条件，把二水氯化钙的用量增加到23.2g(158mmol，为硫酸头孢吡肟的2倍摩尔比)，得到与实施例2相同的结果。

Claims (10)

1.一种制备头孢吡肟氢卤酸盐的方法，其特征是在溶媒中，以硫酸头孢吡肟与卤化钙为原料，反应得到头孢吡肟氢卤酸盐，其中卤化钙指：氯化钙、溴化钙或碘化钙。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的溶媒是水或含水的有机溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征是：所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的卤化钙用量是硫酸头孢吡肟的0.9～2倍摩尔比。

5.根据权利要求1或权利要求4所述的方法，其特征是：所述的卤化钙用量是硫酸头孢吡肟0.95～1.1倍摩尔比。

6.根据权利要求1或权利要求2或权利要求3或权利要求4所述的方法，其特征是包括以下步骤：

1)硫酸头孢吡肟与卤化钙在水或含水的有机溶剂中反应，得到头孢吡肟氢卤酸盐的溶液和硫酸钙沉淀；其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂；

2)固液分离除去硫酸钙沉淀；

3)头孢吡肟氢卤酸盐溶液中加入有机溶剂析出头孢吡肟氢卤酸盐，其中有机溶剂为丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈或者上述任意溶剂的混合溶剂。

7.根据权利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是：所述的卤化钙为氯化钙。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征是：所述的卤化钙为氯化钙。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的卤化钙为氯化钙。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征是：步骤1或步骤3所述的有机溶剂是丙酮。