CN1365362A - 用于制备碱性抗生素·无机酸盐的方法和草酸盐中间体 - Google Patents

用于制备碱性抗生素·无机酸盐的方法和草酸盐中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供了:用于制备碱性抗生素无机酸盐的、工业上优异的和新颖的方法,例如用于工业制备其盐酸盐的优异的制备方法,也就是这样一种制备方法,该方法包括使碱性抗生素草酸盐(II)与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换:(其中分别地环A表示碱性抗生素;R10表示用在有机合成中的被保护的官能团;Ak－E表示碱土金属;B表示无机酸);新颖的草酸盐,作为制备中间体可用于工业制备抗生素盐酸盐,也就是由式a代表的碳青霉烯化合物的草酸盐(II－I):(其中环A代表具有至少一个氮原子的3－至7－元环,环A可以被除R6以外的取代基取代;R1代表氢或甲基;R2和R5是彼此相同或不同的,各自代表氢或羟基保护基团;R3代表羧基保护基团;R4代表氢、低级烷基或氨基保护基团;R6代表(1)氢,(2)可选被保护的羟基、氨基甲酰基、亚氨甲基、1－亚氨乙基或低级烷基,可以被由式b代表的取代基取代:(其中R7和R8是彼此相同或不同的,各自代表氢、低级烷基或氨基保护基团),或(3)氨基保护基团或亚氨基保护基团;m是0或1);和用于制备它的方法。

Description

用于制备碱性抗生素·无机酸盐的方法和草酸盐中间体
发明领域
本发明涉及用于制备碱性抗生素·无机酸盐的、新颖的和工业上优异的方法，例如用于制备优异的抗微生物剂的无机酸盐的、工业上优异的制备方法，该抗微生物剂对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有强烈的抗微生物作用，是JP-A 8-73462所公开的。更具体地说，本发明涉及用于制备例如(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐的、工业上优异的制备方法、可用作制备中间体的新颖的草酸盐及其制备方法。
现有技术
为了制备碱性抗生素·无机酸盐，一般制备游离形式，通过柱色谱法等纯化，再使产物与无机酸反应。
例如，JP-A 8-73462、WO 96/01261或EP-A 773222实施例9所公开的方法是用于制备(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐等的方法，其中，使对-硝基苄基酯化合物进行催化还原，通过反相硅胶色谱法纯化，将产物转化为盐酸盐，再使其进行冷冻干燥，得到目标产物。
在上述现有技术的方法中，进行色谱法纯化。因而，大量使用溶剂。因此，制备成本升高至相当可观的程度。另外，出现如下很多问题：大量进行工业加工的难度、浓缩色谱级分时产生酷热(热分解)的可能性、终产物中剩余溶剂的问题、有关废液处置的问题和由溶剂流逸所致环境污染。因而，不能说该方法是适合于工业的方法。
而且，当制备(中和)游离形式或将其转化为盐酸盐时，有必要进行pH的微调。因而，该方法在工业制备中要求更多的劳动和成本。而且，最后一步要求冷冻干燥，导致如下另外的问题：制备成本的进一步升高、进行大量加工的不适合性和很多时间的必要性。
发明的公开
因而，本发明人进行了热心研究，以追寻新颖的制备方法，从诸如制备成本、可操作性(可行性、安全性和无毒性)、终产物的纯度和环境的保护等观点来看，该方法是优异的。
结果，他们已经发现，使用下面将有详细描述的、新颖的草酸盐作为制备中间体，并且使该草酸盐与无机酸的碱土金属盐进行盐的交换，能够一举克服上述问题。因而，他们完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供可用于工业上制备碱性抗生素·无机酸盐的、新颖的制备方法，和可用于制备抗微生物剂的、新颖的制备中间体及其制备方法。
本发明涉及用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，该方法包括使碱性抗生素·草酸盐(II)与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换。
Figure A0081089000091
其中环A表示碱性抗生素；R10表示用在有机合成中的被保护的官能团；Ak-E表示碱土金属；B表示无机酸。
本发明涉及用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，该方法包括使碱性抗生素保护物·草酸盐(VI)进行去保护反应；然后与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换。本发明还涉及用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，该方法包括使碱性抗生素保护物草酸盐(VI)进行去保护反应；然后与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换；然后通过向其中加入不良溶剂，使所得产物结晶。
本发明涉及用于制备由下式代表的、(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐(VIII)的方法，
Figure A0081089000101
该方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(VII)：
Figure A0081089000102
(其中PNB代表对-硝基苄基)进行去保护反应；然后与氯化钙进行盐的交换；然后通过向其中加入甲醇和/或异丙醇，使所得产物结晶。
本发明涉及用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸盐(II-I)是碱性抗生素·草酸盐(II)，该方法包括使碱性抗生素·草酸盐(II)与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换。其中环A代表具有至少一个氮原子的3-至7-元环，环A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氢或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氢或羟基保护基团；R3代表羧基保护基团；R4代表氢、低级烷基或氨基保护基团；R6代表(1)氢，(2)可选被保护的羟基、氨基甲酰基、亚氨甲基、1-亚氨乙基或低级烷基，可以被由下式代表的取代基取代：
Figure A0081089000112
(其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氢、低级烷基或氨基保护基团)，或(3)氨基保护基团或亚氨基保护基团；m是0或1。
本发明涉及由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸盐(II-I)：其中环A代表具有至少一个氮原子的3-至7-元环，环A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氢或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氢或羟基保护基团；R3代表羧基保护基团；R4代表氢、低级烷基或氨基保护基团；R6代表(1)氢，(2)可选被保护的羟基、氨基甲酰基、亚氨甲基、1-亚氨乙基或低级烷基，可以被由下式代表的取代基取代：
Figure A0081089000121
(其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氢、低级烷基或氨基保护基团)，或(3)氨基保护基团或亚氨基保护基团；m是0或1。
进而，本发明涉及用于制备(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(II-III)的方法，该方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV)：
Figure A0081089000122
(其中PNB具有上述相同含义；L表示离去基团)与由下式代表的(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}-4-巯基吡咯烷·二盐酸盐(XV)反应：
Figure A0081089000123
然后将所得产物转化为草酸盐。
本文中，根据本发明的碱性抗生素·无机酸盐(I)是在其分子中具有碱性盐的抗生素，是没有限制的，只要该抗生素与无机酸结合生成盐即可。其优选实例包括如下：
(1)盐酸头孢替安(CAS Res.No.：66309-69-1)；
(2)盐酸头孢甲肟(CAS Res.No.：75738-58-8)；
(3)盐酸头孢唑兰(CAS Res.No.：113981-44-5)；
(4)硫酸头孢匹罗(CAS Res.No.：98753-19-6)；
(5)盐酸头孢吡肟(CAS Res.No.：123171-59-5)；
(6)硫酸头孢塞利(cefoselis)(CAS Res.No.：122841-10-5)；
(7)盐酸头孢替安己酯(CAS Res.No.：95789-30-3)；
(8)盐酸头孢他美新戊酯(CAS Res.No.：65052-63-3)；
(9)盐酸头孢卡品新戊酯(CAS Res.No.：135889-00-8)；
(10)盐酸酞氨西林(CAS Res.No.：39878-70-1)；
(11)盐酸巴氨西林(CAS Res.No.：37661-08-8)；
(12)盐酸仑氨西林(CAS Res.No.：80734-02-7)；
(13)盐酸匹美西林(CAS Res.No.：32886-97-8)；和
(14)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐(JP-A 8-73462，实施例9)。
下面，根据本发明的碱性抗生素·草酸盐(II)是用于通过盐的交换制备上述碱性抗生素·无机酸盐(I)的原料，其具体实例包括上述碱性抗生素的草酸盐。
下面，根据本发明的无机酸的碱土金属盐(III)是没有限制的，只要它是从无机酸和碱土金属制成的加合盐即可，碱土金属例如铍、镁、钙、锶和钡。优选的是碱土金属卤化物(IV)和碱土金属硫化物(V)。
更具体的碱土金属卤化物(IV)实例包括氟化铍、氟化镁、氟化钙、氟化锶、氟化钡、氯化铍、氯化镁、氯化钙、氯化锶、氯化钡、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化锶、溴化钡、碘化铍、碘化镁、碘化钙、碘化锶、碘化钡等。
其中，氯化镁、氯化钙、溴化镁、溴化钙等是更优选的。
碱土金属硫酸盐(V)的实例包括硫酸铍、硫酸镁和硫酸钙。
以下将更加详细地描述用于制备本发明化合物的方法。(参见下列化学反应式，其中环A表示碱性抗生素；R10表示用在有机合成中的被保护的官能团；Ak-E表示碱土金属；B表示无机酸。)
Figure A0081089000141
(1)第1步
在碱性抗生素·草酸盐在其分子中具有被保护的官能团的情况下，该步骤进行去保护反应。
被保护的官能团在本文中表示通过保护官能团所得到的、并且用在有机合成中的基团，官能团例如羟基、氨基或羧基。去保护反应可以按普通方式进行，例如水解或还原。
(2)第2步
该步骤使碱性抗生素·草酸盐(II)与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换，得到目标碱性抗生素·无机酸盐(I)。
本文中，所用无机酸的碱土金属盐(III)的量是没有限制的，通常从0.7至2.0当量，优选从0.8至1.5当量，更优选从0.9至1.3当量。
本文中，所用溶剂是没有限制的。其具体实例包括水、低级醇、酮溶剂、酯溶剂、醚溶剂、甲酰胺溶剂和二甲基亚砜。这些可以单独使用或者使用其混合物的形式。其中，水和低级醇是优选的。
进行(完成)盐的交换的方式是没有限制的。通常，将其中溶解有必要量的无机酸的碱土金属盐(III)的溶液滴加到碱性抗生素·草酸盐(II)的溶液中。
本文中，在这时选择其中作为盐的交换副产物的碱土金属·草酸盐是不溶性的溶剂，碱土金属·草酸盐沉淀出来，容易通过过滤分离。因此，这种情况更适合于工业。
目标碱性抗生素·无机酸盐(I)在此阶段处于溶液状态。因此，萃取操作是必要的。不过，通过浓缩溶剂或者加入不良溶剂(溶解度低的溶剂)，容易以晶体形式沉淀出来。
在浓缩溶剂的情况下，它可以被完全干燥。不过，可以允许的是部分浓缩成少量溶液，冷却所得溶液或者静置所得溶液，由此沉淀出目标晶体。
在使用不良溶剂的情况下，其种类是没有限制的。一般来说，甲醇、正丙醇、异丙醇等是优选的。
本发明中，可以在进行第1步、以分离和/或纯化碱性抗生素·草酸盐(II)之后进行第2步。不过，可以通过所谓的单斑点反应连续进行第1步和第2步。
在这种情况下，去保护反应溶液本身可以用于盐的交换。其结果是，柱色谱、pH调节和冷冻干燥成为不必要的。因此，这种情况在工业可操作性、降低制备成本、进行大量加工和环境保护上是优异的。
根据本发明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐(II-IX)是由下式代表的：它是新颖的化合物，可用作制备中间体。
本文中，根据本发明的碳青霉烯化合物的草酸盐(II-I)是由下式代表的。
Figure A0081089000161
其中环A代表具有至少一个氮原子的3-至7-元环，环A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氢或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氢或羟基保护基团；R3代表羧基保护基团；R4代表氢、低级烷基或氨基保护基团；R6代表(1)氢，(2)可选被保护的羟基、氨基甲酰基、亚氨甲基、1-亚氨乙基或低级烷基，可以被由下式代表的取代基取代：
Figure A0081089000162
(其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氢、低级烷基或氨基保护基团)，或(3)氨基保护基团或亚氨基保护基团；m是0或1。
上述定义中，羟基保护基团、羧基保护基团、低级烷基、氨基保护基团、可选被保护的羟基、亚氨基保护基团等是没有限制的，只要它们是常用在有机合成中的基团即可。其更加具体的实例包括与JP-A 8-73462所述相同的基团。
根据本发明的碳青霉烯化合物的草酸盐(II-I)在其分子中具有不对称碳原子或双键，是旋光物、非对映体或外消旋体的形式。本发明中，它是没有限制的，可以是任何一种。关于其几何异构体，同样如此。
根据本发明的碳青霉烯化合物的草酸盐(II-I)的更具体实例包括下列化合物，不过并不局限于此。
(1)6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(氮杂环丁烷-3-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐；
(2)6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐；
(3)6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(哌啶-3-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐；
(4)6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(哌啶-4-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐；和
(5)6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(氮杂-3-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐。
下面，根据本发明的6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯·草酸盐(II-II)是由下式代表的：
Figure A0081089000171
其中R3代表羧基保护基团。
最后，根据本发明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(II-III)是由下式代表的：
Figure A0081089000172
继而，(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV)是根据本发明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(II-III)的原料，它由下式代表：(其中PNB具有上述相同含义；L代表常用在有机合成中的离去基团，其具体实例包括三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基和二苯氧基磷酰氧基)，并且可以通过JP-A 8-73462所述方法([0069]-[0076])加以制备。
此外，(2S，4S)-2-[[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基]-4-巯基吡咯烷·二盐酸盐(XV)是反应试剂，它是由下式代表的，并且可以通过JP-A 8-73462实施例3所述方法等加以制备。
Figure A0081089000182
以下将更加详细地描述用于制备本发明化合物的方法。(参见下列化学反应式，其中PNB和L具有上述相同含义。)
Figure A0081089000183
(1)第1步
该步骤使(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV)与(2S，4S)-2-[[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基]-4-巯基吡咯烷·二盐酸盐(XV)反应，得到游离化合物或(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯。
该反应是没有限制的，只要它是通常在有机合成中进行的硫醚-合成方法即可。为了获得较高收率，该方法在碱的存在下容易进行。
本文所用碱的种类是没有限制的。其具体实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；无机碱，例如碱金属氢化物，例如氢化钠；一元至三元有机胺，例如三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙胺和乙胺；芳族胺，例如吡啶；和苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺。其中，N，N-二异丙胺是更优选的。
(2)第2步
该步骤将(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯的游离化合物转化为其草酸盐，得到目标(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(II-III)。
该步骤可以按向草酸盐转化的常规方式进行。通常，将0.7至2.0当量草酸、优选为0.8至1.5当量草酸、更优选为0.9至1.2当量草酸溶于诸如二甲基亚砜(DMSO)等溶剂，然后过滤收集所得晶体。尽管所得晶体仅经过风干即已具有足够的纯度，不过通过溶剂洗涤、重结晶等可以得到更高纯度的产物。
现将实施例显示如下，以具体描述本发明。不过，毋庸赘述，本发明并不局限于此。
实施例1：(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐的制备(氯化钙：1当量)
Figure A0081089000201
1-1)去保护(还原)
向带有pH稳定计(pH-stat)的反应容器中装入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯·1草酸盐(26.0g，38.3mmol)、20％氢氧化钯-碳(5.24g，50％湿重)和水(598ml)，然后在冰浴冷却下使混合物悬浮并搅拌。悬液的pH为3.81。用氮进行净化5次后，在氢气氛下从与pH稳定计(pH-stat)连接的恒速泵向其中滴加1N氢氧化钠溶液(常压，从气囊供给氢)。将反应溶液剧烈搅拌3.5小时，同时调节其pH至5.5。反应的进展由HPLC证实。当1N氢氧化钠的消耗(约124ml)停止时，用氮进行净化。在搅拌下将C盐(26g)装入其中。将反应溶液搅拌7分钟。在减压下将反应溶液通过布氏漏斗过滤，漏斗底部放有C盐(78g)。将滤饼用水(169ml)洗涤，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐水溶液(790.7g)。HPLC的定量分析证明，所得水溶液含有13.08g游离形式的标题化合物(收率：82.9％)。
1-2)盐的交换
向一部分(28g，含有0.421g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐)该水溶液中滴加1.6g(约1当量)7.5％(w/w)氯化钙溶液(将7.5g氯化钙溶于100g经过离子交换的水所得溶液)。反应溶液立即变为白色浑浊。滤出沉淀，得到澄清溶液。向其中加入异丙醇(IPA，120ml)，以得到晶体。过滤收集沉淀出来的晶体，在氮流中干燥约1小时，得到标题化合物，为晶体(0.30g，按游离形式计为0.248g)。
    1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.18(3H，d，J＝7Hz)、1.24(3H，d，J＝6Hz)、
    1.73(1H，td，J＝9，13Hz)、1.84(1H，ddd，J＝7，10，12Hz)、2.07-2.18(1H，m)、
    2.44(1H，qd，J＝9，18Hz)、2.58(1H，td，J＝8，14Hz)、3.15(1H，dd，J＝10，12Hz)、3.21-
    3.37(3H，m)、3.39-3.47(2H，m)、3.51(1H，dd，J＝8，12Hz)、3.64(1H，dd，J＝7，12Hz)、
    3.83(1H，ddd，J＝3，8，11Hz)、3.92-4.01(2H，m)、4.15-4.23(2H，m).
实施例2：(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐的制备(氯化钙：1.15当量)
2-1)去保护(还原)
向带有pH稳定计(pH-stat)的反应容器中装入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯·1草酸盐(4.0g，6.02mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.82g，50％湿重)和水(92ml)，然后在冰浴冷却下使混合物悬浮并搅拌。悬液的pH为3.77。用氮进行净化5次后，在氢气氛下从与pH稳定计(pH-stat)连接的恒速泵向其中滴加1N氢氧化钠溶液(常压，从气囊供给氢)。将反应溶液剧烈搅拌3小时，同时调节其pH至5.5。反应的进展由HPLC证实。当1N氢氧化钠的消耗(约8.6ml)停止时，用氮进行净化。在搅拌下将C盐(4g)装入其中。将反应溶液搅拌7分钟。在减压下将反应溶液通过布氏漏斗过滤，漏斗底部放有C盐(12g)。将滤饼用水(26ml)洗涤，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐水溶液(109.9g)。HPLC的定量分析证明，所得水溶液含有1.88g游离形式的标题化合物(收率：75.7％)。
2-2)盐的交换
向一部分(75g，含有1.193g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐)该溶液中滴加5.287g(约1.15当量)7.5％(w/w)氯化钙溶液(将7.5g氯化钙溶于100g经过离子交换的水所得溶液)。反应溶液迅速变为白色浑浊。滤出所得沉淀，得到澄清溶液。将溶液浓缩至其原始体积的约1/2。向其中加入异丙醇(88ml)，以得到晶体。过滤收集沉淀出来的晶体，在氮流中干燥约1小时，得到标题化合物，为晶体(1.222g，按游离形式计为1.0416g)。
实施例3：(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐的制备(氯化钙：1.25当量)
3-1)去保护(还原)
向带有pH稳定计(pH-stat)的反应容器中装入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯·草酸盐(5.0g，7.31mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.99g，50％湿重)和水(115ml)，然后在冰浴冷却下使混合物悬浮并搅拌。悬液的pH为3.75。用氮进行净化5次后，在氢气氛下从与pH稳定计(pH-stat)连接的恒速泵向其中滴加1N氢氧化钠溶液(常压，从气囊供给氢)。将反应溶液剧烈搅拌2.5小时，同时调节其pH至5.5。反应的进展由HPLC证实。当1N氢氧化钠的消耗(约8.3ml)停止时，用氮进行净化。在搅拌下将C盐(5g)装入其中。将反应溶液搅拌7分钟。在减压下将反应溶液通过布氏漏斗过滤，漏斗底部放有C盐(15g)。将滤饼用水(32.5ml)洗涤，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐水溶液(147.8g)。HPLC的定量分析证明，所得水溶液含有2.36g游离形式的标题化合物(收率：78.4％)。
3-2)盐的交换
向一部分(112.9g，含有1.73g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐)该溶液中滴加7.78g(约1.25当量)7.5％(w/w)氯化钙溶液(将7.5g氯化钙溶于100g经过离子交换的水所得溶液)。反应溶液迅速变为白色浑浊。滤出所得沉淀，得到澄清溶液。将该溶液浓缩至其原始体积的约1/2。向其中加入异丙醇(75.3ml)，以得到晶体。过滤收集沉淀出来的晶体，在氮流中干燥约1小时，得到标题化合物，为晶体(1.925g，按游离形式计为1.562g)。
实施例4：(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐的制备
4-1)去保护(还原)
向带有pH稳定计(pH-stat)的反应容器中装入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯·草酸盐(5.0g，7.12mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.97g，50％湿重)和水(115ml)，然后在冰浴冷却下使混合物悬浮并搅拌。悬液的pH为3.7。用氮进行净化5次后，在氢气氛下从与pH稳定计(pH-stat)连接的恒速泵向其中滴加1N氢氧化钠溶液(常压，从气囊供给氢)。将反应溶液剧烈搅拌2小时，同时调节其pH至5.5。反应的进展由HPLC证实。当1N氢氧化钠的消耗(约8.3ml)停止时，用氮进行净化。在搅拌下将C盐(5g)装入其中。将反应溶液搅拌7分钟。在减压下将反应溶液通过布氏漏斗过滤，漏斗底部放有C盐(15g)。将滤饼用水(32.5ml)洗涤，得到标题化合物水溶液(154.7g)。HPLC的定量分析证明，所得水溶液含有游离形式的标题化合物(2.43g，收率：82.9％)。
4-2)结晶
在搅拌下，向一部分(25g)该溶液中滴加甲醇(200ml)和异丙醇(30ml)。将反应溶液在冰冷却下搅拌3小时。在减压下过滤沉淀出来的固体，用甲醇(10ml)洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物，为略带黄色的白色粉末(游离形式含量：67.9％，梯度HPLC纯度：98.9％)。
1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.10(d，3H，J＝7.3Hz)、1.17(d，3H，J＝6.4Hz)、1.58-
1.73(m，1H)、1.72-1.85(m，1H)、1.98-2.14(m，1H)、2.36(q-like，1H，J＝8.3Hz)、
2.51(dt，1H，J＝7.8，6.8Hz)、3.09(dd，1H，J＝9.0，12Hz)、3.14-3.25(m，3H)、3.25-
3.40(m，2H)、3.43(dd，1H，J＝8.0，12Hz)、3.55-3.65(m，1H)、3.72-3.83(m，2H)、4.08-
4.17(m，2H).
实施例5：(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·一草酸盐其中PNB代表对-硝基苄基
在搅拌下，在氮流中，将(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯(50.0g，84.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)和二甲基亚砜(300ml)。冷却至10℃后，向其中加入N，N-二异丙胺(36.6ml，210.3mmol)。进而，向其中加入(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}-4-巯基吡咯烷·二盐酸盐(25.46g，92.5mmol)，然后搅拌2小时。向反应溶液中加入草酸(7.8g，86.6mmol)的二甲基亚砜(30ml)溶液，以便有固体沉淀出来。此外，向其中加入2-丙醇(1750ml)，然后在相同温度下搅拌4小时。在减压下将淤浆形式的反应溶液通过布氏漏斗过滤，在氮流中风干1小时，得到117.4g湿产物。将该产物悬浮在甲醇(333ml)和乙醇(667ml)中，在14℃下搅拌15小时。过滤收集固体，在减压下干燥20小时，得到标题化合物(52.3g，收率：92％)。
    1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(d，1H，J＝6.3Hz)、1.46(d，1H，J＝7.6Hz)、
    1.52(dt，1H，J＝13，8.8Hz)、1.64(dq，1H，J＝12，9Hz)、1.87-1.98(m，1H)、2.23-2.40(m，2H)、
    2.80(dd，1H，J＝6，12Hz)、2.92-3.10(m，2H)、3.12-3.30(m，3H)、3.30-3.56(m，3H)、
    3.73(quintet-like，1H，J＝6.6Hz)，3.97(quintet-like，1H，J＝6.3Hz)、
    4.22(dd，1H，J＝5.4，9.5Hz)、5.36(ABq，2H，J＝14Hz)、7.71(d，2H，J＝8.5Hz)、
    8.23(d，2H，J＝8.5Hz).

Claims (16)

1、用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，该方法包括使碱性抗生素·草酸盐(II)与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换：其中环A代表碱性抗生素；R10代表用在有机合成中的被保护的官能团；Ak-E代表碱土金属；B代表无机酸。
2、根据权利要求1的用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中该无机酸的碱土金属盐(III)是碱土金属卤化物(IV)或碱土金属硫酸盐(V)。
3、根据权利要求1或2的用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中该碱土金属卤化物(IV)是选自氟化铍、氟化镁、氟化钙、氟化锶、氟化钡、氯化铍、氯化镁、氯化钙、氯化锶、氯化钡、溴化铍、溴化镁、溴化钙、溴化锶、溴化钡、碘化铍、碘化镁、碘化钙、碘化锶和碘化钡的任意一种。
4、根据权利要求1或2的用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中该碱土金属硫酸盐(V)是选自硫酸铍、硫酸镁和硫酸钙的任意一种。
5、根据权利要求1或2的用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中该碱性抗生素·无机酸盐(I)是选自下列的任意一种：
(1)盐酸头孢替安；
(2)盐酸头孢甲肟；
(3)盐酸头孢唑兰；
(4)硫酸头孢匹罗；
(5)盐酸头孢吡肟；
(6)硫酸头孢塞利(cefoselis)；
(7)盐酸头孢替安己酯；
(8)盐酸头孢他美新戊酯；
(9)盐酸头孢卡品新戊酯；
(10)盐酸酞氨西林；
(11)盐酸巴氨西林；
(12)盐酸仑氨西林；
(13)盐酸匹美西林；和
(14)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐。
6、根据权利要求1至5的用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中该无机酸的碱土金属盐(III)的用量为0.9至1.3当量。
7、根据权利要求1至6的用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，其中使用水作为溶剂。
8、用于制备碱性抗生素·元机酸盐(I)的方法，该方法包括使碱性抗生素保护物·草酸盐(VI)进行去保护反应；然后与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换。
9、用于制备碱性抗生素·无机酸盐(I)的方法，该方法包括使碱性抗生素保护物·草酸盐(VI)进行去保护反应；然后与无机酸的碱土金属盐(III)进行盐的交换；然后通过向其中加入不良溶剂，进一步使所得产物结晶。
10、根据权利要求9的方法，它是用于制备由下式代表的、(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·盐酸盐(VIII)的方法，
Figure A0081089000041
该方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(VII)：
Figure A0081089000042
(其中PNB代表对-硝基苄基)进行去保护反应；然后与氯化钙进行盐的交换；然后通过向其中加入甲醇和/或异丙醇，使所得产物结晶。
11、根据权利要求1的方法，其中由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸盐(H-I)是碱性抗生素草酸盐(II)：
Figure A0081089000043
(其中环A代表具有至少一个氮原子的3-至7-元环，环A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氢或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氢或羟基保护基团；R3代表羧基保护基团；R4代表氢、低级烷基或氨基保护基团；R6代表(1)氢，(2)可选被保护的羟基、氨基甲酰基、亚氨甲基、1-亚氨乙基或低级烷基，可以被由下式代表的取代基取代：
Figure A0081089000051
(其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氢、低级烷基或氨基保护基团)，或(3)氨基保护基团或亚氨基保护基团；m是0或1)是碱性抗生素·草酸盐(II)。
12、由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸盐(II-I)：
Figure A0081089000052
其中环A代表具有至少一个氮原子的3-至7-元环，环A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氢或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氢或羟基保护基团；R3代表羧基保护基团；R4代表氢、低级烷基或氨基保护基团；R6代表(1)氢，(2)可选被保护的羟基、氨基甲酰基、亚氨甲基、1-亚氨乙基或低级烷基，可以被由下式代表的取代基取代：
Figure A0081089000053
(其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氢、低级烷基或氨基保护基团)，或(3)氨基保护基团或亚氨基保护基团；m是0或1。
13、由下式代表的6-(1-羟乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羟甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸衍生物·草酸盐(II-II)：其中R3代表羧基保护基团。
14、由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(II-III)：其中PNB代表对-硝基苄基。
15、由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸盐(II-IX)：
16、用于制备(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯·草酸盐(II-III)的方法，该方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯-2-活性化合物(XIV)：
Figure A0081089000064
(其中PNB具有上述相同含义；L表示离去基团)与由下式代表的(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羟基]甲基}-4-巯基吡咯烷·二盐酸盐(XV)反应：然后将所得产物转化为草酸盐。
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