CN1038509C - 8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备由式(Ⅱ)代表的8-氯代喹诺酮衍生物的方法，该方法包括将(Ⅰ)的喹诺酮化合物与氯化剂反应，式中X、R1和R2如说明书中所定义。

Description

8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法
本发明是关于制备8-氯代喹诺酮衍生物的方法，该化合物具有潜在的抗菌活性和高安全性，因而可望作为一种合成的抗菌剂。
下面所述的式(II)或(III)所代表的8-氯-7-取代的-1-(2-氟环丙基)-4-喹诺酮的衍生物可用来作为有效的抗菌剂，正如EP-A-0341493和Jp-A-(平)-2-231475(这里的“Jp-A”是“未审查的已公开的日本专利申请”)。所公开的那样。
这些化合物现在已经可从3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸开始来制备。但是，由于要得到高纯度的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸相当困难，因为它很难合成，所以由这种化合物作为原料的这种方法似乎没有经济价值。
本发明的目的是要提供一种简单而又容易操作的制备8-氯代喹诺酮衍生物的方法，该方法具有较高的经济效益。
根据进一步研究结果，本发明人创立了一种简单、容易、同时又能得到高产率和高纯度的8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法。
本发明的方法所制备的8-氯代喹诺酮衍生物由通式(II)表示：
Figure C9111083300061
式中X代表卤原子；R1代表氢原子、C1-C6的烷基或苯基烷基，其中苯基部分可以有硝基、氯原子或烷氧基，及R2代表含一个或二个氮原子作为环原子的4-8元饱和杂环基，该杂环基还可含氧原子或硫原子作为环原子，并可有一个或多个选自以下这组基团的取代基；氨基、单烷或二烷氨基(它的烷基部分有1-6个碳原子)、C2-C7的烷基羰基氨基、C2-C7的烷氧基羰基氨基、C2-C7的卤代烷基羰基、C2-C7的卤代烷氧基羰基氨基、苯基烷氧基羰基氨基(它的苯基部分可以有硝基或氯原子)、C1-C6的烷基、C2-C6亚烷基(它与构成杂环的一个碳原子一起形成一个螺环)、卤原子、以及C1-C6的烷氧基，该方法包括式(I)的喹诺酮化合物与氯化剂反应，
Figure C9111083300062
式中X、R1和R2的定义与以上相同。
本发明还提供了一种制备由式(III)代表的8-氯代喹诺酮衍生物的方法，
Figure C9111083300071
式中X代表卤原子；R3代表含一或二个氮原子作为环原子的4-8的饱和杂环基，该杂环基还可含氧或硫原子作为一个环原子并可有一个或多个取代基，该取代基选自：氨基、一烷或二烷氨基(它的烷基部分有1-6个碳原子)、C1-C6烷基、C2-C6的亚烷基(它与构成杂环基的一个碳原子一起形成一个螺环)、卤原子、及C1-C6的烷氧基，该方法包括式(II)化合物的去保护基和/或酯基的水解。
作了进一步研究的结果，本发明人成功地开发了一种通过式(I)化合物的氯化而制备式(II)化合物的方法。
可用于本发明的氯化剂包括磺酰氯、次氯酸钠、N-氯代丁二酰亚胺、氯气、以及由式(IV)代表的次氯酸酯：
              R4OCl                       (IV)式中R4代表C1-C6的烷基、苯烷基、或氯代苯烷基。
在以上这些氯化剂中，根据下面所述的理由，次氯酸酯是优选的一种氯化剂。
杂环基R2上有氨基的式(I)化合物的氯化作用伴随有付反应，结果使产率和产品的纯度降低，除非把氨基保护起来。如果使用保护氨基的式(1)化合物，则需要附加两个步骤——引入保护基和去除保护基。但保护基的引入和除去，除了增加步骤之外，每一步都会产生不利的付反应，导至产率和纯度进一步降低。
在研究8-氯代喹诺酮衍生物的经济而简便的合成路线的过程中，使用式(IV)的次氯酸酯作为氯化剂能解决上述这样的问题，这已经是确定无疑的了。这就是说，用式(IV)的次氯酸酯作氯化剂能使杂环基R2上带氨基的式(I)化合物的氯化作用得到改进而生产出高产率和高纯度的氯化产物式(II)化合物而不论氨基是否得到保护。
式(IV)的次氯酸酯包括次氯酸的一些烷基酯，例如：丙酯(如次氯酸的正丙酯和异丙酯)、丁酯(如次氯酸的正丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯)、以及苄基酯，其中以次氯酸叔丁基酯为优选。
这些次氯酸的酯是用一般方法合成的，即通过醇与次氯酸盐反应或者醇和碱性氢氧化物(如氢氧化钠)的混合物与氯反应。
当取代基R2进一步被一个氨基取代时，该氨基可以用保护基将它保护起来。可用来保护在R2上的氨基的保护基包括烷羰基、烷氧羰基、卤烷羰基、卤烷氧羰基、苯烷氧羰基，以及硝基或氯代苯烷氧羰基。保护基的特殊例子是乙酰基、氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基，以及对氯苄氧羰基。
在式(I)、(II)和(III)中，R2或R3所代表的杂环基是一个从环胺衍生的称之谓环氨基。环胺是由脂环化合物通过一个氮原子去置换构成该环的碳原子而衍生的一种化合物。优选的环氨基R2是4-7元环的，更优选的是5或6元环的，在它的环中还可进一步含一个氧原子、硫原子和/或另一个氮原子。这样的环氨基的例子有噁唑烷、吗啉、噻唑烷、硫代吗啉、咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、特别优选的是吡咯烷和哌嗪。
如上所述，环氨基可以含一个或几个取代基，例如极性基团(如取代或不取代的氨基、取代或不取代的氨烷基、5-取代的-2-氧-1，3-二噁茂-4-基甲基、及羟基)；和C1-C6的直链、支链、或环状的烷基。在这些取代基中，极性基团可与最多为6个碳原子的烷基链连接。上述氨基的适当的取代基，包括烷基、酰基、和烷氧羰基。优选的极性基团，包括未取代的氨基、氨基甲基、1-氨基乙基和羟基。作为环氨基上的取代基的烷基最好包括甲基、乙基、丙基、偕二甲基、和偕二乙基。该烷基取代基也最好形成一个环丙烷环或环丁烷环从而生成一个组合环氨基的螺环。另外，4-7元环氨基可与该环氨基交联而形成双环氨基。
这些环氨基、尤其是氨基取代的环氨基的适当例子表示如下：
Figure C9111083300091
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和15每个都代表氢原子或C1-C6的烷基；R14和R15可彼此连接形成一个亚甲基链而得到3-6元环，由此而构成一个螺环结构。
这些含氮的杂环基的特定例子是3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、3-乙基氨基吡咯烷基、3-丙基氨基吡咯烷基、3-异丙基氨基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基吡咯烷基、4-氨基-2-甲基吡咯烷基、4-氨基-2，3-二甲基吡咯烷基、3-甲基氨基-4-甲基吡咯烷基、4-甲基氨基-2-甲基吡咯烷基、4-甲基氨基-2，3-二甲基吡咯烷基、3-二甲基氨基-4-甲基吡咯烷基、4-二甲基氨基-2-甲基吡咯烷基、4-二甲基氨基-2，3-二甲基吡咯烷基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基、4-异丙基-3，5-二甲基哌嗪基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-甲基氨基甲基吡咯烷基、3-(1-氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-甲基氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-乙基氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-氨基)丙基吡咯烷基、3-(1-甲基氨基)丙基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、4-氨基-3，3-二甲基吡咯烷基、7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基、8-氨基-6-氮杂螺[3，4]辛烷-6-基、1，4-2氮杂双环[3，2，1]辛烷-4-基，3，8-二氮杂双环[3，2，1]辛烷-3-基、8-甲基-3，8-二氮杂双环[3，2，1]-辛烷-3-基，和8-乙基-3，8-二氮杂双环[3，2，1]辛烷-3-基。
式(I)所代表的化合物的氯化，通常是将化合物(I)溶于溶剂，并在该溶液中在冷却的条件下加氯化剂。
对用于氯化的溶剂没有特别限制，只要它们能溶介原料化合物并对氯化剂是不活泼的即可。这样的溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和1，2-二氯乙烷；烷羧酸，例如乙酸；以及甲酸。此外，也可用氯磺酸、醇(如甲醇、乙醇和丙醇)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，和乙酸乙酯。从溶解性和对反应的促进作用角度说，以甲酸和乙酸为优选。
式(I)化合物的氯化既可在溶液中进行，也可在式(I)化合物在溶剂中的悬浮液中进行，以在溶液中进行为优选。氯化反应的温度可高至所用溶剂的回流温度，通常是在用冰冷却或室温的条件下进行(即0℃至30℃)。
氯化剂的用量一般为原料化合物(I)的1-2摩尔当量。在用氯作为氯化剂的情况下，一般可用过量的氯。
本发明的氯化反应进行得很迅速，大约在5分钟至10个小时内完成，用冰冷却时一般在大约5分钟至2小时内完成。
式(III)的8-氯代喹诺酮衍生物可通过所得式(II)化合物的氯化产物的水介而得到，式(II)中的R1是烷基，水介是用通常的方法进行，例如采用酸水介或碱水介。当式(II)的R1是苯基上可用C1-C6的烷氧基、硝基或氯原子取代的苯甲基时，例如用上述的水介方法或者有已知的氢介方法可除去酯基。
式(II)氯化物中的R2有保护的氨基时，该保护基可用已知的方法除去，例如用催化还原法，或者酸水介或碱水介的方法。
然后把所需要的式(III)8-氯代喹诺啉衍生物用一般的化学方法从反应混合物中分离出来(例如用萃取的方法)，将萃取物洗涤，用硅胶柱色谱法分离，重结晶，以及重沉淀。
现在用一些参考例和实施例更详细地解释本发明，但这不应当理解为是限制本发明。所有百分数若没有另外指明，均为重量百分数。
               参考例1
7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷二氢氯化物
6.07g 7-(S)-氨基-5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷、7.5ml浓缩的氢氯酸、和2.4g在200ml甲醇中浓度为5％的以碳为载体的钯催化剂(50％是液体)，将这三者的混合物在常压的氢气氛中摇动20小时。滤去催化剂，在减压下将滤液浓缩至干燥物，得到5.13g该标题的化合物粉末。
熔点：222-238℃(分介)
[α]D：-43.27°(C＝0.537，水)
C6H12N2·2HCL的元素分析：
     计算值(％)：C38.93；H7.62；N15.13
     分析值(％)：C38.83；H7.88；N14.67
1H-NMR(D2O)δ：0.9-1.3(4H，m)，3.25和3.72(1H，
                 d，J＝12.2Hz，每个)，3.68和3.82
                 (1H，dd，J＝12.2，2.9Hz，每个)，4.10
                 (1H，dd，J＝7.3，6.4Hz)
                  参考例2
7-[7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基]-6-
氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4
-氧代喹啉-3-羧酸单氢氯化物
在85ml乙腈中，加入4.25g 6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、3.33g 7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷二氢氯化物，和10.5ml三乙胺，将该混合物在回流下加热2.5小时。待冷却后，过滤收集已形成的沉淀并将它悬浮在30ml水中，在该悬浮液中加2.5ml浓缩的氢氯酸，在室温下将该混合物搅拌1小时。过滤收集该悬浮液中的结晶，用水洗涤，干燥得到5.81g的标题化合物。
熔点：228-233℃(分解)
[α]D：-23.93°(C＝0.449，IN NaOH)
C19H19N3F2O3·HCl·1/2H2O的元素分析：
    计算值(％)：C54.22；H5.03；N9.98
    分析值(％)：C53.88；H5.24；N9.64
1H-NMR(NaOD)δ：0.4-0.8(4H，m)，1.4-1.7(2H，
                  m)，2.97(1H，brs)，3.10和3.53
                  (1H，d，J＝10.3H2，每个)，3.15-
                  3.3(2H，m)，3.71(1H，br s)，5.05
                  (1H，br d，J＝64.0H2)，6.40(1H，d，J
                  ＝7.3Hz)，7.51(1H；d，J＝15.1H2)，
                  8.28(1H，s)
                实施例1
7-[7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5
-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙
基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将120mg7-(7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-氯丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶解在20ml二氯甲烷中，并将40mg在5ml二氯甲烷中的硫酰氯溶液，在冰冷却和搅拌下在5分钟以上时间内滴加到上面溶液中。滴加完毕后再继续搅拌10分钟。用薄层色谱法确认该原料物质已消失之后，该反应混合物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，再在无水硫酸钠上干燥。减压除去该混合物中的二氯甲烷。残留物通过装有10g硅胶的洗提柱，用9∶1(体积)氯仿与甲醇的混合物洗提后得到101mg的标题化合物。
熔点：223-226℃
[α]D：-211.15(C＝0.771，氯仿)
C24H28ClF2N3O5的元素分析：
    计算值(％)：C56.53；H5.14；N8.24
    分析值(％)：C56.67；H4.95；N8.14
该产物的1H-NMR核磁共振谱与该报告的数据相同。
                实施例27-(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
Figure C9111083300151
在氯磺酸中，在冰冷却和搅拌下，加入120mg的7-(7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，再加微量的碘。在该溶液中通氯气10分钟，再将该混合物搅拌一小时。把该反应混合物倒到冰水中。用1N的氢氧化钠水溶液将混合物一次调成碱性，然后用柠檬酸水溶液调节到PH＝7。该混合物用三份50ml的氯仿萃取，提出物在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，残留物从含水乙醇中重结晶，得到45mg的标题化合物。
熔点：127.3-135.5℃
[α]D：-179°(C＝1.12，1N NaOH)C19H18ClF2N3O3·3/2H2O的元素分析：
计算值(％)：C52.24；H4.85；N9.61
分析值(％)：C52.16；H4.70；N9.53
          实施例37-[7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
Figure C9111083300161
在15ml甲酸中，溶入3.09g 7-[7-(S)-氨-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸氢氯化物，将该溶液冷却至5-10℃的溶液温度。在此温度下往该溶液中慢慢滴入1.25g次氯酸叔丁酯。滴加完毕之后，该反应混合物再搅拌5分钟，倒入冷水中，用20％氢氧化钠水溶液中和。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，最后干燥得到3.02g的标题化合物，呈苍黄色的结晶。
溶点：221-226℃(分解)
[α]D：-209.7°(C＝0.631，1N NaOH)
C19H18ClF2N3O5·3/2H2O的元素分析：
计算值(％)：C52.24；H4.85；N9.61
分析值(％)：C52.31；H4.52；N9.60该产物的1H-NMR核磁共振谱与该报告的数据相同。
           实施例47-[7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氨杂螺[2，4]-庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
Figure C9111083300171
在5ml二氯甲烷中，溶入238mg 7-[7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，在冰冷却下慢慢滴加80mg次氯酸叔丁酯。滴加完毕之后，在该温度下将混合物再搅拌2小时。反应混合物依次用5％柠檬酸水溶液和水洗涤，减压除去溶剂，得到217mg的标题化合物粉末，呈苍黄色。
熔点：220-224℃
[α]D：-208.31℃(C＝0.683，氯仿)
C24H26ClF2N3O5的元素分析：
计算值(％)：C56.53；H5.14；N8.24
分析值(％)：C56.21；H5.04；N8.31
该产物的1H-NMR核磁共振谱与这报告数据相同。
按照本发明，将8-未取代的喹诺酮衍生物氯化，通过简便的操作能得到产率满意、纯度高的8-氯代喹诺酮衍生物。尤其是当原料喹诺酮衍生物的分子中有一个氨基作为取代基时，用次氯酸酯作为氯化剂便可以对不需保护氨基的这种化合物得到氯化，同时还确保了满意的产率和产物的纯度。
虽然已经用特定的例子对本发明作了详尽的说明，但对于所属领域的技术人员来说显然能对本发明作各种改变和变更而不偏离本发明的构思和范围。

Claims (7)

1.一种制备由式(III)代表的8-氟代喹诺酮衍生物的方法，式(III)中的X代表卤原子；R3代表一个含有一个或二个氮原子作为环原子的4-8元饱和的杂环基，该杂环基还可进一步含有一个氧原子和硫原子作为环原子并且可以有一个或多个取代基，该取代基由以下一组基团中选出：氨基、在其烷基部分有1-6个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、与构成杂环基的碳原子一起形成一个螺环的C2-C6亚烷基、卤素原子、以及C1-C6烷氧基，该方法包括在用冰冷却的条件下或在室温，将用以下式(I)表示的喹诺酮化合物与氯北剂反应；
式中X代表卤原子；R1代表氢原子、C1-C6烷基或在其苯基部分有一个硝基、氯原子或烷氧基的苯基烷基；R2代表一个含有一个或二个氮原子作为环原子的4-8元饱和的杂环基，该杂环基还可进一步含有一个氧原子和硫原子作为环原子并且可以有一个或多个取代基，该取代基由以下一组基团中选出：在其烷基部分有1-6个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷基、与构成杂环基的一个碳原子一起形成一个螺环的C2-C6亚烷基、卤素原子、以及C1-C6烷氧基，可任意选择地被一个保护基团保护的氨基，该保护基团由以下的基团中选出：具有2至7个碳原子的烷基羰基，具有2至7个碳原子的烷氧基羰基，具有2至7个碳原子的卤代烷基羰基，具有2至7个碳原子的卤代烷氧基羰基和在其苯基部分具有硝基或氯原子的苯基烷氧基羰基，以及当式(I)中R1不是氢原子时，使其酯基团水解并使该保护基团脱去。
2.根据权利要求1的方法，其中所说的氯化剂是由硫酰氯和氯中选出。
3.根据权利要求1的方法，其中所说的氯化剂是由以下式(IV)表示的次氯酸酯
           R4OCl
式中R4表示具有1至6个碳原子的烷基，苯基烷基，或氯代苯基烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中R4是叔丁基。
5.根据权利要求1的方法，其中R2是7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基。
6.根据权利要求1的方法，其中所说的由式(I)表示的化合物是由下式表示的化合物
Figure C9111083300031
式中X的定义如权利要求1中所述，R1代表氢原子，C1-C6烷基或在其苯基部分具有硝基、氯原子或烷基氧的苯基烷基。
7.根据权利要求1的方法，其中所说的式(I)化合物是7-[7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S]-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或它的酯，所说的氯化剂是次氯酸叔丁酯，以及所说的式(III)化合物是7-[7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
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