FI100531B - Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100531B FI100531B FI914875A FI914875A FI100531B FI 100531 B FI100531 B FI 100531B FI 914875 A FI914875 A FI 914875A FI 914875 A FI914875 A FI 914875A FI 100531 B FI100531 B FI 100531B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- amino
- compound
- amino group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
100531
Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää 8-kloorikinoloni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on tehokas mikrobien 5 vastainen vaikutus ja jotka ovat hyvin turvallisia ja lu- paavia synteettisinä mikrobien vastaisina aineina.
Seuraavassa selostetuilla kaavan (II) tai (III) mukaisilla 8-kloori-7-substituoitu-l-(2-fluorisyklopropyy-li)4-kinolonijohdannaisilla odotetaan olevan käyttöä te-10 hokkaina mikrobien vastaisina aineina kuten on kuvattu EP- A-0 341 493:ssa ja JP-A-Hei-2-231 475:ssä (tässä käytetty termi JP-A" tarkoittaa "tutkimattomana julkaistua japanilaista patenttihakemusta").
Näitä yhdisteitä on valmistettu lähtemällä 3-kloo-15 ri-2,4,5-trifluoribentsoehaposta. Kuitenkin, koska 3-kloo- ri-2,4,5-trifluoribentsoehappoa on suhteellisen vaikea saada hyvin puhtaana sen synteesiin liittyvistä melkoisista vaikeuksista johtuen, menetelmää, jossa lähdetään tästä yhdisteestä, ei pidetä taloudellisesti edullisena.
20 Tämän keksinnön kohteena on saada aikaan menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi yksinkertaisten ja helppojen työprosessien avulla ja erittäin taloudellisella hyötysuhteella.
Laajakantoisten tutkimusten tuloksena keksijät ovat 25 saaneet aikaan menetelmä, jonka avulla 8-kloorikino- *:··: Ionijohdannaista voidaan saada yksinkertaisella ja helpol- :*·*: la tavalla, saatavan saannon ja puhtauden ollessa tyydyt tävä .
Tämä keksintö koskee menetelmää 8-kloorikinolo- • · 30 nijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on • · · • · «
• · A
• · M
χ^γΑγΟΟΟΗ c f111)
... 35 H t; I F
cl K-J
KN/H
2 100531 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja R2 tarkoittaa syklistä aminoryhmää, joka on valittu joukosta 0i R8 R9 v rX JJn- **+!IN- RUNHLyN- R‘>' *^r R14 10 f^-nTn- νΦν- Η2Ν^*^ N-% jossa R5, R6, R7, RB, R9, R10, R11, R12, R13, R14 ja R15 kukin tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 15 hiiliatomia, ja jossa R14 ja R15 voivat olla sitoutuneet toisiinsa metyleeniketjuksi, jolloin muodostuu 3- - 6-jäseninen rengas.
Keksinnölle on tunnusomaista, että kaavan (I) mukainen kinoloniyhdiste 20 0 (I) J „ fc* • · jossa R2 tarkoittaa samaa kuin R3 edellä, ja jossa syklisen • · · aminoryhmän aminosubstituentti mahdollisesti on suojattu, .. ja jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- 30 maan kloorausaineen kanssa, ja saatu kaavan (II) mukainen *·] * yhdiste • · · • · • « ··· _ Χγ^γΛ^ΟΟΟΗ ' 35 r- X I F <n>
Cl kr X
hvh 3 100531 jossa X ja R2 on määritelty edellä, mahdollisesti käsitellään suojaryhmän poistamiseksi.
Yksityiskohtainen selostus keksinnöstä Kloorausaineita, joita voidaan käyttää tämän kek-5 sinnön yhteydessä, ovat sulfuryylikloridi, natriumhydro- kloriitti, N-kloorisukkiini-imidi, kloori ja aliklooriha-poke-esteri, jota esittää kaava (IV): R40C1 (IV) 10 jossa R4 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmää tai kloorifenyylialkyyliryhmää.
Edellä esitettyjen kloorausaineiden joukosta ali-kloorihapoke-esteri on ensisijainen alla esitettyjen syi-15 den perusteella.
Kloorattaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jonka heterosyklisessä ryhmässä R2 on aminoryhmä, sen yhteydessä pyrkii tapahtumaan sivureaktioita, minkä seurauksena ilmenee saannon ja tuotteen puhtauden heikentymistä, ellei 20 aminoryhmä ole suojattu. Käytettäessä yhdistettä (I) sen aminoryhmän ollessa suojattu, tarvitaan kaksi lisävaihetta - suojaryhmän liittäminen ja suojaryhmän poistaminen. Vaiheiden lisääntymisen ohella, suojaavan ryhmän liittämisellä ja poistamisella on taipumus aiheuttaa ei-toivottavia 25 sivureaktioita, aiheuttaen edelleen saannon ja puhtauden ....i heikentymistä.
8-kloorikinolonijohdannaisten taloudelliseen ja yk- • · · sinkertaiseen synteesiin liittyvien tutkimusten aikana nyt .. on varmistuttu siitä, että sellainen ongelma on ratkaista- *... 30 vissa käyttämällä kloorausaineena kaavan (IV) mukaista ’·* ' alikloorihapoke-esteriä. Toisin sanoen, kaavan (IV) mukai- sen alikloorihapoke-esterin käyttö kloorausaineena antaa : mahdollisuuden parantaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen kloorausta, jossa on heterosyklisessä ryhmässään R2 35 aminoryhmä, jolloin kloorattua kaavan (II) mukaista yhdis- 4 100531 tettä saadaan suurin saannoin ja erittäin puhtaana siitä riippumatta onko aminoryhmä suojattu tai ei ole.
Kaavan (IV) mukaisia alikloorihapoke-estereitä ovat alkyyliesterit, esim. propyyliesterit (esim. n-propyylihy-5 pokloriitti ja isopropyylihypokloriitti), butyyliesterit (esim. n-butyylihypokloriitti, isobutyylihypokloriitti, sek-butyylihypokloriitti ja t-butyylihypokloriitti) ja bentsyyliesteri, t-butyylihypokloriitin ollessa ensisijainen.
10 Näitä hypokloriitteja syntesoidaan tavalliseen ta paan, toisin sanoen antamalla alkoholin reagoida alikloo-rihapokesuolan kanssa tai antamalla alkoholin ja alkali-hydroksidin (esim. natriumhydroksidin) seoksen reagoida kloorin kanssa.
15 Tapauksessa, jolloin substituentissa R2 on edelleen substituenttina aminoryhmä, tämä aminoryhmä voi olla suojattu suojaryhmällä. Suojaryhmiä, joita voidaan käyttää R2:ssa olevan aminoryhmän suojana, ovat alkyylikarbonyyli-ryhmä, alkyylioksikarbonyyliryhmä, halogeenialkyylikar-20 bonyyliryhmä, halogeenialkyylioksikarbonyyliryhmä, fenyy- lialkyylioksikarbonyyliryhmä ja nitro- tai kloorifenyy-lialkyylioksikarbonyyliryhmä. Spesifisiä esimerkkejä suo-jaavista ryhmistä ovat asetyyli, klooriasetyyli, 2,2,2-trikloorietyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbo- ,· 25 nyyli ja p-klooribentsyylioksikarbonyyliryhmät.
« · · ·
Kaavoissa (I), (II) ja (III) R2:lla tai R3:lla esi-.···. tetty heterosyklinen ryhmä on niin sanottu syklinen • i i aminoryhmä, joka on syklisen amiinin johdannainen. Sykli- ,, nen amiini on yhdiste, joka on saatu alisyklisestä yhdis- » « •<t) 30 teestä korvaamalla renkaassa oleva hiiliatomi typpiatomil- • c · ’ la. Syklinen aminoryhmä R2 on ensisijaisesti 4-7-jäseninen rengas, ja ensisijaisemmin 5- tai 6-jäseninen rengas, ja ··· sen renkaassa voi edelleen olla happiatomi, rikkiatomi ja/tai toinen typpiatomi. Esimerkkejä sellaisesta sykli-35 sestä aminoryhmästä ovat oksatsolidiini, morfoliini, tiat- 5 100531 solidiini, tiomorfOliini, imidatsolidiini, pyratsolidiini ja piperatsiini, pyrrolidiinin ja piperatsiinin ollessa erityisen ensisijainen.
Kuten edellä on mainittu, syklisessä aminoryhmässä 5 voi olla substituentti (substituentteja), kuten polaarisia ryhmiä (esim. substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä, substituoitu tai substituoimaton aminoalkyyliryhmä, 5-substituoitu-2-okso-1,3-dioksol-4-yylimetyyliryhmä j a hydroksyyliryhmä); ja suoraketjuinen, sivuketjuinen tai 10 syklinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Näistä substituenteista polaarinen ryhmä voi olla sitoutunut al-kyyliketjun välityksellä, jossa on enintään 6 hiiliatomia. Sopivia edellä mainitun aminoryhmän substituentteja ovat alkyyliryhmä, asyyliryhmä ja alkyylioksikarbonyyliryhmä. 15 Polaarisia ryhmiä ovat ensisijaisesti substituoimaton aminoryhmä, aminometyyliryhmä, 1-aminoetyyliryhmä ja hyd-roksyyliryhmä. Syklisessä aminoryhmässä substituenttina oleva alkyyliryhmä on ensisijaisesti metyyli, etyyli, pro-pyyli, gem-dimetyyli- ja gem-dietyyliryhmät. Ensisijaista 20 on myös, että sellainen alkyylisubstituentti muodostaa syklopropaanirenkaan tai syklobutaanirenkaan muodostaen : spiro-renkaan yhdistelmänä syklisen aminoryhmän kanssa.
Edelleen 4-7-jäseninen syklinen aminoryhmä voi olla ris-tisitoutunut sykliseen aminoryhmään muodostaen bisyklisen ·; 25 aminoryhmän.
• « i «
Sopivia esimerkkejä näistä syklisistä aminoryhmis-tä, erityisesti amino-substituoiduista syklisistä amino- • · * ryhmistä, ovat alla esitetyt.
• · 30 7 R8 R9 Λ »· . - r6'n^ : ; ; R14 6 100531 joissa R5, R6, R7, R6 R9, R10, R11 R12, R13, R14 ja R15 merkitsevät kukin vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; ja R14 ja R15 voivat olla liittyneet toisiinsa muodostaen metyleeniketjun saaden aikaan 3- tai 6-jäseni-5 sen renkaan siten, että muodostuu spirosyklinen rengasra- kenne.
Spesifisiä esimerkkejä näistä typpipitoisista hete-rosyklisistä ryhmistä ovat 3-aminopyrrolidinyyli, 3-metyy-liaminopyrrolidinyyli, 3-dimetyyliaminopyrrolidinyyli, 3-10 etyyliaminopyrrolidinyyli, 3-propyyliaminopyrrolidinyyli, 3 -isopropyy1iaminopyrrolidinyyli, 3-amino-4-metyylipyrro-lidinyyli, 4-amino-2-metyylipyrrolidinyyli, 4-amino-2,3-dimetyy1ipyrrolidinyyli, 3-metyyliamino-4-metyylipyrrolidinyyli, 4-metyyliamino-2-metyylipyrrolidinyyli, 4-metyy-15 liamino-2,3-dimetyylipyrrolidinyyli, 3-dimetyyliamino-4- me tyylipyrrolidinyyli, 4-dimetyy1iamino-2-metyy1ipyrroli-dinyyli, 4-dimetyyliamino-2,3-dimetyylipyrrolidinyyli, 3-metyylipiperatsinyyli, 4-metyylipiperatsinyyli, 3,4-di-metyylipiperatsinyyli, 3,5-dimetyylipiperatsinyyli, 3,4,5-20 trimetyylipiperatsinyyli, 4-etyyli-3,5-dimetyylipiperat sinyyli, 4-isopropyyli-3,5-dimetyylipiperatsinyyli, 3-ami-nometyylipyrrolidinyyli, 3-metyyliaminometyylipyrroli-dinyyli, 3-(1-amino)etyylipyrrolidinyyli, 3 -(1-metyyliami-no)etyylipyrrolidinyyli, 3-(1-etyyliamino)etyylipyrroli-25 dinyyli, 3 -(1-amino)propyylipyrrolidinyyli, 3-(l-metyy- ·;··{ liamino) -propyyl ipyrrol idinyyli, 3-aminopyrrolidinyyli, 4- amino-3,3-dimetyylipyrrolidinyyli, 7-amino-5-atsaspiro-[2,4]heptan-5-yyli, 8-amino-6-atsaspiro[3,4]oktan-6-yyli-ryhmä, 1,4-diatsabisyklo [3,2,1] oktan-4-yyli, 3,8-diatsabi-30 syklo [3,2,1] oktan-3-yyli, 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo- • 4 · [3,2,1]-oktan-3-yyli ja 8-etyyli-3,8-diatsabisyklo[3,2,1]-oktan-3-yyli-ryhmät.
Kaavan (I) esittämän yhdisteen klooraus voidaan suorittaa tavallisesti liuottamalla yhdiste (I) liuotti-35 meen ja lisäämällä kloorausaine liuokseen jäähdyttämällä liuosta.
7 100531
Klooraukseen käytettävät liuottimet eivät ole erityisen rajoitettuja, mikäli ne vain pystyvät liuottamaan lähtöyhdisteen ja ovat inaktiivisia kloorausaineen suhteen. Sellaisia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt, 5 esim. metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi ja 1,2-dikloorietaani; alkyylikarboksyylihapot, esim. etikka-happo; ja muurahaishappo. Lisäksi käyttökelpoisia ovat myös kloorisulfonihappo, alkoholit (esim. metanoli, etanoli ja propanoli), asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi ja 10 etyyliasetaatti. Liuottamisominaisuuden ja reaktiota kiih dyttävän vaikutuksen kannalta katsoen ensisijaisia ovat muurahaishappo ja etikkahappo.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen klooraus suoritetaan joko liuoksessa tai yhdisteen (I) suspensiossa liuottimes-15 sa, ensisijaisesti liuoksessa. Reaktio suoritetaan lämpö tilan ollessa enintään käytettävän liuottimen kiehumisläm-pötilaa vastaava, tavallisesti jäähdyttämällä jäillä tai huoneen lämpötilassa (toisin sanoen, välillä 0-30 °C) .
Kloorausainetta käytetään tavallisesti määrin 1-2 20 mooliekvivalenttia lähtöyhdisteeseen (I) nähden. Milloin kloorausaineena käytetään klooria, sitä voidaan tavallisesti käyttää ylimäärin.
Tämän keksinnön mukainen kloorausreaktio edistyy nopeasti, tapahtuen loppuun noin 5 minuutin - noin 10 tun-25 nin kuluessa, tavallisesti noin 5 minuutin - noin 2 tunnin ♦;·«· kuluessa jäillä jäädytettäessä.
Milloin kaavan (II) mukaisen klooratun yhdisteen R2:ssa on suojattu aminoryhmä, suojaava ryhmä voidaan pois-;·4 taa tunnetuin menetelmin, kuten pelkistämällä katalyytti- • E « 30 sesti tai hydrolysoimalla hapolla tai alkalilla.
• · < ' Haluttu kaavan (III) mukainen 8-kloorikinolonijoh- • « « : : dannainen voidaan sitten eristää reaktioseoksesta tavaili- ··· sin kemiallisin tavoin, kuten uuttamalla, pesemällä uute, erottamalla silikageelikolonnissa kromatografroimalla, 35 kiteyttämällä uudelleen ja saostamalla uudelleen.
8 100531 Tätä keksintöä valaistaan nyt yksityiskohtaisemmin viite-esimerkein ja esimerkein, mutta selvää on, että niiden ei katsota rajoittavan tätä keksintöä. Kaikki prosentit ovat painoprosentteja ellei toisin ole mainittu.
5 Viite-esimerkki 1 7- (S)-amino-5-atsaspiro[2,4] heptaani-dihydrokloridi Seosta, jossa oli 6,07 g 7-(S)-amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaania, 7,5 ml väkevää suolahappoa ja 2,4 g 5 % palladiumia hiilellä sisältävää katalyyttiä 10 (kosteus 50 %) 200 ml:ssa metanolia, ravisteltiin ilmake hän vetypaineessa 20 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 5,13 g otsikon yhdistettä jauheena. Sulamispiste 222 - 238 °C (hajoten) 15 [«]„: -43,27 0 (c = 0,537, H20)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H12N2.2HC1: laskettu (%) : C 38,93; H 7,62; N 15,13 saatu (%): C 38,83; H 7,88; N 14,67 iH-NMR (D20) δ: 0,9-1,3 (4H, m), 3,25 ja 3,72 ((1H, d, 20 J=12,2 Hz (kumpikin), 3,68 ja 3,82 (1H, dd, J=12,2, 2,9 Hz, kumpikin), 4,10 (1H, dd, J=7,3, 6,4 Hz)
Viite-esimerkki 2 7- [7- (S)-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli]-6-25 fluori-l-[(1R,2S)-2-fluori-l-syklopropyyli]-1,4-dihydro-4- ·;··· oksokinoliini-3-karboksyylihappo-monohydrokloridi 85 ml-.aan asetonitriiliä lisättiin 4,25 g 6,7-di-fluori-l- [ (1R,2S)-2-fluori-l-syklopropyyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 3,33 g 7-(S)-amino-5-30 atsaspiro[2,4]-heptaanidihydrokloridia ja 10,5 ml trietyy- • b · *, liamiinia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia.
»ti ί##>ϊ Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin 30 ml :11a vettä. Suspensioon lisättiin 2,5 ml väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Suspensios- 9 100531 sa oleva kiteinen aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,81 g otsikon yhdistettä.
Sulamispiste: 228 - 233 °C (hajoten) 5 [a]D: -23,93° (c = 0,499, IN NaOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H19N3F203. HC1.1/2H20: laskettu (%) : C 54,22; H 5,03; N 9,98 saatu (%): C 53,88; H 5,24; N 9,64 iH-NMR (NaOD) δ: 0,4 - 0,81,3 (4H, m), 1,4-1,7 (2H, m) 10 2,97 (1H, br s), 3,10 ja 3,53 (1H, d, J=10,3 Hz,kumpikin), 3,15-3,3 (2H, m), 3,71 (1H, br s), 5,05 (1H, br, d, J=64,0 Hz), 6,40 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,51 (1H, d, J=15,1 Hz), 8,28 (1H, s) 15 Esimerkki 1 7 [7-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]-heptan-5-yyli]8-kloori-6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluori-l-syk-lopropyyli]-1,4-dihydro-4 -oksokinoliini-3-karboksyylihappo
20 Q Q
Fy^Y^COOH Fs^Y^yCOOH
c ' * F
^rf) ys)
BoeNH BocNH
25 ·;··· 20 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 120 mg 7-(7- (S) -t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro [2,4] heptan-5-yy-li)-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluori-l-syklopropyyli]-1,4-di-;.( hydro-4-oksokinoliini-3 - karboksyyl ihappoa ja siihen lisät- 30 tiin tiputtamalla 5 minuutin aikana jäillä jäähdyttäen • · · ·. * sekoittamalla liuos, jossa oli 40 mg sulfuryylikloridia 5 M» ml:ssa dikloorimetaania. Tiputtamalla lisäämisen jälkeen sekoittamista jatkettiin edelleen 10 minuuttia. Ohkokroma-tografisesti varmennetun lähtöaineen katoamisen jälkeen 35 reaktioseos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvety- 10 100531 karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Dikloorimetaani poistettiin seoksesta vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kolonnin läpi, jossa oli täytteenä 10 g silikageeliä, käyttämällä eluent-5 tina kloroformin ja metanolin seosta suhteessa 9:1 (tila vuussuhde) , jolloin saatiin 101 mg otsikon yhdistettä. Sulamispiste: 223 - 226 °C [a] D: -211,15 (c = 0,771, kloroformi)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H26C1F2N305: 10 laskettu (%): C 56,53; H 5,14; N 8,24; saatu (%): C 56,67; H 4,95; N 8,14.
Tuotteen ^-NMR -spektri oli identtinen ilmoitettujen arvojen kanssa.
Esimerkki 2 15 7 - (7 - (S)-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-8- kloori-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluori-1-syklopropyyli]-1,4-dihydro-4-oksoliini-3-karboksyylihappo 20 Wv°°" s^yV00" * ^nXjCJf 1rO,S) C>0 C1( Riiasi
BocNH q nh2 2 s I fyVtcoo"\ t :T: * OQ (rX^J(s> ' m2 1 :.r 30 • ·
Kloorisulfonihappoon lisättiin 120 mg 7-(7-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro [2,4] heptan-5-yyli) -6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluori-1-syklopropyyli]-1,4-dihydro-4-oksoliini-3-karboksyylihappoa sekoittaen jäillä jäähdyttä- 35 en, ja sitten siihen lisättiin pieni määrä jodia. Liuok- 11 100531 seen johdettiin kloorikaasua 10 minuutin ajan ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääve-teen. Seos tehtiin kerralla alkaliseksi 1-norm. natriumhy-droksidin vesiliuoksella ja sitten pH säädettiin arvoon 7 5 sitruunahapon vesiliuoksella. Seos uutettiin kolmella 50 ml:n erällä kloroformia, ja uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 45 mg otsikon yhdistettä.
10 Sulamispiste: 127,3 - 135,5 °C
[a]D: -179° (c = 1,12, 1 N NaOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H18ClF2N303.3/2 H20 laskettu (%) : C 52,24; H 4,85; N 9,61 saatu (%) : C 52,16; H 4,70; N 9,53 15 Esimerkki 3 7-[7-(S)-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli]-8-kloori-6-fluori-1-[(1R,2S)- 2 - fluori-1-syklopropyyli]- 1,4-dihydro-4 oksokinoliini-3-karboksyylihappo 20 0 o ΥτΥ0'" YrV0·" Y λ r Y Y -
NH, Z_V N», Z-V
25 ·;··· 15 ml:aan muurahaishappoa liuotettiin 3,09 g 7-[7- (S) - amino-5-at saspiro [2,4] heptan-5-yyli] - 6-fluori-l- [ (1R, 2S)-2-fluori-1-syklopropyyli] -1,4-dihydro-4-okso- ;.t kinoliini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia ja liuosta • < 30 jäähdytettiin siten, että liuoksen lämpötila oli rajoissa *\ 5-10 °C. Liuokseen lisättiin hitaasti tiputtamalla tuossa lämpötilassa 1,25 g t-butyylihypokloriittia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen 5 minuuttia, kaadettiin kylmään veteen ja neutraloitiin 20 %:isella 35 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Saostunut kiteytymä 12 100531 kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,02 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 221 - 226 °C (hajoten) 5 [a]D: -209,7° (c = 0,631, 1 N NaOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H1BC1F2N305.3/2 H20 : laskettu (%): C 52,24; H 4,85; N 9,61 saatu (%): C 52,31; H 4,52; N 9,60
Tuotteen ^-NMR -spektri oli identtinen ilmoitettujen arvo-10 jen kanssa.
Esimerkki 4 7-[7-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro-[2,4]heptan-5-yyli]-8-kloori-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluori-1-syklopropyyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-15 lihappo vjV"'__ υΛ"· »V λ - 5 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 238 mg 7-[7- (S)-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yy-25 li] - 6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluori-1-syklopropyyli]-1,4-di- ...·; hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa ja siihen lisät- tiin hitaasti tiputtamalla jäillä jäähdyttäen 80 mg t-bu- • · · tyylihypokloriittia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitet- .. tiin edelleen tuossa lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos *... 30 pestiin peräkkäin 5 %:isella sitruunahapon vesiliuoksella • · < ’·[ ' ja vedellä, ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 217 mg otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena .
Sulamispiste: 220 - 224 °C 35 [ö]D: -208,31° (c = 0,693, kloroformi) 4 13 100531
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H26C1F2N305 : laskettu(%): C 56,53; H 5,14; N 8,24 saatu (%): C 56,21; H 5,04; N 8,31
Tuotteen ^-NMR -spektri oli identtinen ilmoitettujen arvo-5 jen kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti, 8-substituoimattomien kinolonijohdannaisten ollessa kloorattuja, 8-kloorikinolo-nijohdannaisia voidaan saada tyydyttävin saannoin ja erittäin puhtaana yksinkertaisten ja helppojen työprosessien 10 avulla. Erityisesti, milloin kinolonijohdannais-lähtöyh- disteessä on molekyylissään substituenttina aminoryhmä, alikloorihapoke-esterin käyttö kloorausaineena mahdollistaa sellaisen yhdisteen kloorauksen suorittamisen ilman aminoryhmän suojaamista tyydyttävän saannon ja tuotteen 15 puhtauden varmistamiseksi.
Vaikka keksintöä on selostettu yksityiskohtaisesti ja sen spesifisiin esimerkkeihin viitaten, asiantuntijalle on ilmeisen selvää, että siinä voidaan tehdä erilaisia muutoksia ja modifiointeja poikkeamatta sen hengestä ja 20 piiristä.
• · • «· • · · • · · ·· • · • · · « « « • · · • · · 1 · · • · • · • · ·
Claims (4)
1. Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisen valmista- i miseksi, jonka kaava on 5 o XyJ\rA^COOH (III) π T I Γ Cl hvh 10 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja R2 tarkoittaa syklistä aminoryhmää, joka on valittu joukosta Ay- r»™jo r‘-n - 4Γ-7 R14 H^> O·- * jossa R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 ja R15 kukin 25 tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa ©n 1 - 6 ♦ hiiliatomia, ja jossa R14 ja R15 voivat olla sitoutuneet • · · : toisiinsa metyleeniketjuksi, jolloin muodostuu 3- - 6-jä seninen rengas, tunnettu siitä, että kaavan (I) ·’·, mukainen kinoloniyhdiste 30 • · · .**·. O *··1! Xv^N^V.COOH RiXX/p (I)
35 Hk^ 15 100531 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin R3 edellä, ja jossa syklisen aminoryhmän aminosubstituentti mahdollisesti on suojattu, ja jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kloorausaineen kanssa, ja saatu kaavan (II) mukainen 5 yhdiste TY T R2 F di) Cl k-7>
10 H^H jossa X ja R2 on määritelty edellä, mahdollisesti käsitellään suojaryhmän poistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että kloorausaine valitaan sulfu- ryylikloridista ja kloorista.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorausaine on kaavan (IV) mukainen alikloorihapoke-esteri 20 : R40C1 (IV) , jossa R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että R4 on t-butyyliryhmä. * • · ·· · • · · ♦ · i • « • I • I ' • • · « • · · • · 1 2 3 1 1 2 • · • · 3 16 100531
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27977890 | 1990-10-18 | ||
| JP27977890 | 1990-10-18 | ||
| JP22815391 | 1991-05-30 | ||
| JP22815391 | 1991-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914875A0 FI914875A0 (fi) | 1991-10-16 |
| FI914875A FI914875A (fi) | 1992-04-19 |
| FI100531B true FI100531B (fi) | 1997-12-31 |
Family
ID=26528079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914875A FI100531B (fi) | 1990-10-18 | 1991-10-16 | Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100253047B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038509C (fi) |
| AR (1) | AR247884A1 (fi) |
| AT (1) | AT402501B (fi) |
| EE (1) | EE03027B1 (fi) |
| ES (1) | ES2039300B1 (fi) |
| FI (1) | FI100531B (fi) |
| GR (1) | GR1000997B (fi) |
| HU (1) | HU221195B1 (fi) |
| MX (1) | MX9101668A (fi) |
| MY (1) | MY109714A (fi) |
| NO (1) | NO179517C (fi) |
| PL (1) | PL168831B1 (fi) |
| PT (1) | PT99268B (fi) |
| RU (1) | RU2049778C1 (fi) |
| YU (1) | YU48819B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
| ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
| CN1184221C (zh) * | 2001-08-08 | 2005-01-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN103483315B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
| CN103709100A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南京工业大学 | 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104892600B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-02-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7‑（3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基）萘啶酮羧酸类化合物 |
| CN107513053A (zh) * | 2015-08-10 | 2017-12-26 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种西他沙星水合物的制备方法 |
| CN105669646B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-03-09 | 济川药业集团有限公司 | 一种西他沙星的合成方法 |
| CN113527200B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-12-02 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种氯喹那多的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840437A1 (de) * | 1978-09-16 | 1980-04-03 | Hoechst Ag | 8-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und 8-brom-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon, deren hydrochlorid bzw. hydrobromid und verfahren zu deren herstellung |
| EP0191185B1 (en) * | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6490183A (en) * | 1987-09-30 | 1989-04-06 | Kyorin Seiyaku Kk | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
| JPH0196786A (ja) * | 1987-10-09 | 1989-04-14 | Toshiba Corp | 改札装置のデータ集計処理方式 |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
-
1991
- 1991-10-12 MY MYPI91001865A patent/MY109714A/en unknown
- 1991-10-14 YU YU165791A patent/YU48819B/sh unknown
- 1991-10-16 NO NO914053A patent/NO179517C/no unknown
- 1991-10-16 FI FI914875A patent/FI100531B/fi active
- 1991-10-17 AR AR91320942A patent/AR247884A1/es active
- 1991-10-17 AT AT0206691A patent/AT402501B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 GR GR910100427A patent/GR1000997B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 PT PT99268A patent/PT99268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 PL PL91292087A patent/PL168831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 HU HU280/91A patent/HU221195B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 RU SU915010041A patent/RU2049778C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 ES ES09102304A patent/ES2039300B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 CN CN91110833A patent/CN1038509C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 MX MX9101668A patent/MX9101668A/es unknown
- 1991-10-18 KR KR1019910018376A patent/KR100253047B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400253A patent/EE03027B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920008007A (ko) | 1992-05-27 |
| ATA206691A (de) | 1996-10-15 |
| PL292087A1 (en) | 1992-11-16 |
| FI914875A (fi) | 1992-04-19 |
| HU221195B1 (en) | 2002-08-28 |
| GR910100427A (en) | 1992-09-25 |
| AR247884A1 (es) | 1995-04-28 |
| NO914053L (no) | 1992-04-21 |
| CN1038509C (zh) | 1998-05-27 |
| ES2039300A1 (es) | 1993-09-16 |
| YU48819B (sh) | 2001-12-26 |
| RU2049778C1 (ru) | 1995-12-10 |
| PL168831B1 (pl) | 1996-04-30 |
| MX9101668A (es) | 1992-06-05 |
| HUT59388A (en) | 1992-05-28 |
| ES2039300B1 (es) | 1994-05-16 |
| EE03027B1 (et) | 1997-08-15 |
| YU165791A (sh) | 1994-05-10 |
| GR1000997B (el) | 1993-03-31 |
| CN1062906A (zh) | 1992-07-22 |
| NO179517B (no) | 1996-07-15 |
| NO914053D0 (no) | 1991-10-16 |
| KR100253047B1 (ko) | 2000-05-01 |
| PT99268A (pt) | 1992-08-31 |
| NO179517C (no) | 1996-10-23 |
| PT99268B (pt) | 1999-04-30 |
| HU913280D0 (en) | 1992-01-28 |
| AT402501B (de) | 1997-06-25 |
| FI914875A0 (fi) | 1991-10-16 |
| MY109714A (en) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101086845B1 (ko) | 이마티니브의 제조 방법 | |
| JP5766204B2 (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤の合成方法 | |
| NZ207239A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI100531B (fi) | Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ207238A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2005227289A1 (en) | Process for cross coupling indoles | |
| JP2019147763A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| EP0314362B1 (en) | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| CA2519051A1 (en) | Water-soluble thalidomide derivatives | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH04230265A (ja) | キノリンカルボン酸の製造方法 | |
| WO2004072061A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| JP2681873B2 (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
| JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| JP2639782B2 (ja) | イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| JP5080050B2 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
| JPH0242060A (ja) | ５‐アミノ‐７‐（置換アミノ）‐キノリン‐３‐カルボン酸の製法 | |
| JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| JP2640967B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| KR100361830B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산의 알칼리 금속염의 제조 방법 |