JPH0242060A - ５‐アミノ‐７‐（置換アミノ）‐キノリン‐３‐カルボン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヨーロッパ特許出願公告第１７２６５１号およ
び第２２１４６５号の各明細書に記載のある種の抗菌剤
の製法の改良である。これらの明細書に記載の５−アミ
ノ−キノロン類は、ダラム陰性菌およびダラム陰性菌の
両方に対して顕著な抗菌活性を有することが示されてい
る。上記の両明細曹は参考までに２本明細書中に組み入
れられるものである。

ヨーロッパ特許出願公告第１７２６５１号明細書中にお
いて、５−アミノ−キノロン類は５−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を相当する
置換アミン誘導体と反応させて７−アミノ置換キノロン
類を合成すること；：より製造される。この方法は上記
５−アミノ中間体化合物の複雑な製造を包含する。

米国特許第４，７９５，７５１号明細書には５−アミノ
−キノロン類合成の別の方法が記載されている。その方
法は７−置換アミノ−１−シクロプロピル−５，６，８
−トリフルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オキソキノ
リン−５−カルボン酸をアンモニアで処理するかまたは
ベンジルアミンで処理して次にそのベンジル基を除去す
ることからなる。この米国特許に報告されている全収率
は５０〜６０％で変化する。

本明細書１＝記載の方法は、より高い全収率例えば８０
〜８５％で５−アミノ−７−置換アミノキノロン類を得
る実際的でかつ経済的な経路である。各工程で用いる穏
和な条件で純度のより高い生成物を得ることができしか
もたった１工程だけで２種の相異なるアミノ官能基上の
両速断基を除去することができる。

従って、本発明は下記式Ｉ 〔式中２は下記の式 で表される基であり； ＸはＨ，Ｆまたはｃｔであり； ｎは１．２または５であり； ｎ′は０または１でありそして Ｒ，Ｒ１、Ｒ’およびＲ／／　ｉｊそれぞれ独立して水
素であるかまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル
である〕 の化合物の塩酸塩の製造において、下記の式■ＦＯ られた下記の弐ｍ 〔式中Ｚ′は下記の式 で表される基であり； Ｘ、ｎ、ｎ’、Ｒ，Ｒ１、Ｒ’およびＷ′は前述の定義
を有しそして Ｒ２は酸性条件の下で除去されうる保護基である〕の化
合物を極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下にモノ−
ジーまたはトリアルコキシベンジルアミン（ここでアル
コキシ中のアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）と
約６０〜約１５０℃で約２〜約１４時間反応させ；そし
て得（式中Ｚ’、Ｘ、ｎ、ｎ’、Ｒ，Ｒ１，Ｒ’、Ｒ“
およびＲ２は前述の定義を有しそしてＲ３はモノ−ジー
またはトリアルコキシベンジル基であり、ここでアルコ
キシ中のアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）の化
合物を不活性な、水（＝非混和性の溶媒の存在下に塩酸
水溶液と約２５〜約１００℃で約３〜約２４時間反応さ
せることからなる前記式１の化合物の塩酸塩の製造方法
（ユ関する。

次いで生成物は、塩酸水溶液ｍを水（二混和性の溶媒で
処理して式Ｉの化合物の塩酸塩を沈殿させること：二よ
り単離される。

式■の化合物は知られているか、またはもし新規である
場合（＝は参考までに本明細書中に組み入れられる例え
ば米国特許率４．６５乙９ｆ３号および第４．７９５．
７５　ｆ号の各ＢＡｍ＊に記載の知られた方法によって
製造することができる。

式Ｈにおける保Ｍ！″Ｒ２″は酸性条件下で除去されう
る基例えば第三ブトキシカルボニルベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メト、＋ジベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メチルベンジルオキシカルボニル等である。より好ま
しい保護基は第三ブトキシカルボニルである。

本発明の合成の第１工８ｃ二おいて式Ｈの化合物と処理
する七ノー　ジーまたはトリアルコキシベンジルアミン
（ここでアルコキシ中のアルキルは１〜３個の炭素原子
を有する）としては、特にそして好ましくはｐ−メトキ
シベンジルアミン、３．４−’）メトキシベンジルアミ
ン、２．４−ジメトキシベンジルアミンまたは２，４．
６−）ジメトキシベンジルアミンがある。最も好ましい
のはｐ−メトキシベンジルアミンである。

該反応に塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモル
ホリン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンまたは
類似の第三アミンの存在下で行われる。また無水炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは類
似の炭酸塩を使用することもできる。より好ましい塩基
はトリエチルアミンである。

前記の極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、スルホラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア七ド
アミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンまたはそれらの類似体であることが
できる。より好ましい溶媒はジメチルスルホキシドであ
る。

第２工程は両遮断基を除去して所望の抗菌剤をその塩酸
塩の形態で得ることからなる。この反応は不活性な、水
に非混和性の溶媒例えばトルエン、ヘプタン、ｎ−７’
チルエーテル、クロロベンゼン、メチレンクロライドま
たはそれらの類似体の存在下での塩酸中で実施される。

より好ましい溶媒はトルエンである。

塩酸塩として製造された最終物の単離は、塩酸水溶液の
層からそれζ二本と混和性の溶媒例えばイノプロピルア
ルコール、ｎ−プロピルアルコール、エチルアルコール
またはその他のアルコール性溶媒を加えて生成物を沈殿
させることにより行われる。より好ましい溶媒はイソプ
ロピルアルコールである。

本発明の方法（二よって製造されそして各塩酸塩として
単離される式ｌの好ましｂ化合物は、式中Ｚが前述の定
義を有し、ＸがＨ，ＦまたはＣｔであり、ｎが１または
２であり、ｎ′が０または１であり、Ｒが水素またはメ
チルであり、Ｒ１が水素、メチルまたはエチルでありそ
してＲ′および「がそれぞれ独立して水素またはメチル
である化合物である。

より好ましいのは式１においてＺが前述の定義を有し、
ＸがＦであり、ｎが１または２であり、ｎ′が０または
１であり、Ｒが水素であり、Ｒ１が水素、メチルまたは
エチルでありそしてＲ′およびｆがそれぞれ水素または
メチルである化合物である。

特（二重要であるのは下記の化合物である。

５−アミノ−７−（６−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−１−シクロプロヒル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、 ５−７ミノー８−クロロ−１−７クロプロビルー６−フ
ルオロー１．４−ジヒドロ−７−〔６−〔（メチルアミ
ノ）メチルクー１−ピロリジニル〕−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、５−アミノ−７−（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／＝３
、−カルボン酸、 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（５−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニ
ル）　）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６、ａ　−ジフルオ
ロ−７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−カルボ
／＃！、および ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（シス−３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−５−カル
ボン酸。

本発明の化合＠は非溶媒和物形態並びに溶媒和物形態例
えば水和物形態で存在することができる。一般（二、溶
媒和物形態例えば水和物形態等は本発明の目的に対して
非溶媒和物形態と同等である。

ある種の本発明化合物は光学活性形態で存在することが
できる。純粋なり異性体、純粋なＬ異性体運びにそれら
の混合物例えばラセミ混合物が本発明によって意図され
る。さらに不斉炭素原子か例えばアルキル基のようなｔ
Ｉｔ侠基中に存在しうる。このような異性体の全て並び
にそれらの混合物は本発明に包含されるものである。

以下に、本発明の化合物を製造するための好ましい方法
を実施例シニより説明するが、それらは本発明を限定す
るものではない。

出発物質の製造 実施例　Ａ ７−［３−（第三ブトキシカルボニルアミノンピロリジ
ン−１−イルクー１−シクロプロピル−５，６，８−）
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
５−カルボン酸 １−シクロプロピル−５，６，７，８〜テトラブルオロ
ー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−カルボ
ン酸（３０，１？）および３−（第三ブトキシカルボニ
ルアミノ）ビロリジ／（２０，５Ｐ）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２００ｍｇ）で処理し、その混合物を
５０〜６０℃（二加熱した。トリエチルアミン（２０，
５４）を１５分かけて筒用した。次（＝この混合物を５
０〜５５℃で４時間攪拌した。ついでアセトニトリル（
２００ｍ）を加え、その混合物を７５℃（：加熱しそし
て１５℃（二冷却させ次（二濾過した。固形生成物をア
セトニトリル１００Ｆ！ｔずつで２回洗浄しついでアセ
トニトリル３００ｔｎｔで再びスラリー状（：した。混
合物を渥過しついでさら（ニアセトニトリル１００＋ｄ
ずつで２回洗浄した。生成物を真空乾燥して標記化合物
（４１，５？、８９％）を得た。融点２４４〜２４６℃
。

実施例　Ｂ １−シクロプロプルー５．６．８−　）　９フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（シス−３，５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 １−７クロプロビルー５．６，７．８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（１４，５？）およびシス−２，６−シメチルビはラ
ジン（５，６ｒ）をフラスコ中に入れた。次（二Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ｉｏｏｙ）ヲ呈温で加えつい
でトリエチルアミン（４，８ｆ）を加えた。得られた混
合物を室温で８４時間攪拌させた。固形生成物ｔ濾過）
二より集め、アセトニトリル２５ＷＩｔずつで２回洗浄
しそして最後に真空乾燥して標記化合物（１７，７５ｆ
、９３％、ＨＰＬＣ：　９５．５％）を得た。この物質
は次の反応工程において直接使用された（実施例５参照
）。

少量部分をアセトニトリルから再結晶した。融点２４３
〜２５５℃（分解；　ＨＰＬＣ：　９６．９％）。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ｏＦ３Ｎｓｏ３−１／８　Ｈ２
Ｏトして）０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　　５７．５９　５．１３　１０．５７実測値
：　　５７．１７　５．１９　１０．６６実施例　１ ７−（５−（第三ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−（ｐ−メトキシベンジル
アミノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン醒 ７−（３−（’４三ブトキシカルボニルアミノ）ピロ９
’）／−１−イルクー１−シクロプロピル−５，６，８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−６−カルボンｒＲ（１９（１）をジメチルスルホキ
シド（４７５ｙｄ）に加えた。

ｐ−メトキシベンジルアミン（１０５，５ｆ）を混合物
（１加えついで７５〜８０℃に加熱した。次にトリエチ
ルアミン（２５７，５ｍ／）を徐々に加えた。

この混合物を攪拌下に４．５時間速流（９０〜１００℃
）加熱し次（ニアセトニトリル（１，０５ｔ）で希釈し
た。この混合物を攪拌下に１５℃に冷却し、１時間保持
した。結晶を集め、アセトニトリル６５０ｍｔずつで２
回次に水（２ｔ）で洗浄した。ついで固形生成物を０．
５％ＨＣｔ（１８００ｍ）で処理し、その混合物を室温
で３０分間撹拌した。それをｐ遇しそして固形物を再び
水（２ｔ）で洗浄しついで真空乾燥して標記化合物（２
１１Ｆ、８９％）乞得た。融点２０７〜２０９℃（分解
）　；　ＨＰＬＣ：９９６％。

実施例　２ ５−アミノ−７−（６−アミツビロリジンー１−イル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
Ｕヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
１水和物 ７−（３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル〕−１−シクロプロヒル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−（ｐ−メトキシベンジル
アミノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン散（８，
６ｆンをトルエン（６〇−）で処理し、その混合物を室
温で攪拌した。

次に６６％塩酸（５５ｍ）を１５分かけてガス発生とと
もに加えた。この溶液乞３０〜４０℃（：加温しついで
７時間保持した。水性層をトルエン必から分離した。次
（：この水性層をインプロピルアルコール（２００ｍ）
で処理し、得られた混合物を１０℃（二冷却した。結晶
を集め、インプロピルアルコール４０ｄずつで２回洗浄
しついで真空乾燥して標記化合物（５，５？、９０％）
を得た。融点〉３００℃（分解）　ｉ　ＨＰＬＣ：　９
９．６％。

実施例　３ ７−（５−（第三ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−（ｐ−メトキシベンジル
アミノ）−４−オキソキノリン−５−カルボン酸 ７７−Ｃ３−Ｃ三ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル〕−１−シクロプロピル−５，６，８−）
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノシン−
３−カルボン酸（３８，０Ｋｆ）およびジメチルスルホ
キシド（９５Ｌ）を１００ガロンステンレス鋼釜口入れ
た。この混合物にｐ−メトキシベンジルアミン（２１１
〜ンを室温で入れた。このバッチを窒素雰囲気中におい
て攪拌下７５℃に加熱した。次（；トリエチルアミン（
３，７４〜）１ｋＱ、８〜ｔ　２　Ｌ／分の速度で加え
、その間パッチの温度Ｙ７５℃以下に維持した。次（二
この混合物を還流加熱しそして４．５時間保持した。こ
の混合物を８０℃に冷却し、アセトニトリル（２１０１
）を加えた。このバッチを攪拌しついで２．５時間かか
つて１０℃に冷却した。生成物を遠心分離機上に集め、
黄色結晶をその遠心分離機上においてアセトニトリル１
５０ｔずつで２回次に水（４００Ｌ）で洗浄した。生成
物を遠心分離機から敗り出しそして１００ガロン釡中に
おいて再び脱イオン水３５５Ｌおよび３６％塩酸６ｔと
とも１ニスラリ−状１；シた。この混合物を２６℃で１
時間攪拌した。生成物を遠心分離機上に集め、脱イオン
水＜２００Ｌ　）で洗浄しついで５０〜５５℃で真空乾
燥して標記化合物（４２，７縁、９０％）を得た。融点
２０７〜２０９℃（分解）、ＨＰＬＣ：　１００％。

実施例　４ ５−アミノ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）
−１−シクロプａビル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−５−カルボン酸塩酸塩
１水和物 ７−（３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−（ｐ−メトキシベンジル
アミノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４２
，６５〜）およびトルエン（１５０／、）を２００ガロ
ンのガラス内張り釜（二人れた。混合物を窒素雰囲気下
（＝２５℃で攪拌しそして３６％ＨＣ１３００ｔを１０
５分かけて加えた。次に得られた混合物を攪拌下に３３
〜４２℃で６．５時間加熱した。下方の水性層を０．４
５ミクロンベル（Ｐａ１ｌ　）フィルターで一過し、Ｆ
液を４００ガロンのガラス内張り反応器中（：移した。

温度を５６℃以下（二保持しながら反応器にイソプロピ
ルアルコールを入れた。得られた混合物を１６℃（二冷
却しながら１１０分間攪拌した。生成物を遠心分離機上
に集めそして黄色の結晶をイソプロピルアルコール（２
８６ｔ）で洗浄した。固形物を遠心分離機から取り出し
そして再び４００ガロン釜中においてイソプロピルアル
コール４００ｔとともに１５〜６０℃で４０分間スラリ
ー状（ニした。黄色結晶を再び遠心分離機上に集めつい
でインプロピルアルコール（１５９ｔ）で洗浄した。生
成物を３５〜５０℃で６日間真空乾燥して標記化合物（
２５，１５Ｋｆ、８２％）を得た。融点〉６００℃（分
解）　；　ＨＰＬＣ：　９９．４％。第２の収穫物をＮ
ｉａｇａｒａフィルターを用いて母液から単離した。３
．０々（１０％）　；　ＨＰＬＣ：　９９．４％。

実施例　５ １−シクロプロピル−６，８−’、；フルオロー１，４
ジヒドロー５−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−７−
（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−５，６，８−）　！ｊフルオロー
１．４−ジヒドロ−７−（シス−３，５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（８，２５？）およびｐ−メトキシベンジルアミン
（５，２５ｆ）’ｌフラスコＣ二人れついでＤＭＳＯ（
２５ｍ）を加えた。この混合物乞攪拌下（二３５℃１＝
加熱し、この時点でトリエチルアミン（９，５９）を加
えた。次（二この混合物を攪拌継続下（；９０℃〜９５
℃（：カロ温し、それヲ４．５時間保持した。次Ｃニア
セトニトリル（５５ｄ）を加え、その混合物を室温（ニ
ー夜冷却させしめた。

納品を集め、アセトニトリル（５０ｍ）で洗浄しついで
真空乾燥して標記化合物（９，０？、８４％、！（ＰＬ
Ｃ：　９９．７８％）を得た。しかしながら、この物質
はＮＭＲ分析Ｃ二よればいくらかの残留ｐ−メトキシベ
ンジルアミンを含有した。これはそれ以上精製しないで
次の工程（二おいて使用された（実施例６参照）。少ｉ
ｔ部分＜０．５ｆ）’（アセトニトリル（５５ｍ１）と
酢ｔＲ（０，５ｒ）との混合物から再結晶してｐ−メト
キシベンジルアミンを除去した。これは標記化合物のモ
ノ酸［塩を与えた。融点１５０．５〜１７７℃ｉ　ＨＰ
ＬＣ：　９７．４２％。

元素分析埴（０２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ４０４−ＣＨ５ＣＯ２
Ｈ−１／２　Ｈ２Ｏとして）：０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　５９．８８　６．０６　９．６４実測値：
　　５９．７９　５．９４　９．６１実施例　６ ５−アミノ−１−７タロプロビルー６．８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（シス−３，５−ジメチルビ
はラジンー１−イル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸塩酸塩 １−シクロプロピル−６，８−’）フルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−７−
（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４
−オキ’、’キノリンー６−カルボン酸（４，２Ｆ）を
トルエン（１５ｍｌ）で処理し、その混合物を室温で攪
拌した。塩酸（３６％、５０−）を加え、その混合物を
攪拌しついで４５〜５０℃ζ二加熱しそして６時間保持
した。有機相を分離し、水性層をイソプロピルアルコー
ル（９０ｍ）で処理した。黄色の固形物が形成し始めた
。この混合物を攪拌し、３０分かけて２５℃（＝冷却し
ついで固形物を集めた。この混合＠　Ｙ　濾過し、固形
物をインプロピルアルコール１５ｍで２回洗浄しついで
真空乾燥して５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロー１，４−ジヒドロ−７−（シス−５，５
−ジメチルヒヘラジンー１−イル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸基酸塩（２，９５ｒ、８４％）を得
た。融点〉３２０℃ｉ　ＨＰＬＣ：　９９．６９％。

比較例 ５−ベンジルアミノ−７−［３−（第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−１−イルツー１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ７−（３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン−１−イルクー１−フクロブロビルー　５．６．８−
　）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン［（１０，（１）およびベンジルアミ
ン（５，！ｌ１ｌ）をジメチルスルホキシド（２５？）
とともに攪拌した。トリエチルアミン（７，Ｏｆ　）を
加え、その混合物を還流加熱しそして７時間保持した。

次（：この混合物を減圧下に濃縮してジメチルスルホキ
シド溶媒を除去した。残留物を攪拌下アセトニトリルで
４０〜５０℃ζ二おいて処理した。得られた混合物を攪
拌し、１０℃Ｃ二冷却し、濾過しついで結晶をアセトニ
トリル５０５ｇずつで２回洗浄した。

乾燥後固形物を再び０．５Ｎ　ＨＣｌ　（２０Ｃ１ｄ）
でスラリー状にし、そしてその混合物を室温で３０分間
攪拌した。固形物を集め、水７５−ずつで２回洗浄しつ
いで真空乾燥して標記化合物（１０，７２，８９％）を
得た。融点１７４〜１７６℃ｉ　ＨＰＬＣ：９９７％。

５−アミノ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）
−１−７クロブロビルー６．８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−カルボン酸塩酸塩
１水和物 ５−ベンジルアミノ−７−［！ｌ−（第三ブトキシカル
ボニルアミノ）−ピロリジン−１−イルツー１−シクロ
ゾロビル−６＋８−９フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（４，１？）　’ｒ
：　ｈ　ｋＺ：ｙ　（３０＋ｄ）　テ処ｆＭし次にこの
混合物を室温で攪拌した。６６％塩酸（２７ｒＲｔ）を
１５分かけてガス発生ととも（：加えた。次にこの溶液
を攪拌下に６８〜７２℃に加熱しそして６時間保持した
。各層を分離し、温水性層をインプロピルアルコール（
１２５１Ｒｔ）−ｔｌ−処理した。得られた混合物を攪
拌下に１０℃に冷却しついでｐ遇した。生成物をインプ
ロピルアルコール３５−ずつで２回洗浄しついで真空乾
燥して標記化合物（２，７ｔ、８７％）を得た。融点〉
６００℃（分１％）；ＨＰＬＣニア９％。同一の反応を
６５〜６７℃で４時間実施した。これらはＭ度のより高
い生成物（ＨＰＬＣ：　９４％）が得られたが、収率は
より低かった（７１％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｚは下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で表される基であり； ＸはＨ、ＦまたはＣｌであり； ｎは１、２または３であり； ｎ′は０または１でありそして Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立して水素で
   あるかまたは１〜３個の炭素原子を有す るアルキルである〕 の化合物の塩酸塩の製造において、下記の式II▲数式、
   化学式、表等があります▼II 〔式中Ｚ′は下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＲ＿１または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基であり； Ｘ、ｎ、ｎ′、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ′およびＲ″は前述の定
   義を有しそして Ｒ＿２は酸性条件の下で除去されうる保護基である〕 の化合物を極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下にモ
   ノ−、ジ−またはトリアルコキシベンジルアミン（ここ
   でアルコキシ中のアルキルは１〜３個の炭素原子を有す
   る）と約６０〜約１５０℃で約２〜約１４時間反応させ
   ；そして得られた下記の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｚ′、Ｘ、ｎ、ｎ′、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ′、Ｒ″お
   よびＲ＿２は前述の定義を有しそしてＲ＿３はモノ−、
   ジ−またはトリアルコキシベンジル基であり、ここでア
   ルコキシ中のアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）
   の化合物を不活性な、水に非混和性の溶媒の存在下に塩
   酸水溶液と約２５〜約１００℃で約３〜約２４時間反応
   させることからなる前記式 I の化合物の塩酸塩の製造
   方法。 ２）Ｒ＿２が第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
   カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルお
   よびｐ−メチルベンジルオキシカルボニルからなる群よ
   り選択される請求項１記載の方法。 ３）Ｒ＿２が第三ブトキシカルボニルである請求項２記
   載の方法。 ４）Ｒ＿３がｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキ
   シベンジル、２，４−ジメトキシフエニルおよび２，４
   ，６−トリメトキシベンジルからなる群より選択される
   請求項１記載の方法。 ５）Ｒ＿３がｐ−メトキシベンジルである請求項４記載
   の方法。 ６）塩基がトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、
   エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、無水炭酸カリ
   ウムまたは炭酸ナトリウムである請求項１記載の方法。 ７）塩基がトリエチルアミンである請求項６記載の方法
   。 ８）極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド、ア
   セトニトリル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
   ミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
   アミドまたはピリジンである請求項１記載の方法。 ９）極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドであ
   る請求項８記載の方法。 １０）不活性な、水に非混和性の溶媒がトルエン、ヘプ
   タン、ｎ−ブチルエーテル、クロロベンゼンまたはメチ
   レンクロライドである請求項１記載の方法。 １１）不活性な、水に非混和性の溶媒がトルエンである
   請求項１０記載の方法。 １２）ＸがＨ、ＦまたはＣｌであり；ｎが１または２で
   あり；ｎ′が０または１であり；Ｒが水素またはメチル
   であり；Ｒ＿１が水素、メチルまたはエチルでありそし
   てＲ′およびＲ″がそれぞれ独立して水素またはメチル
   である請求項１記載の方法。 １３）Ｒ＿２が第三ブトキシカルボニルでありそしてＲ
   ＿３がｐ−メトキシベンジルである請求項１２記載の方
   法。 １４）ＸがＦであり；ｎが１または２であり；ｎ′が０
   または１であり；Ｒが水素であり；Ｒ＿１が水素、メチ
   ルまたはエチルでありそしてＲ′およびＲ″がそれぞれ
   独立して水素またはメチルである請求項１２記載の方法
   。 １５）Ｒ＿２が第三ブトキシカルボニルでありそしてＲ
   ＿３がｐ−メトキシベンジルである請求項１４記載の方
   法。 １６）５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
   ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
   塩酸塩を製造するための請求項１記載の方法。 １７）５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−３，５−ジメ
   チルピペラジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３
   −カルボン酸の塩酸塩を製造するための請求項１記載の
   方法。 １８）塩酸水溶液層を除去しついで水に混和性の溶媒を
   加えて塩酸塩を沈殿させることにより該塩を単離する請
   求項１記載の方法。 １９）水に混和性の溶媒がイソプロピルアルコールであ
   る請求項１８記載の方法。