JPH0826003B2 - 抗菌剤製造用の中間体 - Google Patents

抗菌剤製造用の中間体

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JPH0826003B2 JP6172420A JP17242094A JPH0826003B2 JP H0826003 B2 JPH0826003 B2 JP H0826003B2 JP 6172420 A JP6172420 A JP 6172420A JP 17242094 A JP17242094 A JP 17242094A JP H0826003 B2 JPH0826003 B2 JP H0826003B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗菌剤として有用な式
【化２】 （式中、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたは陽イオンであり、Ｒ２は１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであり、Ｚは
【化３】 であり、ｎ″は０または１であり、Ｒ３は水素または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルでありそしてＲ４は
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る）を有する化合物またはそれらの医薬上受容しうる酸
付加塩を製造するための式
【化４】 （式中Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは陽イオンであり、Ｒ２は３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキルである）を有する化合物またはそ
れらの医薬上受容しうる酸付加塩に関する。
【０００２】米国特許第４，３４１，７８４号には一般
式
【化５】 を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
が公開されている。この化合物は抗菌活性を有すると記
載されている。
【０００３】「ザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第２３巻第１３
５８頁（１９８０年）には構造式
【化６】 （式中
【化７】 はピロリジニルでありうる）を有するある種の置換キノ
リン−３−カルボン酸が公開されている。米国特許第
４，１４６，７１９号も参照されたい。これら化合物は
抗菌活性を有すると記載されている。
【０００４】前記式Ｉの化合物の特に好ましいものをあ
げれば次のとおりである１−エチル−５−アミノ−６，
８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩、１−エチル−５−アミノ−６，８−ジ
フルオロ−７−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル）〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸、 １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、 １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（プロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸、 １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（２−プロピルアミノメチル）−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１，４ −ジヒドロキノリン３−カ
ルボン酸。
【０００５】式Ｉの化合物は下記構造式
【化８】 を有する化合物を式
【化９】 に相当するアミンと反応させることにより製造される。
ここでこれら式中すべての記号は式Ｉに定義されたとお
りでありそしてＬは離脱基好ましくは弗素または塩素で
ある。
【０００６】ここではまた医薬上受容しうる担体と組み
合わせた構造式Ｉを有する化合物および医薬上受容しう
るその塩の抗菌的に有効な量からなる医薬組成物が包含
される。
【０００７】ここではさらに前記定義された医薬組成物
の抗菌的に有効な量を細菌感染の治療を必要とする哺乳
動物に投与することからなるかかる治療を必要とする哺
乳動物の細菌感染治療法も包含される。
【０００８】構造式Ｉを有する化合物は構造式ＩＶを有
する相当する化合物を所望の環状アミンＶＩａで処理す
ることにより容易に製造されうる。この反応には、化合
物ＶＩａのアルキルアミン置換基は、所望の場合は、そ
の置換基を反応条件に対して実質上不活性となす基によ
り保護されうる。従って、例えば、以下のような保護基
が用いられうる、すなわち、カルボキシルアシル基例え
ばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル；アルコ
キシカルボニル基例えばエトキシカルボニル、第三ブト
キシカルボニル、β，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニル、β−ヨードエトキシカルボニル；アリールオキ
シカルボニル基例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル；シリル基例えばトリメチルシリル；およびトリチ
ル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィ
ニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルのような
基すべてが使用されうる。保護基は化合物ＩＶと化合物
ＶＩａとの反応後所望の場合は当業者に知られた操作に
より除去されうる。例えば、エトキシカルボニル基は酸
または塩基加水分解により除去されそしてトリチル基は
水素添加分解により除去されうる。
【０００９】構造式ＩＶを有する化合物と適当に保護さ
れた式ＶＩａの化合物との反応は溶媒を用いてまたは用
いずして、好ましくは高められた温度で反応が実質上完
結するに充分な時間遂行されうる。この反応は好ましく
は酸受容体例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩または重炭酸塩、第三アミン例えばトリエチル
アミン、ピリジンまたはピコリンの存在下に実施され
る。あるいはまた式ＶＩの化合物の過剰が酸受容体とし
て利用されることもできる。
【００１０】この反応の好都合な溶媒は非反応性溶媒例
えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、ピコリン、水等である。溶媒混
合物も使用されうる。
【００１１】好都合な反応温度は約２０℃〜約１５０℃
である。温度が高ければ高いほど通常反応時間は短くて
済む。
【００１２】保護基Ｒ４の除去は生成物Ｉの単離前また
は後のいずれかにて行われうる。あるいはまた、保護基
Ｒ４は除去される必要がない。
【００１３】構造式ＩＶを有する出発化合物はこの技術
分野で知られているか、または新規な場合は、知られた
出発物質から標準的操作またはその変形により製造され
うる。すなわち下記化合物が文献中に記載されている。
【化１０】
【００１４】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は２，３，４，５−テトラフルオロ−安息香
酸から出発して一連の反応により調製されうる。２，
３，４，５−テトラフルオロ安息香酸のナトリウム塩を
オキサリルクロライドと反応させそして生成物をマグネ
シウム末の存在下にマロン酸ジエチルと縮合させて加水
分解すると２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル
酢酸エチルエステルが得られる。次にこの化合物をオル
ト蟻酸トリエチルおよび無水酢酸、続いてシクロプロピ
ルアミンで処理して２−（２，３，４，５−テトラフル
オロベンゾイル）−２−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチルエステルとなし、次にこのものを水素化ナトリ
ウムで閉環させそして加水分解して所望の中間体とな
す。
【００１５】式ＩＶの化合物は３，４，５，６−テトラ
フルオロアントラニル酸から出発し一連の反応により製
造されうる。この酸を無水酢酸および酢酸と反応させて
２−アセチルアミノ−３，４，５，６−テトラフルオロ
安息香酸を形成させる。この化合物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド触媒の存在下にオキサリルクロライドおよ
びジクロロメタンと反応させて２−アセチルアミノ−
３，４，５，６−テトラフルオロベンゾイルクロライド
を形成させる。この生成物をｎ−ブチルリチウムおよび
マロン酸半エステルで処理して２−アセチルアミノ−
３，４，５，６−テトラフルオロ−β−オキソベンゼン
プロパン酸エチルエステルを形成させる。
【００１６】この生成物は３工程反応により５−アセチ
ルアミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルに変換されうる。２−アセチル
アミノ−３，４，５，６−テトラフルオロ−β−オキソ
ベンゼン−プロパン酸エチルエステルをはじめにオルト
蟻酸トリエチルおよび無水酢酸で処理する。溶媒を除去
したのち残留物をｔ−ブタノール中のシクロプロピルア
ミンの溶媒で処理する。反応完結後ｔ−ブタノール中の
カリウム第三ブトキサイドの溶液を加える。得られる生
成物は５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルである。こ
のエステルを加水分解すると１−シクロプロピル−５−
アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が形成される。
【００１７】式ＩＶを有する化合物への代替経路は２−
ニトロ−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾイルク
ロライドを用いて開始される。この出発物質をｎ−ブチ
ルリチウムおよびマロン酸半エステルで処理して２−ニ
トロ−３，４，５，６−テトラフルオロ−β−オキソ−
ベンゼンプロパン酸エチルエステルを形成させる。この
生成物は３工程反応により５−ニトロ−１−シクロプロ
ピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
に変換されうる。出発物質をはじめにオルト蟻酸トリエ
チルそして次に第三ブチルアルコール中のシクロプロピ
ルアミンで処理する。この生成物をカリウム第三ブトキ
サイドを用いて閉環させて５−ニトロ−１−シクロプロ
ピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを
形成させる。この生成物を水素添加して対応する５−ア
ミノ化合物を形成させる。次にこれを加水分解して１−
シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を形成させる。
【００１８】式Ｉの化合物を製造するために使用される
構造式ＶＩａを有する化合物は既知化合物であるかまた
はそれらは知られた出発物質から標準的操作によるかま
たはその変形により製造されうる。例えば、構造式Ｄ
【化１１】 を有する３−ピロリジンメタンアミンは知られた出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレートＡ〔「ジエ−・オルグ
・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」第２６巻第１５１
９頁（１９６１年）〕から下記反応順序により容易に製
造されうる。
【００１９】
【化１２】 Ｒ３が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメタ
ンアミンは「ジェー・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）」第２６巻第４９５５頁（１９６１年）に報告
されている。
【００２０】すなわち化合物ＡはＲ３ＮＨ２で処理する
ことにより相当するアミドＢに変換されうる。例えば、
メチルアルコールのようなアルカノール中のエチルアミ
ンの飽和溶液が用いられうる。次にジアミドＢが還元さ
れて相当するジアミンＣを生成しうる。この還元は例え
ばテトラヒドロフランのような好都合な溶媒中で水素化
アルミニウムリチウムを用いて実施されうる。次に化合
物Ｃは例えば水素および炭素上の２０％パラジウム触媒
を用いて脱ベンジル化されてジアミンＤを生成しうる。
あるいはまた、ＣにおいてＲ＝Ｈである場合は、第一ア
ミン官能基は前記定義された基Ｒ４で保護されうる。例
えば、第一アミン官能基はよく知られた操作によりアセ
チルクロライドのようなアシルハライドでアシル化され
うる。Ｃの第一アミン官能基はまたメチレンクロライド
のような好都合な溶媒中で１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデス−７−エンのような強塩基の存
在下にクロロ蟻酸エチルで処理することによりエチルエ
ステルのようなカルバメートエステルにも変換されう
る。次にベンジル基は例えば化合物Ｃについて記載され
たようにして除去されて、それにより化合物Ｄ（式中Ｒ
３は−ＣＯ２Ｅｔである）が生成され、このものはＶＩ
ａの化合物に変換されたのち構造式ＩＶを有する化合物
との反応により構造式Ｉを有する相当する化合物を生成
しうる。−ＣＯ２Ｅｔ基は標準的操作により除去されう
る。
【００２１】式Ｉの化合物はハイフェッツ（Ｈｅｉｆｅ
ｔｚ）氏他の「アンチミクロ・エージェンツ・アンド・
ケモス（Ａｎｔｉｍｉｃｒ．Ａｇｅｎｔｓ ＆ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈ．）」第６巻第１２４頁（１９７４年）に記載
された微量滴定希釈法により試験した場合に抗菌活性を
示す。この化合物は医薬上受容しうる酸付加塩および／
または塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩はアルカリ
およびアルカリ土類金属または有機アミンのような金属
またはアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用
される金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム等である。適当なアミンの例はＮ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コ
リン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メ
チルグルカミンおよびプロカインである。
【００２２】医薬上受容しうる酸付加塩は有機および無
機酸を用いて形成される。塩形成に適当な酸の例は、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サ
リチル酸、りんご酸、グルコン酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等
である。塩は遊離塩基形態物をモノまたはジ等の塩を形
成させるに充分な量の所望の酸と常法により接触させる
ことにより調製される。遊離塩基形態物は塩形態物を塩
基で処理することにより再生されうる。例えば、塩基の
希水溶液が用いられうる。水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希水溶液が
この目的に適当である。遊離塩基形態物は極性溶媒中に
おける溶解度のようなある種の物理的性質においてそれ
らのそれぞれの塩形態物とは幾分相異するが、しかし他
方塩は本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩
基形態物と等価である。Ｒ１が水素である場合に過剰の
塩基を使用すると相当する塩基性塩が得られる。
【００２３】式Ｉの化合物は溶媒和されてない形態のみ
ならず水和された形態を含む溶媒和された形態でも存在
しうる。一般に、水和された形態等を含む溶媒和された
形態は本発明の目的にとって溶媒和されてない形態と等
価である。本発明により意図されるアルキル基には別に
３個より多いと記載されている場合以外は１〜３個の炭
素原子を有する直鎖および分枝状炭素鎖のいずれも包含
される。かかる基の代表的なものはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル等である。本発明により意図され
るシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような３〜
６個の炭素原子を有するものが包含される。
【００２４】本発明により意図されるアルコキシ基には
別に断わりなければ１〜約６個の炭素原子を有する直鎖
および分枝状炭素鎖のいずれも包含される。かかる基の
代表的なものはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、第三ブトキシ、ヘキソキシ等である。ハロ
アルキルなる用語は２〜４個の炭素原子を有するハロゲ
ン置換された直鎖および分枝状炭素鎖を包含することが
意図される。当業者はハロゲン置換基が鎖のα−炭素原
子上に存在しえないことを認識しよう。かかる基の代表
例をあげればβ−フルオロエチル、β−クロロエチル、
β，β−ジクロロエチル、β−クロロプロピル、β−ク
ロロ−２−プロピル、γ−ヨードブチル等である。ハロ
ゲンなる用語は別に記載がなければ弗素、塩素、臭素お
よび沃素を包含することが意図される。
【００２５】式Ｉのある種の化合物は光学活性形態で存
在しうる。純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならびに
ラセミ混合物を含むそれらの混合物がここで意図され
る。さらに不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中
に存在しうる。かかる異性体すべてならびにそれらの混
合物が本発明に包含されることが意図される。式Ｉの化
合物は多種類の経口および非経口投薬形態にて調製およ
び投与されうる。下記の投薬形態物には活性成分として
式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬上受容
しうる塩が包含されうることは当業者は明らかであろ
う。
【００２６】式Ｉの化合物から医薬組成物を調製するに
は、不活性な医薬上受容しうる担体は固形または液状で
あることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散しう
る顆粒、カプセル、カシエーおよび坐薬が包含される。
固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種類
またはそれ以上の物質でありうる。これはカプセル化物
質であることもできる。粉剤においては、担体は微細に
分割された固形物で、このものが微細に分割された活性
化合物と混合される。錠剤においては活性化合物は必要
な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして
所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤および錠剤は
活性成分５または１０〜約７０％を含有するのが好まし
い。適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキスト
リン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックス、カカオ脂等である。「製剤」なる用語は活性成
分（他の担体を伴ってまたは伴わずして）が担体により
包囲され、従って担体が活性成分と共にあるカプセルを
提供する担体としてのカプセル化物質を伴う活性化合物
の製剤を包含することが意図される。同様に、カシエー
も包含される。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは
経口投与に適した固形投薬形態物として使用されうる。
【００２７】液状形製剤には溶液、懸濁液および乳濁液
が包含される。例をあげれば非経口注射用の水または水
−プロピレングリコール溶液があげられうる。かかる溶
液は生物学的系統に受容されうるように調製される（等
張性、ｐＨ等）。液体製剤はまたポリエチレングリコー
ル水溶液中における溶液においても製剤化されうる。経
口使用に適当な水溶液は活性成分を水中に溶解させそし
て所望に応じ適当な着色剤、フレーバー、安定剤および
濃厚化剤を添加することにより調製されうる。経口使用
に適当な水性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠
な物質、すなわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより
調製されうる。
【００２８】医薬製剤は単位投薬形態であるのが好まし
い。かかる形態においては、製剤は適当量の活性成分を
含有する単位量に小分けされる。単位投薬形態物は分離
した量の製剤例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バ
イアルまたはアンプル中における粉末を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位投薬形態物はまたカ
プセル、カシエー、錠剤それ自身であるかまたは任意の
これら包装された形態物の適当な数でありうる。製剤の
単位薬量中における活性化合物量は個々の適用および活
性成分の効力に応じ１ｍｇ〜１００ｍｇの間を変動しう
るかまたはその間に調整されうる。
【００２９】細菌感染治療用薬剤として治療上使用する
には本発明の医薬方法において使用される化合物は一日
当り約３ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの初期量で投与され
る。約６ｍｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇの一日量範囲が好まし
い。しかしながら薬用量は患者の要求、処置される状態
の重さおよび用いられる化合物に応じ変動されうる。個
々の状況にとって適正な薬用量の判定は専門家の技術範
囲内である。一般に、治療はその化合物の至適量より少
ない比較的少量を用いて開始される。然るのち薬用量を
その状況の下での至適効果が達成されるまで少しずつ増
量する。便宜上、所望ならば総一日量を分割しそして一
日の間に分けて投与することもできる。本発明化合物の
好ましい製法を下記実施例により説明するが本発明はそ
れらに限定されるものではない。
【００３０】式Ｉの化合物を製造するための出発物質の
製造 例 Ａ１−エテニル−６，７，８−トリフルオロ−１，８−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルをジブロ
モエタンで処理して１−エテニル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エステルを得た。融点１３４〜１３５℃。つ
いでこれを塩酸で加水分解して１−エテニル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。融点１８６〜１８７℃。
【００３１】例 Ｂ６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 同様の方法で６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テルを６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸に変換した。融点２０７〜２１１℃。
【００３２】例 ＣＮ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド １００ｇ （０．４３モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
〔「ジェー・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）」２６，１５１９（１９６１）〕、５００ｍｌの
メタノールおよび１００ｇ（３．２モル）のメチルアミ
ンからなる混合物を１６時間圧力反応器中において１０
０℃に加熱した。この反応混合物を冷却しついでアンモ
ニアおよびメタノールを減圧下に除去した。残留物をジ
クロロメタン中にとりそして１Ｎ水酸化ナトリウム１０
０ｍｌずつを用い３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して８８．３ｇの
Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得た。融
点８２．５〜８３．０℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２として） 計算値：Ｃ ６７．２２％ Ｈ ６．９４％ Ｎ １２．０６％ 実測値：Ｃ ６６．９８％ Ｈ ６．６９％ Ｎ １２．０２％ この物質は次の工程で使用された。
【００３３】Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミン 窒素の下、１０００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３
７．４ｇ（１．００モル）の水素化アルミニウムリチウ
ムの懸濁液にテトラヒドロフラン中における８８．３ｇ
（０．３８０モル）のＮ−メチル−５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドの
溶液を滴下した。ついでこの反応混合物を一夜還流させ
た。反応フラスコを氷浴中で冷却し、ついで３７．４ｍ
ｌの水、３７．４ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよび
１１２．２ｍｌの水を加えた。。沈殿した固体を濾過し
ついで熱エタノールで洗浄した。合一した濾液を濃縮
し、ついでジクロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させそして溶媒を減圧下に蒸発させて６
８．７ｇのＮ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンメタンアミンを油状物として得た。この物質
はそれ以上精製することなく次工程で使用された。
【００３４】Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン ６７．３ｇ（０．３２モル）のＮ−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、３ｇの２
０％Ｐｄ／Ｃおよび６００ｍｌのメタノールからなる混
合物を水素雰囲気の下約４．５×１０５Ｐａおよび室温
で１８時間振盪した。さらに３ｇの２０％Ｐｄ／Ｃを加
えそして水素添加を６．５時間続けた。さらに３．０ｇ
の２０％Ｐｄ／Ｃを加えそして水素添加をさらに４．５
時間続けた。触媒を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ
た。残留物を真空蒸留（７２〜７６℃、１０．５ｍｍＨ
ｇ）して８．３２ｇのＮ−メチル−３−ピロリジンメタ
ンアミンを得た。
【００３５】例 ＤＮ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド ２００ｇ（０．８６モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）ピロリジンカルボキシレート〔「ジ
ェー・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」２
６，１５１９（１９６１）〕、１０００ｍｌのメタノー
ルおよび２００ｇ（４．４モル）のエチルアミンからな
る混合物を１７．２時間圧力反応器中１００℃に加熱し
た。この反応混合物を冷却し、過剰のエチルアミンおよ
びエタノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメ
タン中にとりそして１Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍｌず
つを用い３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、溶媒を減圧下に除去して１０４．６ｇのＮ−エ
チル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキサミドを白色固体として得た。融点９７
〜９９℃。この物質は次の工程で使用された。
【００３６】Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミン 窒素下、８００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０８．
８ｇ（２．８６モル）の水素化アルミニウムリチウムの
懸濁液に６００ｍｌのテトラヒドロフラン中における１
９４．５ｇ（０．７９モル）のＮ−エチル−５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサ
ミドの溶液を滴下した。ついでこの反応混合物を４時間
還流した。反応フラスコを氷浴中で冷却しそして１０８
ｍｌの水、１０８ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよび
３２４ｍｌの水を加えた。沈殿した固体を濾過しそして
熱エタノールで洗浄した。合一した濾液を濃縮しついで
ジクロロメタンに溶解させ、濾過し、硫酸マグネシウム
で乾燥させそして溶媒を減圧下に蒸発させて１５１．９
ｇのＮ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミンを油状物として得た。この物質はそれ
以上精製することなく次の工程で使用された。
【００３７】Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン １５１．６ｇ（０．６９モル）のＮ−エチル−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、５ｇの
２０％Ｐｄ／Ｃおよび１１００ｍｌのエタノールからな
る混合物を約４．５×１０５Ｐａの水素雰囲気の下室温
で２１．６時間振盪した。さらに５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃ
を加えそして水素添加を２４時間続けた。触媒を濾過
し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を真空蒸留（８
８〜９１℃、１１５ｍｍＨｇ）して６６．０ｇのＮ−エ
チル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
【００３８】例 ＥＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサ
ミド １５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２１．９ｇ（０．
１０モル）のメチル−５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボキシレートの混合物を窒素
の下、氷浴中０℃に冷却しそしてこれに２４．３ｇ
（０．１５モル）のカルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応混合物を３０分間０℃でついで３０分間室
温で撹拌した。１３．６ｇ（０．１０モル）の２，２，
２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、１５．２ｇ
（０．１０モル）の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデス−７−エンおよび１００ｍｌのテトラヒド
ロフランからなる溶液を加えた。この反応混合物を一夜
室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジ
クロロメタン中にとりそして飽和炭酸水素ナトリウム１
５０ｍｌずつを用い３回洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させついで溶媒を減圧下に除去した。生成
物をシリカゲル上酢酸エチルを用いカラムクロマトグラ
フィーにより精製して８．５０ｇの５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３−ピロリジンカルボキサミドを得た。融点
１１０〜１１２℃。この物質は次の工程で使用された。
【００３９】１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタンアミ
ン １００ｍｌのテトラヒドロフラン中の８．５０ｇ（２
８．３モル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリ
ジンカルボキサミドの混合物を５０ｍｌのテトラヒドロ
フラン中における３．２２ｇ（８４．９ミリモル）の水
素化アルミニウムリチウムに滴下した。この反応混合物
を２時間還流しついで一夜室温で撹拌した。この反応混
合物を氷浴中で冷却しそして３．２ｍｌの水、３．２ｍ
ｌの１５％水酸化ナトリウムおよび９．６ｍｌの水を加
えた。沈殿した塩を濾過しそして熱エタノールで洗浄し
た。合一した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロ
ロメタン中にとり、濾過しそして硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下に除去して７．１５ｇの１−
（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３−ピロリジンメタンアミンを得た。この物
質はそれ以上精製することなく次の工程で使用された。
【００４０】Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−３−ピロリジンメタンアミン ７．１５ｇ（２６．３ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−
ピロリジンメタンアミン、１００ｍｌのメタノールおよ
び０．７ｇの２０％Ｐｄ／Ｃからなる混合物を約４．５
×−１０５Ｐａの水素雰囲気中室温で２４時間振盪し
た。触媒を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物
を真空蒸留（６３〜６５℃、２．８ｍｍＨｇ）して２．
５５ｇのＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３
−ピロリジンメタンアミンを得た。
【００４１】例 ＦＮ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンカルボキサミド １５０ｍｌのアセトニトリル中における１０．９ｇ（５
０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボン酸の溶液に９．７３ｇ（６０ミ
リモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷
却しついで４．１３ｇ（７０ミリモル）のｎ−プロピル
アミンで処理した。２時間撹拌後、溶媒を真空中で除去
し、残留物をエーテルと水との間に分配した。有機層を
水および１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過しついで真空中で蒸発させて１２．０ｇの５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−
ピロリジンカルボキサミドを得た。融点８６〜８７℃。
【００４２】１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンメタンアミン １５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中における８．２
ｇ（０．２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に１２．０ｇ（４５．６ミリモル）の固体、５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロ
リジンカルボキサミドを滴下した。添加完了後この反応
混合物を室温で１８時間ついで還流下に２時間撹拌し
た。室温に冷却後混合物に８ｍｌの水、８ｍｌの１５％
水酸化ナトリウム水溶液および２４ｍｌの水を順次滴下
処理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿が得られ
た。この固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄しそ
して濾液を真空中で蒸発させて９．６ｇの１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ンを重質のシロップ状物質として得た。この物質は精製
することなく次の工程のために使用された。
【００４３】Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン １４．０ｇ（６０．０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン、
１．０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０ｍｌのメタノー
ルからなる混合物を約４．５×１０５Ｐａの水素雰囲気
中室温で２４時間振盪させた。セライトで濾過すること
により触媒を除去し、濾液を濃縮しついで真空蒸留して
７．１ｇのＮ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン
を得た。沸点４９〜５０℃／０．２５ｍｍ。
【００４４】例 ＧＮ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド １５０ｍｌのアセトニトリル中における１６．４ｇ（７
５ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボン酸の溶液に１３．８ｇ（８５ミ
リモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷
却しついで４．８５ｇ（８５ミリモル）のシクロプロピ
ルアミンで処理した。この反応混合物を１８時間室温で
撹拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留物をクロロホ
ルムと水との間に分配した。有機層を水および１Ｎ塩酸
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しついで
真空中で蒸発させて１８．３ｇの５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジン
カルボキサミドを得た。融点９４〜９６℃。
【００４５】１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンメタンアミン １５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中における８．２
ｇ（０．２０モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液に１８．０ｇ（７０．０ミリモル）の固形５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３
−ピロリジンカルボキサミドを滴下した。添加完了後こ
の反応混合物を室温で１８時間ついで還流下に２時間撹
拌した。室温に冷却後この混合物を８ｍｌの水、８ｍｌ
の１５％水酸化ナトリウム水溶液および２４ｍｌの水で
順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿が
得られた。この固体を濾過により除去し、テトラヒドロ
フランで洗浄しついで濾液を真空中で蒸発させて１６．
０ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−
３−ピロリジンメタンアミンを重量のある油状物として
得た。これは精製することなく次の工程に使用された。
【００４６】Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタ
ンアミン １３．６ｇ（５９．０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル３−ピロリジンメタンアミ
ン、０．５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０ｍｌのメタ
ノールからなる混合物を約４．５×１０５Ｐａの水素雰
囲気中室温で２４時間振盪した。触媒はセライトを通し
て濾過することにより除去し、濾液を濃縮しついで真空
蒸留して６．３ｇのＮ−シクロプロピル−３−ピロリジ
ンメタンアミンを得た。沸点８８〜９０°／１３ｍｍ。
【００４７】例 ＨＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミド １５０ｍｌのアセトニトリル中における１６．４ｇ
（７５．０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジンカルボン酸の溶液に１３．８ｇ
（８５．０ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールを加えた。この反応混合物を１時間６０℃に加熱
し、室温に冷却しついで５．０ｇ（８５ミリモル）のイ
ソプロピルアミンで処理した。この反応混合物を１８時
間室温で撹拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留物を
クロロホルムと水との間に分配した。有機層を水および
１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させついで
真空中で蒸発させて１８．６ｇの５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジ
ンカルボキサミドを得た。融点１２２〜１２４℃。
【００４８】１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンメタンアミン １５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中における８．２
ｇ（０．２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に１８．３ｇ（７０．０ミリモル）の固形、５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−
３−ピロリジンカルボキサミドを分けて加えた。添加完
了後この反応混合物を１８時間室温で撹拌しついで２時
間還流した。室温に冷却後、混合物を８ｍｌの水、８ｍ
ｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液および２４ｍｌの水
で順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿
が得られた。この固体を濾過により除去し、テトラヒド
ロフランで洗浄しついで濾液を真空中で蒸発させて１
５．６ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピ
ル）−３−ピロリジンメタンアミンを重質のシロップ状
物質として得た。この物質は精製せずに次の工程に使用
された。
【００４９】Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タンアミン １３．４ｇ（５８．０ミリモル）の１−フェニルメチル
−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミ
ン、１．０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１３０ｍｌのメタ
ノールからなる混合物を約４．５×１０５Ｐａの水素雰
囲気中室温で２４時間振盪した。触媒はセライトを通し
ての濾過により除去し、濾液は濃縮しついで真空蒸留し
て６．３ｇのＮ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タンアミンを得た。沸点５８〜６０℃／３．５ｍｍ。
【００５０】例 Ｉ１，１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート １，１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメート ７７．０ｇ（０．４４モル）の３−アミノ−１−（フェ
ニルメチル）ピロリジン〔「ジェー・メド・ケム（Ｊ，
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」２４，１２２９（１９８
１）〕、４４０ｍｌ（０．４４モル）の１．０Ｎ水酸化
ナトリウムおよび６００ｍｌの第３級ブチルアルコール
からなる溶液を９８．２ｇ（０．４５モル）のジ第３級
ブチルジカルバメートで少しずつ処理した。この反応混
合物を１８時間室温で撹拌しついで溶媒を真空中で除去
した。残留物をエーテルと水との間に分配した。水層を
エーテルで再抽出し、各エーテル層を一緒にしそしてそ
れを水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濾過しついで
蒸気浴上で蒸発させ、エーテルを石油エーテルで置き換
えた。生成した結晶を濾過によりとり出し、エーテル／
石油エーテル（１：１）で洗浄しついで真空中で乾燥さ
せて８４．８ｇの１，１−ジメチルエチル〔１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジニル〕カルバメートを得
た。融点１１４〜１１５°。濾液を濃縮することにより
さらに生成物（１６．７ｇ）が得られた。
【００５１】１，１−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメート １０１．５ｇ（０．３７モル）の１，１−ジメチルエチ
ル〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）カル
バメート）５．０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１リットル
のテトラヒドロフランからなる混合物を約５０ｐｓｉの
水素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒はセライト
を通して濾過することにより除去し、濾液は真空中で濃
縮して６．８ｇの１，１−ジメチルエチル（３−ピロリ
ジニル）カルバメートを得た。これは放置すると固化し
そして以後の工程に使用するのに十分な純度を有してい
た。
【００５２】例 Ｊ２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド ４６．７ｇ（０．２モル）のメチル−５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
〔「ジェー・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）」２６，１５１９（１９６１）〕、３６．７ｇ
（０．６モル）の２−アミノエタノールおよび５００ｍ
ｌのメタノールからなる混合物を一夜還流した。この反
応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。残留
物をジクロロメタン中にとりついで１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１００ｍｌずつを用い３回抽出した。その水層をと
り、ｐＨ５にし、１５０ｍｌずつのジクロロメタンで３
回抽出しついでｐＨ８にしそして再び１５０ｍｌずつの
ジクロロメタンで３回抽出した。その水層を減圧下に濃
縮し、生成するスラリーをジクロロメタン中で撹拌し
た。塩は濾去した。有機層を一緒にし、それを硫酸マグ
ネシウムで乾燥させそして溶媒を減圧下に除去して４
７．９ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサ
ミドを油状物として得た。これは精製することなく次の
工程で使用された。
【００５３】２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール ２００ｍｌのテトラヒドロフラン中における４６．６ｇ
（０．１８モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミドの混合物を１５０ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中における２０．２５ｇ（０．５３４モル）の水素化
アルミニウムリチウムのスラリーに滴下した。この反応
混合物を３時間還流しついで氷浴中で冷却した。その後
２０ｍｌの水、２０ｍｌの１５％水酸化ナトリウムつい
で６０ｍｌの水を加えて後処理を実施した。この反応混
合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液を減
圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン中にとり、硫酸マ
グネシウムで乾燥させそして溶媒を減圧に除去して３
２．３１ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノールを油状物と
して得た。この物質は精製することなく次の工程で使用
された。
【００５４】２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノール ３２．３ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール、３３０ｍ
ｌのメタノールおよび３ｇの２０％Ｐｄ／Ｃからなる混
合物を約４．５×１０５Ｐａの水素雰囲気中室温で１８
時間振盪した。ついで溶媒を減圧下に除去した。残留物
を真空蒸留（沸点１２９〜１３１℃、１．５ｍｍＨｇ）
して１１．４３ｇの２−〔（３−ピロリジニルメチル）
アミノ〕エタノールを得た。
【００５５】例 Ｋ１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステル ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸〔「ジェー・
オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」２９、２３
８１（１９６１）〕および水酸化ナトリウム水溶液から
濃縮乾固させることにより乾燥粉末として製造された２
５．２ｇ（０．１１７モル）のナトリウム２，３，４，
５−テトラフルオロベンゾエートに４００ｍｌの乾燥エ
ーテルを加え、その懸濁液を０℃に冷却した。５０ｍｌ
のエーテル中における２５ｍｌ（約２．５当量）のオキ
サリルクロライドをゆっくりと加え、その混合物を室温
となしついでその温度に２．０時間維持した。それを濾
過しついで濃縮して低沸点不純物を除去した。残留物を
１００ｍｌのエーテルに溶解しついで滴下漏斗中に入れ
た。
【００５６】その間に２．９ｇ（０．１１９モル）のマ
グネシウム片を１００ｍｌの無水エタノールおよび０．
３ｍｌの四塩化炭素で処理した。この混合物に温度を還
流温度の直下に保持する速度で７５ｍｌのエーテル中に
おける１８．６ｍｌ（０．１２モル）のジエチルマロネ
ートを加えた。添加完了後この反応混合物を２時間還流
した。−２０℃で前記のエーテル性酸クロライドをゆっ
くりと加えた。添加完了後この反応混合物を１８時間か
かって０℃にした。この混合物を希塩酸中に注ぎついで
ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）
ついで濃縮した。次に残留物を迅速に撹拌しながら１０
０℃で６００ｍｌの水中における３４０ｍｇのｐ−トル
エンスルホン酸で２時間処理した。この油状物をジクロ
ロメタン中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、トルエン／ヘキサン／エーテル＝４：５：１を使
用）により精製して１８．５ｇの赤味がかった油状物を
得た。この物質をペンタンですりつぶして１０．２ｇの
２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステルを得た。融点４９〜５１℃。
【００５７】２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルエステル １０．２ｇ（３８．５ミリモル）の２−（２，３，４，
５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルに
８．４ｇ（５７．０ミリモル）のトリエチルオルトホル
メートおよび９．３ｇ（９１．５ミリモル）の無水酢酸
を加えた。この混合物を２時間１５０℃に加熱しついで
１時間７５〜８５℃で高真空下に置いた。残留物を精製
せずに１００ｍｌのイソプロピルアルコール中に溶解し
ついで２．４ｍｌのシクロプロピルアミンで処理した。
この反応混合物を一夜放置した。それを濃縮しついでカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０〜２００、ヘ
キサン／クロロホルム／イソプロピルアルコール＝８
０：１５：５を使用）により精製した。カラムから溶出
した生成物をペンタンから再結晶させて６．１６ｇの２
−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−２
−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステルを得
た。融点６３〜６４℃。
【００５８】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ６０ｍｌの乾燥ジオキサン中における２．０ｇ（６．０
ミリモル）の２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルエステルにあらかじめペンタンで洗浄した０．２９ｇ
の水素化ナトリウム（５０％分散液）を加えた。この水
素化ナトリウムは０℃で１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン中に入れた。水素の発生が遅くなり始めてからその
混合物を２時間還流した。それを濃縮し、残留物をジク
ロロメタン中にとりこれを水で抽出し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４で）そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、７０〜２００メッシュ、クロロ
ホルム／ヘキサン／イソプロパノール＝４：５：１を使
用）により精製して０．９５ｇの１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを得た。
融点１６８〜１６９℃。この物質を１００℃で酢酸に溶
解しついで２．５時間１０ｍｌの０．５Ｎ塩酸で処理し
た。この混合物を冷却し、それに水を加えた。ついで固
形物を集めて０．７ｇの１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロー４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−３
−キノリンカルボン酸を得た。融点２２６〜２２８℃。
【００５９】例 Ｌ ２−ニトロ−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾイ
ルクロライド ６．７ｇ（２８ミリモル）の２−ニトロ−３，４，５，
６−テトラフルオロ安息香酸（「テトラヘドロン（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」２３，４７１９、（１９６
７））、３．８ｇ（３０ミリモル）のオキサリルクロラ
イドおよび５０ｍｌのジクロロメタンからなる溶液を４
滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理しついで一夜
室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物はそれ以上精製
することなく使用した。
【００６０】例 Ｍ ２−ニトロ−３，４，５，６−テトラフルオロ−β−オ
キソベンゼンプロパン酸エチルエステル １２５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中における７．５
ｇ（５６．８ミリモル）のマロン酸半エステルの溶液に
２０ｍｇの２，２′−ビピリジルを加えた。この反応混
合物を−３０℃に冷却しついで２４ｍｌ（５７．６ミリ
モル）の２．４Ｎｎ−ブチルリチウムを滴下処理した。
ついでこの反応混合物を放置して−５℃に加温させ、そ
こで第２番目の２４ｍｌ（５７．６ミリモル）の２．４
Ｎｎ−ブチルリチウムを淡桃色が１５分間保持されるま
で加えた。ついでこの反応混合物を−７５℃に冷却し、
これに１５ｍｌのテトラヒドロフラン中における７．２
ｇ（２８ミリモル）の２−ニトロ−３，４，５，６−テ
トラフルオロベンゾイルクロライドの溶液を滴下処理し
た。この反応混合物を１時間−７５℃で撹拌し、−３５
℃に加温しついでこれを５０ｍｌの氷水中における２８
ｍｌの濃塩酸の溶液上に注ぐことにより急冷した。この
反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出
し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０
０ｍｌ）および１．０Ｍ塩酸（１×１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで真空中で蒸発させ
て７．３ｇの表題化合物を得、これはそれ以上精製する
ことなく以下の工程に使用した。
【００６１】例 Ｎ エチル１−シクロプロピル−５−ニトロ−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート ６．８ｇ（２２ミリモル）の２−ニトロ−３，４，５，
６−テトラフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エ
チルエステル、４．９ｇ（３３ミリモル）のトリエチル
オルトホルメートおよび５０ｍｌの無水酢酸からなる溶
液を２時間還流加熱した。溶媒を真空中でついで高真空
中、８０℃で１．５時間除去した。残留物を２５ｍｌの
第３級ブタノール中に溶解しついで１．４３ｇ（２５ミ
リモル）のシクロプロピルアミンで処理した。この混合
物を４時間４５℃で加熱し、室温に冷却しついで２５ｍ
ｌの第３級ブタノール中における２．４７ｇ（２５ミリ
モル）のカリウム第３級ブトキシドの溶液を滴下処理し
た。この反応混合物を６時間６０℃で加熱し、溶媒を真
空中で除去した。残留物をクロロホルムに溶解し、水洗
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで真空中で蒸発させ
た。残留物をクロロホルム／酢酸エチル（８０／２０）
を溶離剤として用いてシリカゲル上クロマトグラフィー
して１．９ｇの表題化合物を油状物として得、これはそ
れ以上精製することなく使用された。
【００６２】本発明化合物の製造 実施例１ エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート １．９ｇ（５．３ミリモル）のエチル１−シクロプロピ
ル−５−ニトロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト、０．５ｇのラネーニッケルおよび１００ｍｌのエタ
ノールからなる懸濁液を４２．５〜５０ｐｓｉの圧力お
よび２４〜２６．５℃の温度で水素雰囲気中において１
０時間振盪した。この混合物をセライトで濾過し、いく
らかの不溶性生成物をテトラヒドロフランに溶解して濾
過した。濾液を一緒にし、それを真空中で蒸発させそし
て残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて
６００ｍｇの表題化合物を得た。融点２２３〜２２５
℃。
【００６３】実施例２ ５−アミノ−１一シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ０．５ｇ（１．５ミリモル）のエチル５−アミノ−１−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト、５ｍｌの６．０Ｍ塩酸および５ｍｌのエタノールか
らなる溶液を２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去
して４３０ｍｇの表題化合物を得た。融点２６９〜２７
１℃。
【００６４】式Ｉの化合物の製造 参考例１ １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロ
リジニル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸 ３．０２ｇ（１０ミリモル）の１−エチル−５−アミノ
−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３，カルボン酸、２．７９ｇ
（１５ミリモル）の３−（第３級ブトキシカルボニルア
ミノ）ピロリジン、３．０ｇ（３０ミリモル）のトリエ
チルアミンおよび１００ｍｌのアセトニトリルからなる
懸濁液を１８時間還流する。この反応混合物を室温に冷
却し、沈殿を濾過によりとり出し、アセトニトリルおよ
びエーテルで洗浄しついで真空乾燥させて１−エチル−
５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔３−（第３級
ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
を得る。
【００６５】参考例２ １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩 ４．５ｇ（１０ミリモル）の１−エチル−５−アミノ−
６，８−ジフルオロ−７−〔３−（第３級ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１０ｍｌ
の６．０Ｍ塩酸および１００ｍｌの氷酢酸からなるほと
んど溶液を４時間６０℃に加熱しついで１８時間室温で
撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノール
／エーテル（１：１）ですりつぶし、濾過し、エーテル
で洗浄しついで真空乾燥させて表題化合物を得る。
【００６６】参考例３ １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル）〕
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸 ３．０２ｇ（１０ミリモル）の１−エチル−５−アミノ
−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１．９３ｇ
（１５ミリモル）のＮ−エチル−３−ピロリジンメタン
アミン、３．０ｇ（３０ミリモル）のトリエチルアミン
および１００ｍｌのアセトニトリルからなる懸濁液を１
８時間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿
を濾過によりとり出し、アセトニトリルおよびエーテル
で洗浄しついで真空乾燥させて１−エチル−５−アミノ
−６，８−ジフルオロ−７−〔３−（エチルアミノ）メ
チル−１−ピロリジニル）〕−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸を得る。
【００６７】前記方法を使用して１−エチル−５−アミ
ノ−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸および所望
のアミンまたは保護されたアミンから以下の化合物が製
造できる。１−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオ
ロ−７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸、 １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（プロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸、 １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−
〔３−（２−プロピルアミノメチル）−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸。
【００６８】参考例４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−〔（３−エチルアミノメチル）−１−ピロリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ０．４３ｇ（１．５ミリモル）の５−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、０．６１
ｇ（６．０ミリモル）のトリエチルアミン、０．７７ｇ
（６．０ミリモル）の３−（エチルアミノメチル）ピロ
リジンおよび２５ｍｌのアセトニトリルからなる溶液を
２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を
水に溶解しついでガラス繊維パッドで濾過して痕跡量の
不溶性物質を除去した。濾液をｐＨ７．０に調整し、生
成する沈殿を濾過によりとり出し、水洗しついで真空乾
燥させて２００ｍｇの表題化合物を得た。融点２５０〜
２５２℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・エム・ドーマガラ アメリカ合衆国ミシガン州（48188）カン トン．ジヨージタウン776 (56)参考文献 特開 昭58−174367（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−74667（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたは陽イオンであり、Ｒ２は３〜６個の炭素原子を
    有するシクロアルキルである）を有する化合物またはそ
    れらの医薬上受容しうる酸付加塩。
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