KR900003495B1 - 항균성 카복실 산류 - Google Patents

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에드워드 에프. 엘스라지
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Abstract

내용 없음.

Description

항균성 카복실 산류
미합중국 특허 제 4,341,784호에 다음 일반식을 가지는 혹종의 치환된 7-(3-아미노-1-일-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산이 기술되어 있다.
Figure kpo00001
이 화합물은 항균 활성을 갖고 있다고 기술 되었다.
Journal of Med.Chem.,23,1358(1980)에 다음 구조식을 가지는 흑종의 치환된 퀴놀린-3-카복실산이 기술되어 있다.
Figure kpo00002
[식중,
Figure kpo00003
피롤리디닐일 수 있다.]
또한 미합중국 특허 제 4,146,719호를 참고하면, 이 화합물이 항균 활성을 갖고 있다고 기술되었다.
1982년 3월 10일에 공고된 유럽 특허출원 81 10 6747, 공고번호 047,005에 다음 구조식을 가지는 흑종의 벤족사진 유도체가 기술되어 있다.
Figure kpo00004
식중, [A는 할로겐이고, B는 피롤리딘 또는 피페리딘 같은 싸이클성 아민 치환체일 수 있다.]
혹종의 7-헤테로싸이클 치환된 1,8-나프티리딘이 Eur.J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 2927(1977)에 기술되었다.
미합중국 특허 제 3,753,993호 및 제 3,907,808호에 혹종의 7-피리딜 퀴놀린이 기술되어 있다.
참고 문헌에서 그 화합물들이 항균 활성을 갖고 있음을 알 수 있다.
본 발명의 제일 일반적인 화합물은 다음 구조식(1) 및 (2)를 가지는 화합물이다.
Figure kpo00005
x는 CH, CF 또는 N ; n은 1,2.3 또는 4 : n'는 1,2,3 또는 4 여기서 n+n'는 2,3,5 또는 5 ; n"는 0,1 또는2 ; R1은 수소, C1-6알킬 또는 양이온 ; R2는 C1-4알킬, 비닐, 할로알킬, C2-4하이드록시 알킬 또는 C3-6싸이클로알킬 ; R3는 수소, C1-4알킬 또는 C3-6싸이클로알킬 ; R4는 수소, C1-4알킬, C2-4하이드록시알킬, 트리플루오로에틸 또는 R7CO-(R7은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시) : R5는 수소 또는 C1-3R6는 수소 또는 C1-3알킬 ; 및 그것의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염 또는 염기염.
본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 다음과 같은 화합물이다.
식중,Z는
Figure kpo00006
본 발명의 또한 바람직한 화합물은 Z가 다음과 같은 화합물이다.
Figure kpo00007
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R1이 수소, 금속 또는 아민염과 같은 제약학적으로 허용 가능한 염기염인 것이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R2가 에틸, 비닐, 2-플루오로에틸 또는 싸이클로프로필인 것이다.
가장 바람직한 화합물은 X가 N 또는 CF, Z가
Figure kpo00008
R1이 수소, R2가 에틸, 비닐, 2-플루오로에틸 또는 싸이클로프로필, nT0 또는 1, R3가 수소, 메틸, 에틸,1-또는 2-프로필 또는 제약학적으로 허용 가능한 산부가염 또는 그것의 염기염인 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 종은 다음 명칭을 가지는 화합물이다 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10(3-싸이클로프로밀아미노메틸)-1-페롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카복실산 ; -아미노-9-플루오로-3-메틸-10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 하이드로클로라이드 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[(3-아미노메틸 )-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도 [1,2,3-데] [1,4]벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(프로필아미노) 메틸-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2-하이드록시메틸)아미노)메틸]-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[l,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2-프로필아미노)메틸-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2,2,2-트리플루오로메틸)아미노]메틸-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[(3-에틸아미노)메틸-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-7-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-7[-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4. 4]논-2-일-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카복실산; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노 6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)메틸)-l-피롤리디닐)]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디클루오로-7-[3-(프로필아미노메틸 )-1-피롤리디닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(2-프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(싸이클로프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[7-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[7-7-에틸-2,7-디자자스피로[4.4]논-2-일]4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-[[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]피롤리디닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 5-아미노-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-1-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산.
본 발명은 구조식(4),(5)의 화합물을
Figure kpo00009
다음 구조식을 가지는 Z그룹에 상응하는 아민과 반응시켜
Figure kpo00010
Figure kpo00011
다음 일반식의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다.
Figure kpo00012
식중, R1,R2,Z,Z 및 모든 상기 항은 일반식(1) 및 (2)에 정의한 대로이고, L은 이탈기, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명은 또한 구조식(1)을 가지는 항군적으로 효과적인 양 및 제약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 구성되는 제약학척 조성물을 포함한다.
본 발명은 항균적으로 효과적인 양의 제약학적 조성물을 필요에 따라 포유 동물에게 투여하는 것으로 구성된 세균 감염을 치료하는 방법을 또한 포함한다.
구조식(3) 또는(3a)를 가지는 본 발명의 화합물은 구조식(4) 또는 (5)에 상응하는 화합물을 원하는 싸이클성 아민(6a) 또는 (6b)로 처리하여 제조될 수 있다. 이 반응을 위해서, 화합물(6a) 또는 (6b)의 알킬아민 치환체는 원한다면 반응조건에 사실상 불활성으로 하는 그룹에 의하여 보호될 수 있다.
예를 들면, 다음과 같은 보호기가 사용될 수 있다 : 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 같은 카복실 아실기 ; 에톡시카보닐, t-부록시카보닐,β,β,β-트리클로로에톡시카보닐,β-요오도에톡시카보닐 같은 알콕시카보닐기 : 벤질옥시카보닐, P-메톡시벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐 같은 아릴옥시카보닐기 ; 트리메틸시릴 같은 시릴기 ; 트리틸, 테트라하이드로피라닐, 비닐옥시카보닐,0-니트로페닐설페닐, 디페닐포스피닐, P-톨루엔 설포닐 및 벤질과 같은 기가 사용될 수 있다. 보호기는 원한다면, 화합물(4) 또는 화합물(6a) 또는 (6b) 사이의 반응후에 당업계에 공지된 방법에 의하여 제거될 수 있다. 예를 들면, 에톡시카보닐기는 산 또는 염기가수분해에 의해, 트리틸기는 수소 첨가분해에 의하여 제거될 수 있다.
구조식(4) 또는 (5)와 적당히 보호된 화합물(6a) 또는 (6b) 사이의 반응은 바람직하게 반응이 사실상 완졀되도록 충분한 시간동안 상승된 온도에서 용매의 존재 또는 비존재하에서 행해질 수 있다. 반응은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 탄산염 또는 중탄산염같은 산 수용체, 트리에틸아민, 피리딘 또는 피콜린 같은 3차아민의 존재하에 바람직하게 행해질 수 있다. 기타 화합물(6)의 초과량은 산 수용체로서 사용될 수 있다.
본 반응에 대해 편리한 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 피콜린, 물등과 같은 비반응성 용매이다. 용매 혼합물도 또한 사용될 수 있다.
편리한 반응 온도는 약 20℃에서 약 150℃ 범위이고 ; 더 높은 온도일수록 반응 시간이 짧아진다.
보호기 R4의 제거는 생성물(3)을 격리시키기 전 또는 후에 행해진다. 또한 보호기 R4는 제거할 필요가 없다.
구조식(4) 및 (5)를 가지는 출발 화합물은 당업계에 공지된 것이고 신규하다면, 표준 공정 또는 그것의 변경 공정에 의하여 공지의 출발물질로부터 제조될 수 있다. 그러므로 다음 화합물이 참고문헌에 기술되어 있다.
Figure kpo00013
1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 2,3,4,5-데트라플루오로벤조산으로부터 출발하는 일련의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
2,3 ; 4,5-데트라플루오로벤조산의 나트륨 염을 옥살일 클로라이드와 반응시키고, 생성물을 마그네슘 회전하에 디에틸 말로네이트를 농축하고 가수분해에 2,3,4,5-데트라플루오로벤조일아세트산, 에틸 에스테르를 얻는다.이 화합물을 차례로 트리에틸오쏘포트메이트 및 무수초산, 싸이클로프로필아민으로 처리하여 2-(2,3,4,5-데트라플루오로벤조일)-2-싸이클로프로필아미노아크릴산, 에틸에스테르를 얻는테, 환이 소돔 하이드라이드로 닫히고 가수분해되어 원하는 중간체를 얻는다.
7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산은 4-(6-클로로-3-니트로-2-피리디닐)-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르로부터 출발하는 일련의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 중간체, 1-싸이클로프로필-6-플루오로-l,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산은 질산 및 황산의 혼합물로 7-하이드록시 유도체로 전환가능한데, 염소에 의해 대치되고 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 원하는 중간체를 얻는다. 상기 두 N-싸이클로프로필 중간체의 합성은 비교실시예에 설명된다.
상기의 출발물질은 포타슘 니트레이트 및 황산에 의한 질화, 다음에는 탄소 촉매상의 팔라듐으로 수소첨가하여 일반식(5)의 출발물질로 전환될 수 있다.
일반식(4)의 화합물은 3,4,5,6-데트라플루오로안쓰라닐산에서 출발하는 일련의 반응에 의하여 제조될 수있다. 산은 아세트 무수물 및 아세트산과 반응하여 2-아세틸아미노-3,4,5,6-데트라플루오로렌조산을 형성한다. 이 화합물은 N, N-디메틸포름아미드 촉매의 존재하에 디클로로메탄 및 옥살일 클로라이드와 반응하여 2-아세틸아미노-3,4,5,6-테트라플루오로벤조일 클로라이드를 형성한다. 이 생성물은 n-부틸 리튬 및 말론 하프(half) 산 에스테르로 처리하여 2-아세틸아미노-3,4,5,6-테트라플루오로-β-옥소벤젠-프로판산에틸 에스테르를 형성한다.
이 생성물은 세단계 반응에 의해서 5-아세틸아미노-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르로 전환 가능하다. 2-아세틸아미노-3,4,5,6-테트라플루오트-β-옥소벤젠-프로판산에틸 에스테르는 트리에틸쏘포르메이트 및 무수 초산으로 처리한다. 용매를 제거한 후 잔사는 t-부탄올내의 싸이클로프로필 아민의 용맥으로 처리한다. 반응이 완결된후 t-부탄올 내의 포타슘 t-부톡사이드의 용액을 부가한다. 결과 생성물은 5-아세틸아미노-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르이다. 에스테르는 가수분해되어 1-싸이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 형성한다.
일반식(4)의 화합물에 이르는 다른 방법은 2-니트로-3,4,5,6-데트라플루오로벤조일 클로라이드에서 시작한다. 이 출발물질은 n-부틸 리튬 및 말로릭 하프산 에스테르로 처리하여 2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로-β-옥소-벤젠 프로판산 에틸 에스테르를 형성한다. 이 생성물은 세단계 반응에 의하여 5-니트로-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르로 전환 가능하다. 출발물질은 트리에틸오쏘포르메이트로 먼저 처리하고 다음에는 t-부틸 알콜내의 싸이클로프로필아민으로 처리한다.
생성물은 포타슘 t-부록사이드로 환이 닫혀5-니트로-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 형성한다. 이 생성물은 수소 첨가되어 상응하는 5-아미노 화합물을 형성한다. 이것은 가수분해되어 1-싸이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린카복실산을 형성한다.
구조식(6a) 또는 (6b)를 가지는 본 발명의 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 표준 공정 또는 그것의 변경 공정에 의하여 공지의 출발물질로부터 제조될 수 있다. 예를 를면, 다음 구조식 D를 가지는 3-피롤리딘메탄아민은
Figure kpo00014
공지의 출발물질 메틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실레이트, A,[J.Org. Chem., 26, 1519(1961)로부터 다음의 반응 순서에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00015
식중, R3가 수소인 화합물, 즉 3-피롤리딘메탄아민은 J.Org. Chem.,26,4955 (1961)에 기술되어 있다.화합물 A는 R3NH2; 예를 들면 메틸 알콜같은 알카놀내의 에틸아민의 포화용액으로 처리하여 상응하는 아마이드 B로 전환될 수 있다. 디아마이드 B는 환원되어 상응하는 디아민 C를 생성한다. 환원은 티듐 알루미늄 하이드라이드 예를 들면, 테트라하이드로푸란 같은 편리한 용매내에서 행해질 수 있다. 화합물 C는 예를들면, 탄소 촉매상의 20% 팔라듐 및 수소를 사용하여 탈렌질화되어 디아민 D를 생성한다. 또한, C에서 R이 H일때 1차 아민기는 상기 징의된대로 R4그룹으로 보호될 수 있다.
예를 들면, 1차 아민기는 공지의 공정에 의하여 아세틸 클로라이드 같은 아실 할라이드로 아실화될 수 있다. C의 1차 아민기는 메틸렌 클로라이드 같은 용매내의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 같은 강염기의 존재하에 에틸 클로로포르메이트로 처리하여 에틸 에스테르 같은 카바메이트 에스테르로 또한 전환될수 있다. 벤질기는 화합물에 대해 정의된대로 제거될 수 있어 R이-CO2Et인 화합물 D를 생성하고 (6a) 또는 (6b)의 화합물이 (4) 또는 (5)의 화합물과 반응후 전환되어 (1) 또는 (la)에 상응하는 화합물을 생성한다.-CO2Et기는 표준공정에 의하여 제거될 수 있다.
마찬가지로 구조식(6b)로 나타낸 스피로아미노 화합물은 다음 반응 순서에 의하여 공지의 출발물질 3-에톡시카보닐-5-옥소-3-피롤리딘아세트산 에틸 에스테르[J.0rg. Chem.,46,2757 (1981)로부터 제조될 수있다.
Figure kpo00016
R3가 H인 2,7-디아자스피로[4.4] 노난은 상기 참고에 기술되었다. 화합물 E는 예를 들면 물내의 메틸 아민과 같이 R3NH2로 처리하여 상응하는 아마이드 F로 전환될 수 있고, 소듐 하이드라이드 및 벤질 클로라이드로 행해질 수 있는 벤질화에 의해 G가 된다. 리듐 알루미늄 하이드라이드를 가지고 디아민 H로 환원될 수있다. 탄소 촉매상의 20% 팔라듐 및 수소로 탈벤질화하여 디아민 J를 생성한다.
본 발명의 화합물은 본원에서 참고된 Heifetz 등, Antimicr. Agents ＆ Chemoth.,6,124(1974)에 기술된 미세적정회석 방법에 의하여 검사될때 항군 활성을 보인다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 산부가염 및 또는 염기염을 생성할 수 있다. 염기염은 알카리 및 알카리토금속 또는 유기 아민 같은 금속 또는 아민을 가지고 형성된다. 양이온으로서 사용된 금속의 예에는 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적당한 아민에는 N,N'-디벤질에틸렌아아민, 클로로프로카인, 염소, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.
제약학적으로 허용 가능한 산부가염은 유기산 및 무기산으로 형성된다.
염 형성에 적당한 산에는 염산, 황산, 살리싸이클산, 말린산, 클루콘산, 푸말산, 숙신산, 아스코르빈산, 말레인산, 메탄설폰산 등이 있다. 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산으로 공격하여 제조되어 통상적인 방법으로 모노 또는 디, 등 염을 생성한다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기로 처리하여 재생될 수 있다.
예를 들면, 수성 염기의 희석 용액이 사용될 수 있다. 희석 수성 수산화나트륨, 탄산 칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 용액이 이 목적에 적당하다. 유리 염기 형태는 극성 용매내의 용해도와 같은 혹종의 물리적 성질이 각각의 염 형태와 다르지만, 그렇지 않으면 본 발명의 목적에 대해서 염은 각각의 유리 염기 형태와 동등하다. R'가 수소인 초과 염기를 사용하여 상응하는 염기염을 얻는다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 포함하고, 비용해된 형태뿐만 아니라 용해된 형태로 존재 가능하다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용해된 형태는 본 발명의 목적에 대해 비용해된 형태와 동등하다.
본 발명의 알킬 그룹은 C3보다 큰 경우를 제외하고 C1-3의 직쇄 및 분지쇄로 구성된다. 그런 그룹의 대표적인 것에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 있다.
본 발명의 싸이클로알킬 그룹은 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸 및 싸이클로헥실과 같은 C3-6인 것으로 구성된다.
본 발명의 알콕시 그룹은 C1-직쇄 및 분지쇄로 구성된다. 그런 그룹의 대표적인 것에는 메톡시, 에톡시,프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, 헥속시 등이 있다.
할로 알킬은 치환된 C2-4의 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 경향하는 경향이 있다. 당업계에 기술자는 할로겐 치환체가 사슬의 α-탄소원자상에는 존재할 수 없다고 인식할 것이다. 그런 그룹의 대표적인 것에는 β-플루오로에틸, β-클로로에틸,β,β-디클로로에틸,β-클로로프로필,β-클로로-2-프로필,γ-요오드부틸 등이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 붕소 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 혹종의 화합물은 광학적으로 활성형태로 존재할 수 있다. 순수 D 이성체, 순수 L 이성체 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 그것의 혼합물이 본 발명에서 숙고된다. 부가적인 비대칭 탄소원자는 알킬기같은 치환체내에 존재할 수 있다. 화합물 뿐만 아니라 모든 이성체가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구적 및 비경구적 복용형태로 제조 및 투약될 수 있다. 복용형태는 활성 성분으로서 일반식(1)의 화합물 또는 일반식(1) 화합물의 상응하는 제약학적으로 허용 가능한 염으로 구성될 수있다는 것이 당업계의 기술자에게는 명백하다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조함에 있어, 불활성이고, 제약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세이 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있는데 이것은 또한 캡슐화 물질이다. 분말에서, 담체는 미세하게 분리된 활성 화합물과 혼합되어 있는 미세하게 분리된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적당한 비율로 필요할 결합성질을 가지는 담체와 혼합되고, 원하는 형태와 크기로 밀집된다. 분말 및 정제는 바람직하게 5 또는 10부터 약 70%의 활성요소를 포함한다. 적당한 고체담체는 마그네슘 카보네이트 마그네슘 스테아레이트, 운모(talc), 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로우스, 소듐 카복시메틸 셀룰로우스, 낮은 융점의 왁스, 코코아 버터등이다. "제제"란 항은 캡슐을 제공하는 담체로서 캅슐화 물질을 가지고 활성 화합물을 성형화하는 것을 포함하는데, 기타 담체가 있건 또는 없건 활성 성분은 담체로 둘러싸여 그것과 연합한다. 비슷하게 카세이도 포함된다. 정제, 분말, 카세이 및 캡슐이 경구투여에 적당한 고체 복용형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 비경구적 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 있다. 그런 용액은 생물학적계(등장성, pH)에 허용 가능하도록 제조된다. 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 클리콜 용액내의 용액으로 또한 가능하다. 경구 적용에 적당한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 원하는 대로 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함에 의하여 제조될 수 있다. 경구적용에 적당한 수성 현탁액을 미세하게 분리된 활성 성분을 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸 셀룰로우스, 소듐 카복시메틸 셀룰로우스 및 기타 공지의 현탁제 같은 점성 물질을 가지고 물내에 분산시킴에 의하여 제조될 수 있다.
바람직하게, 제약학적 제제는 단일 복용 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 포함하는 단일 복용량으로 세분된다. 단일 복용형태는 제제의 분리된 양을 포함하는 포장된 제제, 포장물일 수 있는데 예를 들면, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내의 분말이 있다. 단일 복용형태는 캡슐, 카세이 또는 정제 그 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태의 적당한 수일 수 있다.
단일 복용 제제내의 활성 화합물 양은, 특별 적용 및 활성 요소의 효능에 따라 1mg에서 100mg까지 변경 적용될 수 있다.
박테리아 감염을 치유함에 있어서, 본 발명의 제약학적 방법으로 사용된 화합물은 하루에 킬로그램당 약 3mg에서 약 40mg까지 투약된다. 킬로그램당 하루 복용량이 약 6mg에서 약 14g까지가 바람직하다. 그러나 복용량은 환자의 필요상테, 치료 상황의 심각성, 적용된 화합물에 의존하여 변경될 수 있다. 특별한 상황에 적당한 복용량을 결정하는 것은 당업계에 공지의 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 복용량보다는 작은 복용량부터 시작한다. 그 후에 최고 효과가 올때까지 븍용량을 조금씩 증가시킨다. 편리하게, 전체 하루복용량은 원한다면 부분으로 나누어 분리 투약될 수 있다.
다음의 비제한 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 설명한다.
출발물질의 제조
[실시예 A]
1-에테닐-6,7,8-트리플루오로-1,8-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 에틸 에스테르는 디브로모에탄으로 처리하여 mp 134-135℃인 1-에테닐-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 에스테르를 얻는다. 염산으로 가수분해여 mp 186-187℃인 1-에테닐-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 얻는다.
[실시예 B]
6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸 )-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
동일한 방법으로, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 에틸 에스테르는 mp 207-211℃인 6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산으로 전환된다.
[실시예 C]
N-메틸-3-피롤리딘메탄아민
N-메틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스 아마이드
100g(0.43몰)의 메릴-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실레이트[J.Org. Chem, 26, 1519(1961], 500ml 메탄올 및 100g(3.2몰) 메틸아민의 혼합물을 16시간 동안 반응용기 압력내에서 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 암모니아 및 메탄올은 감압하에 제거된다. 잔사는 디클로로메탄에 용해하고 3×100ml 1N 수산화나트륨으로 세척한다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매는 감압하에 제거하여 88.3g 백색 고체로서 mp 82.5-83.0℃인 N-메틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아마이드를 얻는다.
C13H16N2O2에 대한 분석
계산치 : C,67.22 ; H,6.94 ; N,12.06.
실측치 : C,66.98 ; H,6.69 ; N,12.02.
이 물질은 다음 단계에 사용된다.
N-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민
1000ml 테트라하이드로퓨란내의 37.4g(1.00몰) 리튬 알루니늄 수소화물의 현탁액에 테트라퓨란내의 88.3g(0.380몰) N-메틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아마이드의 용액을 질소 대기하에 적가한다. 밤새 환류하여 반응시킨다. 반응 플라스크를 빙욕에 냉각시키고, 37.4ml물, 37.4ml 15% 수산화나트륨 및 112.2ml 물을 부가한다. 침전된 고체는 여과해서 고온 에탄올로 세척한다. 결합된 여과물은 농축하고, 디클로로메탄에 용해하고, 여과하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매는 감압하에 증발하여 오일인 68.7gN-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다. 이 물질은 더이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
N-메틸-3-피롤리딘메탄아민
63.3g(0.32몰) N-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘에탄아민, 탄소상의 3g의 20% 팔라듐,600ml 메탄올의 혼합물을 약 4.5×105Pa 수소대기하 상온에서 18시간 동안 교반한다. 탄소상의 다른 3g의 20% 팔라듐을 부가하고 수소첨가를 6.5시간 동안 계속한다. 목탄 상의 다른 3.0g의 20% 팔라듐을 부가하고 수소 첨가를 또 4.5시간 동안 계속한다. 촉매는 여과하고 여과물은 감압하에 증발시킨다. 잔사는 진공(72-76℃,10.5mmHg) 하에 증발하여 8.32g의 N-메틸-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
[실시예 D]
N-에틸-3-피롤리딘메탄아민
N-에틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아마이드
200g(0.86몰)의 에틸-5-옥소-1-(페닐메틸)피롤리딘카복실레이트[J.Org.Chem., 26, 1519(1961)], 1000ml 메탄올 및 200g(4.4몰) 에틸아민의 혼합물을 17.2 시간동안 반응기 압력내에서 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 초과 에틸렌 아민 및 메탄올은 감압하에 제거한다. 잔사는 디크로로메탄에 용해하고 3×150ml 1N 수산화나트륨으로 세척한다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매는 감압하게 제거하여 백색 고체로서 mp 97-99℃인 104.6g N-에틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘 카복스아마이드를 얻는다.
이 물질은 다음 단계에 사용된다.
N-에틸-1-(페닐메틸 )-3-피롤리딘메탄아민
800ml 테트라하이드로퓨란내의 108.8g(2.86몰) 리튬 알루니늄 수소화물의 현탁액에 600ml 테트라하이드로퓨란내의 194.5g(0.79몰) N-에틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아마이드의 용액을 질소 대기하에 적가한다. 반응은 4시간 동안 환류한다. 반응 플라스크는 빙욕에 냉각하고, 108ml물,108ml 15% 수산화나트륨 및 324ml 물을 부가한다. 침전된 고체는 여과하고 고온 에탄올로 세척한다. 결합된 여과물은 농축하고, 디클로로메탄에 용해하고, 여과하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매는 감압하에 용매는 증발시켜 오일인 151.9g N-에틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다. 이 물질은 더이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
N-에틸-3-피롤리딘메탄아민
151.6g(0.69몰)의 N-에틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민, 탄소상의 5g의 20% 팔라듐 및 1100ml 에탄올의 혼합물을 약 4.5×105Pa 수소대기하 상온에서 21.6시간 동안 교반한다. 탄소상의 다른 5g의 20% 팔라듐을 부가하고 24시간 동안 수소 첨가를 계속한다. 촉매는 여과하고 여과물은 감압하에 증발한다. 잔사는 진공(88-91℃,11.5mmHg)에서 증류하여66.0g의N-에틸-3-피롤리딘메탄아민을얻는다.
[실시예 E]
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리딘메탄아민
5-옥소-1-(페닐메틸 )-N-(2,2,2-프리플루오로에틸 )-3-피롤리딘카복스아마이드
150ml 테트라하이드로퓨란내의 21.9g(0.l0몰) 메틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실레이트의 혼합물을 질소대기하에 빙욕에서 0℃까지 냉각하고 24.3g(0.15몰) 카보닐디이미다졸을 부가한다. 반응물은 0℃에서 30분동안 상온에서 30분동안 교반한다. 13.6g(0.10몰)2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드,15.2g(0.10몰)1,8-디아자바이싸이클로[5,40]운덱-7-엔 및 100ml 테트라하이드로퓨란의 용액을 부가한다. 반응물은 상온에서 밤새 교반한다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 디클로메탄에 용해하고 3×150ml 포화된 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매는 감압하에 제거한다. 생성물은 에틸 아세테이트를 가진 실리카상의 컬럼 크로마토 하여 정제해서 mp 110-112℃인 8.50g의 5-옥소-1-(페닐메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리딘카복스아마이드를 얻는다.
이 물질은 다음 단계에 사용된다.
1-(페닐메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리딘메탄아민
100ml 테트라하이드로퓨란내의 8.50g(28.3몰) 5-옥소-1-(페닐메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)3-피롤리딘카복스아마이드의 혼합물을 50ml테트라하이드로퓨란내의 3.22g(84.9밀리몰) 리튬 알루미늄 수소화물에 적가한다. 반응물은 2시간 동안 환류하고, 상온에서 밤새 교반한다. 반응물은 빙옥에서 냉각하고 3.2ml물, 3.2ml의 15% 수산화나트륨 및 9.6ml물을 부가한다. 침전된 염은 여과하고 고온 에탄올로 세척한다. 결합된 여과물은 감압하에 농축하고 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 여과하고 마그네슘 설페이트로 건조한다. 용매는 감압화에 제거하여 7.15g 1-(페닐메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
이 물질은 더 이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리딘메탄아민
탄소상 0.7g의 20% 팔라듐,100ml 메탄올 및 7.15g(26.3밀리몰)의 1-(페닐메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)3-피롤리딘메탄아민의 혼합물을 약 4.5× 105Pa수소 대기하 상온에서 24시간 동안 교반한다. 촉매는 여과하고 여과물은 감압하에 증발한다. 잔사는 진공(63-65℃,2.8mmHg)에서 증류하여 2.55g의 N-(2,2,2-트리플루오로에틸 )-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
[실시예 F]
N-프로필-3-피롤리딘메탄아민
5-옥소-1-(페닐메틸 )-N-프로필-3-피롤리딘카복스아마이드
150ml 아세토니트릴내의 10.9g(50밀리몰)의 5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실산 용액에 9.73g(60밀리몰)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 부가한다. 반응물은 1시간 동안 60℃까지 가열하고 상온에서 냉각하고 4.13g(70밀리몰)의 n-프로필아민으로 처리한다. 2시간 교반후에 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 에테르 및 물로 구분한다. 유기층은 물,1N 염산으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 진공에서 증발하여 mp 86-87℃인 12.0g의 5-옥소-1-(페닐메틸)-N-프로필-3-피롤리딘카복스아마이드를 얻는다.
1-(페닐메틸 )-N-프로필-3-피롤리딘메탄아민
150ml 건조 테트라하이드로퓨란내의 8.2g(0.2몰)의 리튬 알루미늠 수소화물의 현탁액에 12.0g(45.6밀리몰)의 고체 5-옥소-1-(페닐메틸)-N-프로필-3-피롤리딘카복스아마이드를 부분적으로 부가한다. 부가가 완결되었을때, 반응 혼합물은 18시간 동안 상온에서 교반하고 2시간 동안 환류한다. 상온까지 냉각한후, 혼합물은 차례로 8ml물, 8ml의 15% 수성 수산화나트륨 및 24ml물로 적가 처리하고 최종 부가물을 적정하여 과립의 침전물을 생성한다. 고체는 여과로 제거하고, 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 여과물은 진공에서 증발시켜 비중이 큰 시럽인 9.6g의 l-(페닐메틸)-N-프로필-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
이 물질은 더 이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
N-프로필-3-피롤리딘 메탄아민
탄소상 1.0g의 20% 팔라듐, 140ml 메탄올 및 14.0g(60.0밀리몰)의 1-(페닐메틸)-N-프로필-3-피롤리딘메탄아민의 혼합물은 약 4.5×105Pa수소 대기하에 상온에서 24시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트(Celite)를 통한 여과로 제거하고 여과물은 농축하고 진공에서 증류하여 bP 49-50℃/0.25mm인 7.1g인 N-프로필-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
[실시예 G]
N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민
5-옥소-l-(페닐메틸 )-N-싸이클로프로필-3-피롤리딘카복스아마이드
150ml 아세토니트릴내의 16.4g(75밀리몰)의 5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실산 용액에 13.8g(85밀리몰)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 부가한다. 반응물은 1시간 동안 60℃까지 가열하고 상온에서 냉각하고 4.85g(85밀리몰)의 싸이클로프로필아민으로 처리한다. 반응물은 18시간 동안 상온에서 교반하고, 용매는 진공에서 제공하고 잔사는 클로로포름 및 물로 구분한다. 유기층은 물, 1N 염산으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시켜 mp 94-96℃인 18.3g의 5-옥소-1-(페닐메틸)-N-싸이클로프로필-3-피롤리딘카복스아마이드를 얻는다.
1-(페닐메틸)-N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민
150ml 테트라하이드로퓨란내의 8.2g(0.20몰) 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액에 18.0g(70.0밀리몰)의 고체5-옥소-1-(페닐메틸)-N-싸이클로프로필-3-피롤리딘카복스아마이드를 부분적으로 부가한다. 부가가 완결되었을때, 반응 혼합물은 18시간 동안 상온에서 교반하고 2시간 동안 환류한다. 상온에서 냉각한 후에 혼합물은 8ml물, 8ml의 15% 수성 수산화나트륨 및 24ml물로 차례로 적가 처리하고 최종 부가물을 적정하여 과립의 침전물을 생성한다. 고체는 여과로 제거하고, 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 여과물은 진공에서 증발하여 비중 큰 오일로서 16.0g의 1-(페닐메틸)-N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
이것은 더 이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민
탄소상 0.5g의 20% 팔라듐, 140ml 메탄올 및 13.6g(59.0밀리몰)의 1-(페닐메틸)-N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민의 혼합물은 약 4.5×105Pa수소 대기하에 상온에서 24시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과해서 제거하고 여과물은 농축하고 진공에서 증류하여 bP 88-90℃/13mm인 6.3g인 N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
[실시예 H]
N-(2-프로필)-3-피롤리딘메탄아민
5-옥소-1-(페닐메틸)-N-(2-프로필)-3-피롤리딘카복스아마이드
150ml 아세토니트릴내의 16.4g(75.0밀리몰)의 5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실산 용액에 13.8g(85.0밀리몰)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 부가한다. 반응물은 1시간 동안 60℃까지 가열하고 상온에서 냉각하고 5.0g(85밀리몰)의 이소프로필아민으로 처리한다. 반응물은 18시간 동안 상온에서 교반하고, 용매는 진공에서 제공하고 잔사는 클로로포름 및 물로 구분한다. 유기층은 물,1N 염산으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 증발하여 mp122-124℃인 18.6g의 5-옥소-1-(페닐메틸)-N-(2-프로필)-3-피롤리딘카복스아마이드를 얻는다.
1-(페닐메틸)-N-(2-프로필)-3-피롤리딘메탄아민
150ml 건조 테트라하이드로퓨란내의 8.2g(0.20몰) 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액에 18.3g(70.0밀리몰)의 고체 5-옥소-l-(페닐메틸)-N-(2-프로필)-3-피롤리딘카복스아마이드의 부분적으로 부가한다. 부가가 완결되었을때, 반응 혼합물은 18시간 동안 상온에서 교반하고 2시간 동안 환류한다. 상온에서 냉각한 후에 혼합물은 8ml물, 8ml의 15% 수성 수산화나트륨 및 24ml물로 차례로 적가 처리하고 최종 부가물을 적정하여 과립의 침전물을 생성한다. 고체는 여과로 제거하고, 테트라하이드로퓨란으로 세척하고 여과물은 진공에서 증발시켜 비중 큰 시럽으로서 15.6g의 1-(페닐메틸)-N-(2-프로필)-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
이 물질은 더 이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
N-(2-프로필)-3-피롤리딘메탄아민
탄소상 1.0g의 20% 팔라듐,130ml 메탄올 및 13.4g(58.0밀리몰)의 1-(페닐메틸)-N-(2-프로필)-3-피롤리딘메탄아민의 혼합물을 약 4.5×105Pa수소 대기하에 상온에서 24시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과로 제거하고, 여과물은 농축하고 진공에서 증류하여 bP 58-60℃/3.5mm인 6.3g인 N-(2-프로필)-3-피롤리딘메탄아민을 얻는다.
[실시예 I]
1,1-디메틸에틸(3-피롤리디닐)카바메이트
1,1-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]카바메이트
77.0g(0.44몰)의 3-아미노-1-(페닐메틸)--피롤리딘[J. Med. Chem., 24, 1229 (1981)], 440ml(0.44몰)의 1.0N 수산화나트륨 및 600ml의 3차 부틸 알콜의 용액을 98.2g(0.45몰)의 디-3차부틸 디카바메이트로 적가 처리한다. 반응물은 상온에서 18시간 동안 교반하고 용매는 진공에서 제거한다. 잔사는 에테르 및 물로 구분한다. 수성층은 에테르로 재주출하고 결합된 에테르층은 물로 세척하고 (MgSO4)로 건조하고 여과하고 증기욕에서 증발시켜 에테르를 석유 에테르로 대치한다. 형성된 결정은 여과로 제거하고 에테르/석유 에테르 (1 : 1)로 세척하고 진공에서 건조하여 114-115℃인 84.8g의 1,1,-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐 카바메이트를 얻는다.
제이 생성물(16.7g)의 여과물을 농축하여 얻는다.
1,1-디메틸에틸(3-피롤리디닐) 카바메이트
탄소상 0.5g의 20% 팔라듐, 1ℓ 테트라하이드로퓨란 및 101.5g(0.37몰)의 1,1-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]카바메이트의 혼합물을 약 50psi 수소 대기하에 상온에서 24시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 여과물은 진공에서 농축하고 고체인 6.8g의 1,1-디메틸에틸(3-피롤리디닐)카바메이트를 얻어 다음 단계에 바로 사용한다.
[실시예 J]
2-[(3-피롤리디닐메틸) 아미노]에탄올
N-(2-하이드록시에틸)-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아마이드
46.7g(0.2몰)의 메틸-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실레이트[J.Org.Chem., 26, 1519(1961)], 36.7g(0.6몰)의 2-아미노에탄올 및 500ml 메탄올의 혼합물을 밤새 환류한다. 반응물은 상온으로 냉각하고 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 디클로로메탄에 용해하고, 3×100ml 1N 수산화나트륨으로 추출한다. 수성층은 pH 5로 하고 3×150ml 디클로로메탄으로 추출하고, pH 8로 맞추고 다시 3×150ml 디클로로메탄으로 추출한다.수성층은 감압하에 농축하고 결과 이상유동체(Slurry)는 디클로로메탄내에서 교반한다. 염은 여과해 낸다. 결합된 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매는 감압하에 제거하여 오일인 47.9g의 N-(2-하이드록시에틸)-5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아마이드를 얻는다.
이것은 더 이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
2[[[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메틸]아미노]에탄올
200ml 테트라하이드로퓨란내의 46.6g(0.18몰) N-(2-하이드록시에틸)-5-옥소-1-(페닐메틸)-N-3-피롤리딘카복스아마이드의 혼합물을 150ml 테트라하이드로퓨란내의 이상 유동체인 2025g(0.534몰) 리튬 알루미늄 수소화물에 적가한다. 반응물은 3시간 동안 환류하고 빙욕에서 냉각한다. 계속해서 20ml물, 20ml 15% 수산화나트륨,60ml 물을 부가한다. 반응물은 여과하고 침전물은 에탄올로 세척한다. 여과물은 감압하에 농축하고, 잔사는 디클로로메탄에 용해하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매는 감압하에 제거하여 오일인 32.31g의 2-[[[(1-페닐메틸)-3-피롤리디닐]메틸]아미노]에탄올을 얻는다.
이 물질은 더 이상 정제함이 없이 다음 단계에 사용된다.
2-[(3-피롤리디닐메틸)아미노]에탄올
목탄 상의 3g 20%팔라듐, 330ml 메탄올 및 32.3g의 2-[[[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]에탄올의 혼합물을 약 4.5×105Pa 수소 대기하 상온에서 18시간 동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 진공(bP 129-131℃, 1.1mmHg)에서 증류하여 11.43g의 2-[3-피롤리디닐메틸)아미노]에탄올을 얻는다.
[실시예 K]
2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드
2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1,3,8-트리온
40ml의 40% 수성 메틸아민내의 20.3g(0.084몰) 3-에톡시카보닐-5-옥소-3-피롤리딘아세트산, 에틸에스테르[J.0rg. Chem.,46,2757 (1981)]의 용액을 상온에서 밤새 교반하고 오일욕에 놓고 휘발성 물질이 플라스크로부터 증류하도록 30분 동안 220℃까지 점차적으로 가열한다. 원 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 mp 201-204℃ 인 12.6g의 2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1,3,8-트리온을 얻는다.
C8H10N2O3에 대한 분석
계산치 : C,52.74 ; H,5.53 ; N,15.38
실측치 : C,52,85 ; H,5.60 ; N,15.25
7-벤질-2-메틸-2,7-디아자스피로 [4.4.] 노난-1,3,8-트리온
20ml N,N-디메틸포름아마이드내의 1.82g(10밀리몰)의 2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1,3,8-트리온의 용액을, 먼저 톨루엔으로 두번 씻고 10ml N,N-디메틸포름아미드로 처리된 0.05g(10.4밀리몰)의 50% 오일 현탁액인 수소화 나트륨에 질소 대기하에서 적가한다. 1시간 동안 교반후에 1.40g(11밀리몰)의 벤질 염화물을 부가하고 상온에서 밤새 교반한다. 진공에서 소부피로 농축한 후에, 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 결합된 유기상은 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발하여 고체를 얻는다. 톨루엔 : 헥산으로 결정화하여mp157-158℃인1.74g의7-벤질-2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1,3,8-트리온을 얻는다.
C15H16N2O3에 대한 분석
계산치 : C,66.16 ; H,5.92 ; N,10.77
실측치 : C,66.45 ; H,5.79 ; N,10.09
7-페닐메틸-2-메틸-2,7-디아자스피로 [4.4.] 노난-디하이드로클로라이드 50ml 테트라하이드로퓨란내의 1.36g(5.0밀리몰)의 7-페닐메틸-2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-l,3,8-트리온의 용액을 30ml 테트라하이드로퓨란내의 0.95g(25밀리몰) 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액에 적가한다. 혼합물은 상온에서 밤새 교반하고 1시간 동안 환류하고 냉각하고,0.95ml물, 0.95ml 15% 수산화나트륨 용액 및 2.8ml물로 적가 처리한다. 여과에 의하여 무기 고체를 제거한 후에 여과물은 진공에서 농축하여 시럽을 얻는테 이소프로판올에 용해시키고, 이소프로판올내의 6N 염산 초과량으로 처리한다. 결정화하여 mp 233-234℃인 0.79g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
C15H24N2Cl2에 대한 분석
계산치 : C,59.40 ; H,7.98 ; N,9.24 ; Cl,23.38
실측치 : C,59.37 ; H,7.98 ; N,9.03 ; Cl,23.09
2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4.]노난 디하이드로클로라이드
탄소촉매상의 1.0g 20% 팔라듐을 가지는 150ml 메탄올내의 7-벤질-2-메틸-2,7-디아지스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드의 용액을 4.5×105Pa에서 2일 동안 수소 첨가한다. 여과후에, 여과물은 시럽으로 농축하고 아세토니트릴을 부가하여 결정화해서 164℃에서 부드럽게 되고 mp 168-170℃인 11.5g의 2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드를 얻는다.
C8H18N2Cl2에 대한 분석
계산치 : C, 45.08 ; H,8.51 ; N,13.15 ; Cl, 33.27
실측치 : C, 45.24 ; H,8.77 ; N,13.19 ; Cl, 33.26
[실시예 L]
2-에틸-2,7-디아자스피로[4.4.]노난 디하이드로클로라이드
2-에틸-2,7-디아자스피로 [4.4] 노난-1,3,8-트리온
2N 수산화나트륨 초과량내의 24.3g(0.10밀리몰) 의 3-에톡시카보닐-5-옥소-3-피롤리딘아세트산 에틸에스테르의 현탁액을 상온에서 3시간 교반하고 회석 염산으로 산성화하고 진공에서 증발 건조한다. 생성물 3-카복시-5-옥소-3-피롤리딘아세트산을 이소프로필 알콜에 용해시키고 여과에 의하여 불용성 염화나트륨을 분리하고 시럽으로 농축하고 100ml 70% 에틸아민에 용해시킨다. 용액은 휘발성분이 증류하도록 오일욕에서 230℃까지 점차적으로 가열하고 230-240℃에서 10동안 유지시킨다. 냉각후에, 생성물은 이소프로필 알콜로부터 결정화하여 mp 168-169℃ 인 10.1g의 2-에틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1,3,8-트리온을 얻는다.
C9H12N2O3에 대한 분석
계산치 : C, 55.09 ; H, 6.17 ; N, 14.28
실측치 : C, 55.03 ; H, 5.84 ; N, 14.01
2-에틸-7-벤질-2,7-디아자스피로[4.4.]노난-1,3,8,-트리온
50ml N,N-디메틸포름아마이드내의 수산화나트륨(톨루엔으로 세척한 2.20g의 60% 오일 현탁액 0.555몰)의 현탁액을 100ml N,N-디메틸포름아마이드내의 10.0g(0.051몰) 2-에틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-l,3,8-트리온의 용액으로 적가 처리한다. 15분 동안 교반후에, 6.4ml(0.005몰)의 벤질 염화물을 적가하고 혼합물을 밤새 교반하고 진공에서 농축하고 물-메틸렌 염화물로 교반한다. 유기층을 건조시키고 증발하고 생성물은 톨루엔-헥산으로 결정화하여 mp 125-126.5℃인 11.1g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
C16H18N2O3에 대한 분석
계산치 : C, 67.11 ; H, 6.34 ; N, 9.79
실측치 : C, 67.41 ; H, 6.33 ; N, 9.79
2-벤질-7-에틸-2,7-디아자스피로[4.4.]노난 디하이드로클로라이드
100ml 테트라하이드로퓨란내의 11.0g(0.038몰)의 2-에틸-7-벤질-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1,3,8-트리온의 용액을 250ml 테트라하이드로퓨란내의 6.00g(0.158몰) 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액에 적가한다. 밤새 교반한후, 혼합물을 1시간 동안 환류하고 냉각하고, 6ml물, 6ml 15% 수산화나트륨 용액 및 18ml물로 적가 처리한다. 무기 고체는 여과하여 제거하고, 여과물은 농축하고, 에테르에 용해시키고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 재증발시킨다. 결과 시럽을 이소프로필 알콜에 용해하고, 이소프로필 알콜내의 염화 수소 초과량으로 처리하여 mp 196-198℃(분해)인 9.63g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
C16H26N2Cl2에 대한 분석
계산치 : C, 60.56 ; H, 8.26 ; N, 8.83 : Cl, 22.35
실측치 : C, 60.51 ; H, 8.08 ; N, 8.69 ; Cl, 22.26
2-에틸-2,7-디아자스피로[4.4.]노난 디하이드로클로라이드
탄소촉매상의 1.0g 20% 팔라듐, 100ml 메탄올내의 9.5g(0.03몰) 2-벤질-7-에틸-2,7-디아지스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드의 용액을 22시간 동안 4.5×105Pa에서 수소 첨가한다. 여과후에 용액은 시럽까지 농축하고 아세토니트릴로 결정화하여 mp 168-172℃인 6.7g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
C9H20N2Cl2에 대한 분석
계산치 : C, 47.58 ; H, 8.86 ; N, 12.33 ; Cl, 3l.21
실측치 : C, 47.70 ; H, 8.58 ; N, 12.39 ; Cl, 30.92
[실시예 M]
1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥시-3-퀴놀린카복실산
2,3,4,5-데트라플루오로벤조일아세트산, 에틸 에스테르
2,3,4,5. 테트라플루오로벤조산 [J.Org. Chem., 29,2381 (1961)]로부터 건조분말로 제조된 25.2g(0.117몰)의 소듐 2,3,4,5-테트라플루오로벤조에이트 및 농축 건조된 수성 수산화나트륨에 400ml의 건조 에테르를 부가하고 현탁액은 0℃로 냉각한다. 50ml 에테르내의 25ml(∼2.5당량) 옥살일 염화물을 천천히 부가하고 혼합물은 상온에서 2시간 동안 유지한다. 여과하고 농축하여 저융점 불순물을 제거한다. 잔사는 100ml 에테르에 용해시키고 부가 펀넬(funnel)에 넣는다.
2.9g(0.119몰)의 마그네슘 회전 동안에 100ml 순수 에탄올 및 0.3ml 탄소 테트라클로라이드로 처리한다. 이 혼합물에 75ml 에테르내의 18.6ml(0.12몰) 디에틸 말로네이트를 환류 온도 이하를 유지하는 속도로 부가한다. 부가가 완결되었을때, 반응물을 2시간 동안 환류한다. -20℃에서 에테르성 산 염화물을 천천히 부가한다. 부가가 완결되었을 때, 반응물은 18시간 동안 0℃까지 올린다. 혼합물을 희석 염산에 붓고, MgSO4로 건조 및 농축된 디클로메탄으로 추출한다. 잔사는 100℃에서 2시간 동안 빠르게 교반하면서 600ml물 내의 340mg P-톨루엔설폰산으로 처리한다. 오일은 디클로로메탄으로 추출하고 건조(MgSO4)하고 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 톨루엔 : 헥산 : 에테르,4 : 5 : l 사용)로 정제하여 18.5g의 적색 오일을 얻는다.이 물질을 펜탄으로 분쇄하여 mp 49-51℃인 10.2g의 2,3,4,5-데트라플루오로벤조일아세트산, 에틸 에스트레를 얻는다.
2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-2-싸이클로프로필 아미노아크릴산, 에틸 에스테르
10.2g(38.5밀리몰)의 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세트산, 에틸 에스테르에 8.4g(57.0밀리몰) 트리에틸오르쏘포르메이트 및 9.3g(91.5밀리몰) 아세트 무수물을 부가한다. 혼합물은 2시간 동안 150℃까지 가열하고, l시간 동안 75-85℃ 고진공하에 놓는다. 잔사는 정제함이 없이, 100ml 이소프로필 알콜에 용해시키고 2.4ml 싸이클로프로필아민으로 처리한다. 반응을 밤새 계속한다. 이것을 농축하고 컬럼 크로마로그래피(실리카겔 70-200, 헥산 : 클로로포름 : 이소프로필 알콜,80 : 15 : 5 : 사용)하여 정제한다. 컬럼 밖으로 나온 생성물은 펜탄으로 재결정하여 mp 63-64℃인 6.16g의 2-(2,3,4,5-테트라플루오토벤조일)-2-싸이클로프로필아미노아크릴산, 에틸에스테르를 얻는다.
1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
60ml 건조디옥산내의 2.0g(6.0밀리몰)의 2(-2,3,4,5-테트라클루오로벤조일)-2-싸이클로프로필아미노아크릴산, 에틸 에스테르에 펜탄으로 이미 세척된 0.29g의 수소화 나트륨(50% 분산액)을 부가한다. 수소화나트륨을 10ml 건조 테트라하이드로퓨란에 0℃에서 붓는다. 수소가 천천히 발생하기 시작할때, 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 농축하고 잔사는 물 추출하고 건조(MgSO4)하고 농축된 디클로로메탄에 용해시킨다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 70-200메쉬, 클로로포름 : 헥산 : 이소프로판올,4 : 5 : 1 사용)에 의하여 정제해서 mp 168-169℃인 0.95g의 1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르를 얻는다. 이 물질을 100℃에서 아세트산에 용해하고 10ml 0.5N 염산으로 2.5시간 동안 처리한다. 혼합물을 냉각하고 물을 부가한다.
고체를 모아서 mp226-228ml인 0.7g의 1-싸이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린카복실산을 얻는다.
[실시예 N]
7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-l,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
4-[6-(싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르
126.0g(0.4몰)의 4-(6-클로로-3-니트로-2-피리디닐)-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르(유럽 특허 공고 제9425호에 기재된 방법으로 제조),76.1g(0.5몰) 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 28.6g(0.5몰) 싸이클로프로필아민 및 500ml 순수 에탄올의 용액을 상온에서 48시간 동안 교반한다. 용액은 4시간 동안 환류하며 가열하고 진공에서 농축한다. 잔사는 클로로포름과 물로 구분한다. 클로로포름층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축한다. 잔사는 에테르로 분쇄하여 mp 100-103℃인 64.0g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐]1-피페라진카복실산, 에틸에스테르
64.0g(0.19몰)의 4-[6-(싸이클로프로필아미노-3-니트로-2-피리디닐-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르, 115ml 아세트 무수물 및 115ml 및 아세트산의 용액을 36시간 동안 스팀욕에서 가열한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 에탄올 및 톨루엔의 혼합물로 분쇄하고 진공에서 증발하여 mp 90-93℃인 68.3g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-아미노-2-피리디닐]1-피페라진카복실산, 에틸에스테르
17.0g(45몰)의 4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산,에틸 에스테르,1.5g의 라니니켈 및 180ml 순수 에탄올의 혼합물을 약 50psi 수소 대기하 상온에서 대략 24시간 동안 교반한다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과해서 제거하고 용매는 진공에서 제거하여 mp l49-150℃인15.2g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
2-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐-6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-피리딘아조늄 테트라플루오로보레이트
20.8g(60밀리몰)의 4-[(6-아세틸싸이클로프로필아미노)-3-아미노-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르,44ml 에탄올 및 27ml 48% 테트라플루오로보론산의 용액을 0℃까지 냉각하고, 8ml 물내의 4.56g(66밀리몰)아질산 나트륨 용액으로 0-5℃를 유지하면서 질소 대기하에 적가 처리한다. 부가가 완결되었을매, 반응물은 1시간 동안 0-5℃에서 교반하고, 10℃ 이하 온도를 유지하면서 150ml 무수 에테르로 처리한다. 고체를 여과로 제거해, 침전물은 에탄올 : 에테르(1 : 1), 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 mp100-105℃(분해)인 24.5g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르
800ml 환류하는 톨루엔을 고체 46.2g(0.1몰) 2-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐-6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-피리딘디아조늄 테트라플루오로보레이트에 부분적으로 부가한다. 부가가 완결되었을때, 반응물은 l0분 동안 환류하고 톨루엔을 불용성 침전물로부터 따른다. 톨루엔을 진공에서 증발하고 잔사는 클로로포름 및 물로 구분한다. 클로로포름층은 5% 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 증발하여 점성 오일인 13.7g의 상기 제목 화합물을 얻는다. 부가적인 10.2g은 클로로포름 및 물에 불용성인 원래 톨루엔을 구분함으로써 얻어질 수 있다. 유기층은 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 증발하여 잔사는 클로로포름/에틸 아세테이트(6 : 4)로 용출하는 실리카겔로 크로마토그래피한다. 유분은 결정화되지 않는 점성 오일이다. 두 유분은 다음 단계에 사용될 수 있을 정도로 충분히 순수하다.
4-[6-(싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산,에틸에스테르
21.9g(63밀리몰)의 4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르, 170ml 15% 염산 및 235ml 메탄올의 용액을 1시간 동안 환류하고, 상온에서 18시간 동안 교반한다. 메탄올은 진공에서 제거하고 수성상은 1.0 N 수산화나트륨으로 pH 10.5까지 염기화한다. 혼합물은 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층은 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 증발하여 mp 68-70℃인 17.6g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-1,8-나프티린-3-카복실산
[경로 A]
1-[싸이클로프로필 [6-[4-(에톡시카보닐)-1-3-피페라지닐-5-플루오로-2-피리디닐]아미노]메틸렌]프로판디온산, 디에틸 에스테르
3.8g(112.3밀리몰) 의 4-[6-(싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르,2.7g(12.3밀리몰)의 디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트 및 50ml 크실렌의 용액을 24시간 동안 환류한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 클로로포름/에틸 아세테이트(80/20)으로 용출하는 실리카겔로 크로마토그래피하여 더이상 정제함이 없이 사용되는 점성오일로서 2.3g 상기 제목 화합물을 얻는다.
에틸-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4--디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시 카보닐 )-1-피페라지닐-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트
15ml 아세트 무수물내의 2.3g(4.8밀리몰)의 [[싸이클로프로필[6-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-5-플루오로-2-피리디닐]아미노]메틸렌]프로판디온산, 에틸 에스테르의 용액을 55-60℃을 유지하면서 5ml 98% 황산으로 적가 처리한다. 부가가 완결되었을때, 반응물은 1시간 동안 교반하고 50g 얼음에 붓는다. 수성 현탁액은 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층은 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발한다. 잔사는 여러 비인 에탄올/톨루엔으로 분쇄하고 진공에서 제거하여 mp 184-186℃인 0.4g의 상기 제목 화합물을 얻는다. 생성물의 부가적인 0.5g은 원래의 수성 유분을 농축하여 얻어질수 있는데 mp 184-186℃이다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산
0.7g(1.6밀리몰)의 에틸 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트, 6ml 10% 수성 수산화나트륨 및 2ml 에탄올의 현탁액을 3시간 동안 환류한다. 반응물은 맑게 하기 위하여 유리 섬유패드를 통해 여과하고 6.0M 염산으로 pH1.5까지 산성화하고 동결 건조한다. 잔사는 10ml 수산화 암모늄에 용해하고 용액은 진공에서 농축한다. 형성된 침전물은 여과에 의하여 제거하고 수성 에탄올, 에테르로 세척하고 리텐)아미노]-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르의 용액을 50-60℃를 유지하면서 35ml의 98% 황산으로 적가 처리한다. 부가가 완결되었을때, 반응물은 2시간 동안 교반하고 600g 얼음에 붓는다. 혼합물은 1시간 교반하고 결과적 침전물은 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 mp 277-279℃인 10.2g의 상기제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
10.2g(25밀리몰)의 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카복실산,100ml 10% 수성 수산화나트륨 및 40ml 에탄올의 용액을 3시간 동안 환류한다. 용액은 125ml까지 농축하고 빙초산으로 pH 7.3까지 산성화한다. 결과 침전물은 여과로 제거하고 50% 수성 에탄올, 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 mp 274-276℃인 7.2g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
10ml 98%황산 내의 2ml 70% 질산 용액에 25-30℃를 유지하면서 1.0g(3.0밀리몰)의 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 부분적으로 부가한다. 결과 용액은 상온에서 18시간 동안 교반하고 40g 얼음에 붓는다. 혼합물은 24시간 동안 상온에서 교반하고 진공에서 농축하고, 수성 수산화나트륨으로 pH 12로 맞추고, 유리 섬유패드를 통해 여과한다. 여과물은 6.0M 염산으로 pH 3.5까지 산성화하고, 결과적인 침전물은 여과에 의해 제거하고, 물 다음에는 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 mp 325-327℃인 0.23g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
2ml 포스포러스 옥시클로라이드 내의 0.19g(0.72밀리몰) 의 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 현탁액을 1/2 시간동안 환류하에 가열한다. 결과 용액은 상온까지 냉각하고, 용매는 진공에서 제거한다. 잔사는 얼음-물로 분쇄하고, 결과 고체는 여과에 의해 제거하고, 물 다음에는 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 mp 209-212℃인 0.11g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 O]
2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로벤조일 클로라이드
6.7g(28밀리몰)의 2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로벤조 산(Tetrahedron,23,4719,1967), 3.8g(30밀리몰)의 옥살일 클로라이드 및 50ml 디클로로메탄의 용액을 N,N-디메틸포름아마이드 4방울로 처리하고 밤새 상온에서 교반한다. 용매는 제거하고 잔사는 더 이상 정제함이 없이 사용된다.
[실시예 P]
2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로-β-옥소벤조프로판산 에틸에스테르
125g 건조 테트라하이드로퓨란 내의 7.5g(56.8밀리몰) 말로닉 하프 산 에스테르의 용액에 20mg 2,2'-바이피리딜을 부가한다. 반응 혼합물은 -30℃로 냉각하고 24ml (57.6밀리몰) 2.4N의 n-부틸 리튬으로 적가 처리한다. 반응물은 -5℃로 가온하고 두번째 등량인 24ml (57.6밀리몰) 2.4N의 n-부틸 리튬을 밝은 분홍색이 존속할 때까지 15분 동안 부가한다. 반응 혼합물은 -75℃로 냉각하고 15℃ 테트라하이드로퓨란내의 7.2g(28밀리몰)의 2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로벤조일 클로라이드 용액으로 적가 처리한다. 반응물은 -75℃에서 1시간 동안 교반하고 -35℃로 가온하고, 50ml 얼음 물내의 28ml 농축된 염산 용액에 붓는다. 반응물은 디클로메탄(3×200ml)로 추출하고, 유기층은 5% 수성 중탄산나트륨(2×100ml), 1.0M 염산(1×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 진공에서 증발하여, 다음 단계에 더 이상 정제함이 없이 사용되는 7.3g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 Q]
에틸 1-싸이클로프로필-5-니트로-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트
6.8g(22밀리몰) 2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로-β-옥소벤조프로판 산, 에틸 에스테르,4.9(33밀리몰) 트리에틸오쏘포르메이트 및 50ml 아세트 무수물의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매는 진공에서 제거하고, 80℃에서 1.5시간 고진공에 놓는다. 잔사는 25ml t-부탄올에 용해하고, 1.43인 (25밀리몰) 싸이클로프로필아민으로 처리한다. 혼합물은 45℃에서 4시간 동안 가열하고, 상온까지, 냉각하고 25ml t-부탄올내의 2.47g(25밀리몰)의 포타슘 t-부톡사이드 용액으로 적가 처리한다. 반응물은 6시간 동안 60ml에서 가열하고 용매는 진공에서 제거한다. 잔사는 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척하고. 건조(MgS04)하고 진공에서 증발한다. 잔사는 클로로포름/에틸 아세테이트(80/20)로 용출하는 실리카겔의 크로마토그래프하여 더 이상 정제함이 없이 사용하는 1.9g의 상기 제목 화합물은 얻는다.
[실시예 R]
에틸 5-아미노-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트
1.9g(5.3밀리몰)에틸1-싸이클로프로필-5-니트로-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실데이트, 0.5g 라니-니켈(Raney-nickel) 및 100ml 에탄올의 현탁액을 4.5-50psi 수소 대기하 24-26.5℃에서 10시간 동안 교반한다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 생성물은 여과로 테트라하이드로퓨란에 용해시킨다. 결합된 여과물은 진공에서 증발하고, 잔사는 실리카겔상의 크로마토그래피하여 mp 223-225℃인 600mg의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 S]
5-아미노-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
0.5g(1.5밀리몰) 에틸 5-아미노-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트, 5ml 6.0M 염산 및 5ml 에탄올의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매는 진공에서 제거하여 mp 269-271℃인 430mg의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 1]
1-에틸-5-아미노-6,7-디플루오로-7-[3-(t-부톡시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
3.02g(10밀리몰) 1-에틸-5-아미노-7-클로로-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산,2.79g(15밀리몰) 3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리딘, 3.0g(30밀리몰) 트리에틸아민 및 100ml 아세토니트릴의 현탁액을 18시간 동안 환류한다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각하고 침전물은 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴, 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(t-부톡시카보닐아미노)-1-피롤리디닐-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 2]
1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-1-피놀리디닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드
4.5g(10밀리몰) 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(t-부톡시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 10ml 6.0M 염산 및 100ml 빙초산의 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 상온에서 18시간 동안 교반한다. 용매는 진공에서 제거하고, 잔사는 에탄올/에테르(1 : 1)로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 3]
1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노) 메틸-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
3.02g(10밀리몰) 1-에틸-5-아미노-7-클로로-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산, 1.93g(15밀리몰). N-에틸-3-피롤리딘메탄아민, 3.0g(30밀리몰) 트리에틸아민 및 100ml 아세토니트릴의 현탁액을 18시간 동안 환류한다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각하고 침전물은 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노) 메틸-1-피롤리디닐) ]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 얻는다.
다음의 화합물은 1-에틸-5-아미노-7-클로로-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 및 원하는 아민 또는 보호된 아민으로부터 상기 방법을 사용하여 제조될 수 있다 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복 실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(2-프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(싸이클로프로필 아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[2,7-디아자스피로-[4.4]논-2-일]4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[7-에틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 : 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-[[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 ; 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실
[실시예 4]
8-아미노-9-플루오로-3-메틸 -10-[ (3-t-부톡시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산
2.9g(10밀리몰) 8-아미노-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데) [1.4] 벤족사진-6-카복실산, 2.8g(15밀리몰) 3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리딘, 3.03g(30밀리몰)트리에틸아민 및 100ml N, N-디메틸포름아마이드의 용액을 4시간 동안 100℃에서 가열한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 물로 분쇄한다. 수성 이상 유동체는 1.0M 염산으로 pH 7.2로 맞추고, 침전물은 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[(3-t-부톡시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4] 벤족사진-6-카복실산을 얻는다.
[실시예 5]
8-아미노-9-플루오로-3-에틸-10-(3-아미노-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4] 벤족사진-6-카복실산, 하이드로클로라이드
4.63g(10.0밀리몰) 8-아미노-9-플루오로-3-메틸 10-[(3-t-부톡시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데) [1.4] 벤족사진-6-카복실산, 5ml 6.0M 염산 및 50ml 빙초산의 현탁액을 4시간 동안 60℃에서 가열한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 에탄올/에테르(1 : 1)로 분쇄한다. 침전물은 여과에 의해 제거하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-(3-아미노-l-피롤리디닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도 [1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카복실산, 하이드로클로라이드를 얻는다.
[실시예 6]
8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[(3-싸이클로프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4] 벤족사진-6-카복실산
2.96g(10밀리몰) 8-아미노-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)[1.4] 벤족사진-6-카복실산, 2.1g(15밀리몰) N-싸이클로프로필-3-피롤리딘메탄아민, 3.03g(30밀리몰) 트리에틸아민 및 100ml N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 물로 분쇄한다. 수성 현탁액은 1.0M 염산으로 pH 7.2로 맞춘다. 고체는 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[(3-싸이클로프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산을 얻는다.
다음의 화합물은 8-아미노-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4] 벤족사진-6-카복실산 및 원하는 아민 또는 보호된 아민으로부터 상기 방법을 사용하여 제조될 수 있다 : 8-아미노-9-디플루오로-3-메틸-10-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[l,2,3-데] [l.4] 벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-디플루오로-3-메틸-10-[3-[(프로필아미노)-메틸]-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2-하이드록시에틸)아미노)메틸]-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2-프로필아미노)메틸-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도 [1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산 ; 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[7-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산 : 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[7-(7-에틸-2,7-디아자스피로 [4. 4] 논-2-일-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1.4] 벤족사진-6-카복실산.
[실시예 7]
5-아미노-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-7-[(3-에틸아미노메틸)-1-피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
0.43g(1.5밀리몰) 5-아미노-1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 0.61g(6.0밀리몰) 트리에틸아민,0.77g(6.0밀리몰) 3-(에틸아미노메틸)피롤리딘 및 25ml 아세토니트릴의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 물로 용해하고, 유리 섬유 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과물은 pH 7.0으로 맞추고 결과 침전물은 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 mp 250-252℃인 20mg 상기 제목 화합물을 얻는다.

Claims (41)

  1. 다음 일반식의 화합물 및 그것의 약제적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 염.
    Figure kpo00017
    식 중, Z는
    Figure kpo00018
    X는CH, CF 또는 N ; n은 1,2,3 또는 4 ; n'는 1,2,3 또는 4 ; n+n'는 2,3,4 또는 5 ; n"는 0,1, 또는 2 ; R1은 수소, C1-6알킬 또는 양이온 ; R2는 C1-4알킬, 비닐, 할로알킬, C2-4하이드록시 알킬 또는 C3-6싸이클로알킬 ; R3는 수소, C1-4알킬 또는 C3-6싸이클로알킬 ; R4는 수소, C1-4알킬, C2-4하이드록시알킬, 트리플루오로에틸 또는 R7CO-(R7은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시), R5는 수소 또는 C1-3알킬 ; R6는 수소 또는C1-3알킬.
  2. 제 1 항에 있어서, R2가 에틸, 비닐, 2--플루오로에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 CF 또는 N인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R1가 수소인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염기염.
  5. 제 4 항에 있어서, Z가
    Figure kpo00019
  6. 제 4 항에 있어서, Z가
    Figure kpo00020
  7. 제 3 항에 있어서, Z는n"이 0 또는 1이고 R3가 수소, 메틸, 에틸, 1-또는 2-프로필인
    Figure kpo00021
    이고 R1은 수소인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염기염.
  8. 제 3 항에 있어서, Z는 R3가 수소, 메틸, 또는 에틸인
    Figure kpo00022
    인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드.
  10. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)메틸-1-피롤리디닐)]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  11. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  12. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  13. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(2-프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  14. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-(사이클로프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  15. 제 1 항에 있어서,1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[2,7-디자아스피로[4.4]논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  16. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[7-(7-메틸-2,7-디자아스피로[4.4]논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  17. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[7-(7-에틸-2,7-디자아스피로[4.4] 논-2-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  18. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-[[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  19. 제 1 항에 있어서, 1-에틸-5-아미노-6,8-디플루오로-7-[3-[[2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산.
  20. 제 1 항에 있어서, 5-아미노-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산.
  21. 다음 일반식(4)의 화합물을 일반식 ZP(식중, Z는 제 1 항에 정의된 바와 같고, P는 H 또는 보호기)의 아민과
    Figure kpo00023
    식중 L은 불소 또는 염소.
    반응시키는 것으로 구성된 다음 일반식(1)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 또는 염기염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
  22. 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제 1 항 화합물로 구성되는 약학적 항균 조성물.
  23. 다음 일반식의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 또는 염기염.
    Figure kpo00025
    식 중. Z는
    Figure kpo00026
    n은 1,2,3 또는 4 ; n'는 1,2,3 또는 4 ; n+n'는 2,3,4 또는 5 : n"는 0,1, 또는 2 ; Rl은 수소, C1-6알킬 또는 양이온 ; R3는 수소, C1-4알킬 또는 C3-6싸이클로알킬 ; R4는 수소, C1-4알킬, C2-4하이드록시알킬, 트리플루오로에틸 또는 R7CO-(R7은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시), R5는 수소 또는 C1-3알킬 : R6는 수소 또는 C1-3알킬.
  24. 제 23 항에 있어서, R1가 수소인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염기염.
  25. 제 23 항에 있어서, Z가
    Figure kpo00027
    인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, Z가
    Figure kpo00028
    인 화합물.
  27. 제 23 항에 있어서, Z는 n"이 0 또는 1이고 R3가 수소, 메틸, 에틸, 1-또는 2-프로필인-N
    Figure kpo00029
    이고 R1은 수소인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염기염.
  28. 제 23 항에 있어서, Z는 R3가 수소, 메틸 또는 에틸인
    Figure kpo00030
    인 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[(3-사이클로프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  30. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 하이드로클로라이드.
  31. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데] [1,4]벤족사진-6-카복실산.
  32. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(프로필아미노)메틸-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  33. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2-하이드록시에틸)아미노)메틸]-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  34. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2-프로필아미노)메틸]-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  35. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸)-1-피롤리디닐-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  36. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  37. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-3피리도[1,2,3-데] [1,4]벤족사진-6-카복실산.
  38. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[7-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산.
  39. 제 23 항에 있어서, 8-아미노-9-플루오로-3-메틸-10-[7-(7-에틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1, 4] 벤족사진-6-카복실산.
  40. 다음 일반식(5)의 화합물을 일반식 ZP(식중, Z는 제 23 항에 정의된 바와 같고, P는 H 또는 보호기)의 아민과
    Figure kpo00031
    식중 L은 불소 또는 염소 반응시키는 것으로 구성된 다음 일반식(2)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 또는 염기염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
  41. 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제 23 항 화합물로 구성되는 약학적 항균 조성물.
KR1019850005120A 1984-07-20 1985-07-18 항균성 카복실 산류 KR900003495B1 (ko)

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