NO171638B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO171638B
NO171638B NO852885A NO852885A NO171638B NO 171638 B NO171638 B NO 171638B NO 852885 A NO852885 A NO 852885A NO 852885 A NO852885 A NO 852885A NO 171638 B NO171638 B NO 171638B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
phenylmethyl
oxo
mmol
cyclopropyl
Prior art date
Application number
NO852885A
Other languages
English (en)
Other versions
NO852885L (no
NO171638C (no
Inventor
Thomas F Mich
Joseph P Sanchez
John M Domagala
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO852885L publication Critical patent/NO852885L/no
Publication of NO171638B publication Critical patent/NO171638B/no
Publication of NO171638C publication Critical patent/NO171638C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

US-patent 4.341.784 beskriver substituerte 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrer med den generelle formel:
Ifølge beskrivelsen har forbindelsene antibakteriell virkning. The Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980), beskriver substituerte kinolin-3-karboksylsyrer med strukturformelen hvor
kan være pyrrolidinyl. Se også US-patent 4.146.719.
Forbindelsene har ifølge beskrivelsen antibakteriell virkning.
Noen 7-heterocyklisk substituerte 1,8-naftyridiner er beskrevet i Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29., 27
(1977). US-patentene 3.753.993 og 3.907.808 beskriver enkelte 7-pyridylkinoliner.
Ifølge referansene har disse forbindelsene antibakteriell virkning.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte 5-amino-6,8-difluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyrer med formelen
i hvilken Z er eller
n'' er 0 eller 1;
I?2 er alkyl med 1-4 karbonatomer eller cyklopropyl;
R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, eller cyklopropyl; R4 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksylalkyl med 2-4 karbonatomer, trifluoretyl eller R7CO-, i hvilken R7 er alkoksy med 1-4 karbonatomer;
R3' er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, samt deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjons- eller basesalter.
Foretrukne forbindelser er de hvor R2 er etyl eller cyklopropyl. Særlig foretrukket er forbindelser hvor R2 er et etyl eller cyklopropyl; R3 og R'3 er hydrogen, metyl, etyl, 1-eller 2-propyl, og R4 er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel I karakteriseres ved at en forbindelse med formelen i hvilken L er fluor eller klor, og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med formelen
i hvilken n'', R3, R4 og R'3 har de ovenfor angitte betyd-ninger, idet alkylaminsubstituenten eventuelt er i beskyttet form, og, om ønsket, fjernes beskyttelsesgruppen fra det erholdte produkt, og, om ønsket, overføres det til sitt farma-søytiske godtagbare syreaddisjons- eller basesalt.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en antibakterielt virksom mengde av en forbindelse med strukturformel I og framasøytisk akseptable salter derav i kombinasjon med et framasøytisk akseptabelt baremiddel.
Bakterielle infeksjoner i pattedyr kan behandles ved administrasjon av en antibakterielt virksom mengde av det ovenfor angitte preparat.
Forbindelser med strukturformel I kan således lett fremstilles ved å behandle en korresponderende forbindelse med strukturformel IV med det ønskede cykliske amin Via eller VIb. Herunder kan alkylaminsubstituenten i Via eller VIb eventuelt være beskyttet med en gruppe som gjør dem mer eller mindre inert overfor reaksjonsbetingelsene. Følgende beskyttelses-grupper kan for eksempel benyttes: karboksiske acylgrupper, såsom formyl, acetyl, trifluoracetyl; alkoksykarbonylgrupper, såsom etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, /3,/3,/3-triklor-etoksykarbonyl, /3-jodetoksykarbonyl; aryloksykarbonylgrupper såsom benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl; silylgrupper, såsom trimetylsilyl; og grupper som trityl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitro-fenylsulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluensulfonyl og benzyl. Beskyttelsesgruppen kan eventuelt fjernes etter omsetningen mellom forbindelse IV eller V og Forbindelse Via eller VIb, etter kjente fremgangsmåter. Etoksykarbonylgruppen kan for eksempel fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, og trityl-gruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.
Omsetningen mellom forbindelsen med strukturformel IV og en hensiktsmessig beskyttet forbindelse med formel Via eller VIb, kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved høyere temperatur i tilstrekkelig lang tid til at reaksjonen fullføres. Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, såsom et alkalimetall- eller jodalkalimetall-karbonat eller -bikarbonat, et tertiært amin, såsom trietylamin, pyridin eller pikolin. Et overskudd av forbindelsen med formel VI, kan alternativt benyttes som syreakseptoren.
Hensiktsmessig ikke-reaktive oppløsninger for denne reaksjon er acetonitril, tetrahdyrofuran, etanol, kloroform, dimetyl-sulfoksyd, dimetylformamid, pyridin, pikolin og vann. Blandinger av oppløsningsmidler kan også benyttes.
Omsetningen foretas ved temperaturer i området fra ca. 20 til ca. 150°C.
Fjerningen av beskyttelesgruppen kan foretas før eller etter isolering av produktet I. Alternativt kan beskyttelsesgruppen beholdes.
Utgangsforbindelsene med formel IV er til dels tidligere kjente forbindelser. Om ikke, kan de fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller varianter av sådanne. Følgende forbindelse er beskrevet i den angitte referanse:
l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre kan fremstilles ved å gå ut fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre. Natriumsaltet av 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre omsettes med oksalylklorid og produktet kondenseres med dietylmalonat i nærvær av magnesium-spon for å oppnå hydrolyse av 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyleddiksyre-etylester. Denne forbindelse behandles deretter med trietylortoformiat og eddiksyreanhydrid og deretter med cyklopropylamin for å gi 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzolyl)-2-cyklopropylaminoakrylsyre-etylester, som deretter cykliseres med natriumhydrid og hydrolyseres til det ønskede mellomprodukt.
Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved å gå ut fra 3,4,5,6-tetrafluorantranilsyre. Syren omsettes med eddiksyreanhydrid og eddiksyre under dannelse av 2-acetylamino-3,4,5,6-tetrafluorbenzosyre. Denne forbindelse omsettes med oksalylklorid og diklormetan i nærvær av N,N-dimetylformamid-katalysator, hvorved 2-acetylamino-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylklorid dannes. Dette produkt behandles med n-butyllitium og malonsyre-halvester for å gi 2-acetylamino-3,4,5,6-tetraf luor /3-oksobenzen-propansyre-etylester.
Dette produkt kan omdannes til 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-etylester ved en tretrinns reaksjon. 2-acetylamino-3,4,5,6-tetrafluro-/3-oksobenzen-propansyre-etylester behandles først med trietylortoformiat og eddiksyreanhydrid. Etter fjerning av oppøsningsmidlet, behandles residuet med en oppløsning av cyklopropylamin i t-butanol. Etter fullstendig omsetning tilsettes en oppløsning av kalium-t-butoksyd i t-buanol. Det resulterende produkt er 5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7,8-tr i f luor- 1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-ety1ester. Esteren hydrolyseres for å gi l-cyklopropyl-5-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
En alternativ syntese av forbindelsene med formel IV starter med 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylklorid. Dette utgangsmaterialet behandles med n-butyllitium og malonsyrehalvester for å danne 2-nitro-3,4,5,6-tetraf luor-/3-okso-benzen-propan-syre-etylester. Dette produkt kan omdannes til 5-nitro-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester ved en tretrinns reaksjon. Utgangsmaterialet behandles først med trietylortoformiat og deretter med cyklopropylamin i t-butylalkohol. Produktet cykliseres med kalium-t-butoksyd slik at det dannes 5-nitro-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-etyl ester. Dette produkt hydrogeneres, hvorved den korresponderende 5-aminoforbindelse dannes. Denne hydrolyseres deretter til l-cyklopropyl-5-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre.
Forbindelsene med strukturformel Via eller VIb er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles fra kjente utgangsforbindelser eller forbindelser som kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved hjelp av standardmetoder eller varianter av disse. For eksempel kan 3-pyrrolidinmetanaminer med strukturformel D. lett fremstilles fra det kjente ugangsmaterialet, metyl-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksylat, A, [J. Org. Chemm., 26, 1519 (1961)] etter følgende reaksjonsskjerna.
Forbindelsen hvor R3 er hydrogen, dvs. 3-pyrrolidinmetanamin, er omtalt i J. Org. Chem., 2_6, 4955 (1961).
Forbindelse A kan såldes omdannes til det korresponderende amid B ved behandling med R3NH2, for eksempel ved anvendelse av en mettet oppløsning av etylamin i en alkanol, såsom metyl-alkohol. Diamidet B kan deretter reduseres til det korresponderende diamin C. Reduksjonen kan for eksempel utføres med litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Forbindelse C kan deretter debenzyleres til diaminet D for eksempel med hydrogen og 20% palladium på kull som katalysator. Når R3 = H, kan den primære amingruppe i C alternativt beskyttes med en av de ovenfor angitte beskytt-elses-grupper. Eksempelvis kan den primære amingruppe acyleres med et acylhalogenid, såsom acetylklorid, etter velkjente fremgangsmåter. Den primære amingruppe i C kan også omdannes til en karbamatester, f.eks. etylesteren, ved behandling med etylklorformiat i nærvær av en sterk base, som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en i et egnet oppløsningsmiddel, såsom metylenklorid. Benzylgruppen kan deretter fjernes, for eksempel som ovenfor beskrevet for Forbindelse C, hvorved Forbindelsen D, hvor R3 er -C02Et, oppnås. Denne forbindelse kan etter omdannelse til en forbindelse av type Via eller VIb, omsettes med en forbindelse med formel IV, slik at det oppnås en korresponderende forbindelse med strukturformel I. Gruppen -C02Et kan fjernes etter standardmetoder.
Spiraminoforbindelser med formel VIb kan lett fremstilles fra det kjente utgangsmaterialet 3-etoksykarbonyl-5-okso-3-pyrrolidineddiksyre-etylester [J. Org. Chem., 46, 2757 (1981)] etter følgende reaksjonsskjema:
Forbindelsen 2,7-diazaspiro[4.4]nonan, hvor R3 er H, er beskrevet i ovennevnte referanse. Forbindelsen E omdannes således til det korresponderende amid F, ved behandling med R3NH2, for eksempel med metylamin i vann, hvorpå benzylering med natriumhydrid og benzylklorid fører til G. Reduksjon til diaminet H kan oppnås med litiumaluminiumhydrid. Etterfølgende debenzylering, f.eks. med hydrogen og 20% palladium på kull som katalysator, fører til diaminet J.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppviser antibakteriell virkning ved mikrotitrering etter fortynnings-metoden beskrevet i Heifetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974).
Ved å anvende denne metode ble de følgende minimum hemmende konsentrasjonsverdier (MIC i jug/ml) vist i tabellen oppnådd for to representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Det er foretatt en sammenligning mellom forbindelsen ifølge eksempel 11 i søkerens europeiske ansøkning 83305148.5, publikasjon nr. 0106489, og tittel—forbindelsen fremstilt i eksempel 3 i foreliggende ansøkning. Den eneste forskjell mellom de to forbindelser er amino-gruppen i 5-stilling. Undersøkelsen omfatter fototoleranse hos mus, og resultatene, som er gjengitt nedenfor, viser at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er mye mindre fototoksisk. Dette må ansees som meget overraskende.
Det ovenstående skulle dokumentere at foreliggende oppfinnelse representerer et uventet og overraskende fremskritt overfor nærliggende teknikk.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og/eller basesalter. Basesalter dannes med metaller eller aminer, såsom alkali og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Som metallkationer kan nevnes natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N-dibenzyletylen-diamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
Farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede saltdannende syrer er saltsyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, glukonsyre, fumarsyre, ravsyre, ascor-binsyre, maleinsyre, metansulfonsyre. Saltene fremstilles på konvensjonell måte ved å bringe den frie base i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den aktuelle syre for å oppnå et mono-eller di-, eventuelt et annet salt. Den frie baseform kan regenereres ved å behandle saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede vandige baseoppløsninger benyttes. Fortynnet vandig natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat egner seg for formålet. Den frie baseform avviker fra de respektive saltformer med hensyn til visse fysikalske egenskaper, såsom oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er forøvrig likeverdige med de respektive frie baser til de her aktuelle formål. Bruk av et overskudd av base gir det korresponderende basiske salt.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan forekomme i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, innbefattet hydratformer. For de foreliggende formål er disse former likeverdige.
Noen av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan forekomme i optisk aktive former. Fremstillingen av den rene D-isomer, rene L-isomer så vel som blandinger derav, innbefattet racemiske blandinger, omfattes av oppfinnelsen. Ytterligere asymmetriske karbonatomer kan forekomme, f.eks. i alkylsubstituenter. Fremstillingen av slike isomerer og isomerblandinger skal også innbefattes.
Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan tilbedres og gis peroralt og parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer. De etterfølgende doseringsformer kan ha en forbindelse med formel I eller et korresponderende farmasøytisk akseptabelt salt av denne som virkestoff.
For fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan det benyttes enten faste eller flytende, inerte, farmasøytisk akseptable bæremidler. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler "cachets" og suppositorier. Et fast bæremiddel kan utgjøres av en eller flere substanser som også kan tjene som fortynningsmidler, aromamidler, oppløsningsmidler, glattmidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller sprengmidler, og kan også utgjøre et innkapslingsmateriale. I pulvere er virkestoffet et findelt faststoff som er blandet med det findelte virkestoff. I tabletter er vikestoffet blandet med passende porsjoner av bæremiddel som har de nødvendige bindingsegenskaper, og komprimert til ønsket form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% virkestoff. Egnede faste bæremidler er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcelluslose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" skal inkludere tilberedninger av virkestoffet sammen med innkaplingsmaterialet som bæremiddel, slik at det oppnås en kapsel hvor virkesotffet (med eller uten bæremidler) er omgitt av bæremiddel som det således er forbundet med. "Cachets" er likeledes inkludert. Tabletter, pulvere, "cachets" og kapsler kan benyttes som faste doseringsformer for peroral administrasjon.
Flytende preparatformer innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger for parenteral injeksjon. Slike oppløsninger fremstilles slik at de blir akseptable for bio-logiske systemer (isotonisitet, pH, etc.)• Flytende preparater kan også formuleres som oppløsninger i vandig polyetylen-glykol. Vandige oppløsninger for peroral bruk kan fremstilles ved å løse opp virkestoffet i vann og tilsette passende farge-stoffer, aromastoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner for peroral bruk kan fremstilles ved å dispergere det findelte virkestoff i vann tilsatt viskøst materiale, dvs. naturgummi eller syntetisk gummi, resiner, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Fortrinnsvis har det farmasøytiske preparat form av enhetsdoser. Preparatet er i denne form oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder virkestoff. Det kan dreie seg om et pakket preparat, hvor pakningen inneholder avdelte preparatemengder, for eksempel pakkede tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, "cachet" eller tablett selv, eller et passende antall av en av disse former.
Mengden av virkesoffet i en enhetsdose kan varieres fra 1 mg til 100 mg, avhengig av anvendelsesformålet og virkestoffets styrke.
Ved terapeutisk anvendelse for behandling av bakterielle infeksjoner, kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen gis initialt i døgndoser på 3-40 mg/kg. En døgn-dose på 6-14 mg/kg er å foretrekke. Doseringen vil imidlertid avhenge av lidelsens grad, av pasientens tilstand og av hvilken forbindelse som benyttes. I alminnelighet innledes behandlingen med doser som ligger under de optimale, hvorpå doseringen økes litt etter litt, inntil optimal effekt oppnås. For lettvinthets skyld kan den totale døgndose deles opp og porsjoneres ut i løpet av dagen.
De følgende eksempler A - P illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer og eksempel 1 fremstilling av de nye forbindelsene.
EKSEMPEL A
N- metyl- 3- pyrrolidinmetanamin
N- metyl- 5- oksc— 1-( fenylmetyl)- 3- pyrrolidin- karboksamid
En blanding av 100 g (0,43 mol) metyl-5-okso-1-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinkarboksylat [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)], 500 ml metanol og 100 g (3,2 mol) metylamin, ble oppvarmet til 100°C i en trykkreaktor i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ammoniakk og metanol fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i diklormetan og vasket med 3 x 100 ml
1N natriumhydroksyd. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi 88,3 g N-metyl-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksamid som et hvitt faststoff, smp. 82,5-83,0°C. Analyse beregenet for C-|3H16N2°2: C, 61, 22; H, 6,94; N, 12,06
Funnet: C, 66,98; H, 6,69; N, 12,02
Materialet ble benyttet i det neste trinn.
N- metyl- 1 -( fenylmetyl)- 3- pyrrolidinmetanamin
Til en suspensjon av 37,4 g (1,00 mol.) litiumaluminiumhydrid i 1000 ml tetrahydrofuran, ble en oppløsning av 88,3 g (0,380 mol) N-metyl-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksamid i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis under nitrogen. Reaksjonsolandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonskolben ble avkjølt i et isbad og tilsatt 3 7,4 ml vann, 3 7,4 ml 15 % natriumhydroksyd og 112,2 ml vann. Det utfelte faststoff ble frafiltrert og vasket med varm etanol. De kombinerte filtratene ble konsentrert, løst opp i diklormetan, filtrert, tørket over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fordampet under redusert trykk for å gi 68,7 g N-metyl-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinmetanamin som en olje. Dette materialet ble benyttet uten opprensing i det neste trinn.
N- metyl- 3- pyrrolidinmetanamin
En blanding av 67,3 g (0,32 mol) N-metyl-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinmetanamin, 3 g 20 % palladium på kuII og 600 ml metanol, ble ristet under hydrogen ved 4,5 x 10^ Pa ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere 3 g 20 % palladium på kull ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i 6,5 timer. Ytterligere 3,0 g 20 % palladium på kull ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i nye 4,5 timer. Katalysatoren r>le frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble destillert under vakuum (72-76°C, 10,5 mm Hg) for å gi 8,32 g N-metyl-3-pyrrolidinmetanamin.
EKSEMPEL B
N- etyl- 3- pyrrolidinmetanamin
N- etyl- 5- okso- 1-( fenylmetyl)- 3- pyrrolidinkarboksamid
En blanding av 200 g (0,86 mol) metyl-5-okso-1-(fenylmetyl) pyrrolidinkarboksylat [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)], 1000 ml metanol og 200 g (4,4 mol) etylamin ble oppvarmet til 100°C i en trykkreaktor i 17,2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og overskuddet av etylamin og metanol fjernet under redusert trykk". Residuet ble tatt opp i diklormetan og vasket 3 x 150 ral 1N natriumhydroksyd. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi 104,6 g N-etyl-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksamid som et hvitt faststoff, smp. 97-99°C.
Materialet ble benyttet i neste trinn.
N- etyl- 1-( fenylmetyl)- 3- pyrrolidinmetanamin
Til en suspensjon av 108,8 g (2,86 mol) litiumaluminiumhydrid i 800 ml tetrahydrofuran, ble det under nitrogen dråpevis tilsatt en oppløsning av 194,5 g (0,79 mol) N-etyl-5-okso-1 -(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksamid i 600 ml tetrahydrofuran.
Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 4
timer. Reaksjonskolben ble avkjølt i et isbad og tilsatt 108 ml vann, 108 ml 15 % natriumhydroksyd og 324 ml vann. Det utfelte faststoff ble frafiltrert og vasket med varm etanol. De kombinerte filtratene ble konsentrert og deretter oppløst i diklormetan, filtrert, tørket over magnesiumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi 151,9 g N-etyl-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinmetanamin som en olje.
Materialet ble benyttet uten ytterligere opprensing i det neste trinn.
N- etyl- 3- pyrrolidinmetanamin
En blanding av 151,6 g (0,69 mol) N-etyl-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinmetanamin, 5 g 20 % palladium på kull og 1100 ml etanol, ble ristet under hydrogen ved 4,5 x 10^ Pa ved romtemperatur i 21,6 timer. Ytterligere 5 g 20 % palladium på kull ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble destillert under vakuum (88-91°C, 11,5 mm Hg) for å gi 66,0 g N-etyl-3-pyrrolidinmetanamin.
EKSEMPEL C
N-( 2 . 2 . 2- trifluoretvH- 3- pvrrolidinmetanamin 5- okso- l- f fenvlmetvl)- N-( 2 . 2 . 2- trifluoretvH-3-pyrrolidinkarboksamid
En blanding av 21,9 g (0,10 mol) metyl-5-okso-1-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinkarboksylat i 150 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt til 0°C i et isbad under nitrogen og tilsatt 24,3 g (0,15 mol) karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 30 minutter. En oppløsning av 13,6 g (0,10 mol) 2,2,2-trifluor-etylamin-hydroklorid, \- >, 2 g (0,10 mol), 1 ,8-diazabicyklo-[ 5 . 4.0]undek-7-en og 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i diklormetan og vasket 3 x 150 ml med mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag iDle tørket over magnesium-sulf at og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved søylekromatografi på silika med etyl-acetat for å gi 8,50 g 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-(2,2,2-trifluoretyl) -3-pyrrolidinkarooksamid, smp. 110-112°C.
Dette materialet ble benyttet i det neste trinn.
1-( fenylmetyl)- N-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 3- pyrrolidinmetanamin
En blanding av 8,50 g (28,3 mol) 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-(2,2,2-trifluoretyl)-3-pyrrolidinkarboksamid i 100 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til 3,22 g (84,9 mmol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilr»akeløpsbehandlet i 2 timer, deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og tilsatt 3,2 ml vann, 3,2 ml 15 % natriumhydroksyd og 9,6 ml vann. De utfelte saltene ble frafiltrert og vasket med varm etanol. De kombinerte filtratene ble konsentrert under redusert trykK. Residuet ble tatt opp i diklormetan, filtrert og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 7,15 g 1-(fenylmetyl)-N-(2,2,2-trifluoretyl)-3-pyrrolidinmetanamin.
Dette materialet ble benyttet uten videre opprensing i det neste trinn.
N-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 3- pyrrolidinmetanamin
En blanding av 7,15 g (26,3 mmol) 1-(fenylmetyl)-N-(2,2,2-trifluoretyl)-3-pyrrolidinmetanamin, J00 ml metanol og 0,7 g 20 % palladium på kull, ble ristet under hydrogen ved 4,5 x 10^ Pa ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble destillert under vakuum (63-65°C, 2,8 mm Hg) for
å gi 2,55 g av N-(2,2,2-trifluoretyl)-3-pyrrolidinmetanamin.
EKSEMPEL D
N- propyl- 3- pyrrolidinmetanamin
5- okso- 1-( fenylmetyl)- N- propyl- 3- pyrrolidinkarboksamid
Til en oppløsning av 10,9 g (50 mmol) 5-okso-1-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinkarboksylsyre i 150 ml acetonitril, ble det tilsatt 9,73 g (60 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 4,13 g (70 mmol) n-propylamin.
Etter omrøring i 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom eter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter med 1N saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum for å gi 1.2,0 g 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-propyl-3-pyrrolidinkarboksamid, smp. 86-87°C.
1-( fenylmetyl)- N- propyl- 3- pyrrolidinmetanamin
Til en suspensjon av 8,2 g (0,2 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran, ble det porsjonsvis tilsatt 12,0 g (45,6 mmol) fast 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-propyl-3-pyrrolidinkarboksamid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter under tilbakeløpsbehandling i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen dråpevis behandlet suksessivt med 8 ml vann, 8 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 24 ml vann, hvorunder den avsluttende tilsetning ble regulert slik at det oppsto et granulært bunnfall. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med tetrahydrofuran og filtratet inndampet under vakuum til 9,6 g 1-(fenylmetyl)-N-propyl-3-pyrrolidinmetanamin, som en tykk sirup.
Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
N- propyl- 3- pyrrolidinmetanamin
En blanding av 14,0 g (60,0 mmol) 1-(fenylmetyl)-N-propyl-3-pyrrolidinmetanamin, 1,0 g 20 % palladium på kull og 140 ml metanol, ble ristet under hydrogen ved ca. 4,5 x 10 5 Pa ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom Celite, filtratet konsentrert og destillert under vakuum for å gi 7,1 g N-propyl-3-pyrrolidinmetanamin, kp. 49-50°C/0,25 mm Hg.
EKSEMPEL E
N- cyklopropyl- 3- pyrrolidinmetanamin
5- okso- 1-( fenylmetyl)- N- cyklopropyl- 3- pyrrolidinkarboksamid
Til en oppløsning av 16,4 g (75 mmol) 5-okso-1-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinkarboksylsyre i 150 ml acetonitril, ble det tilsatt 13,8 g (85 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 4,85 g (85 mmol) cyklopropylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, 1N saltsyre, tørket over magnesiumsulfat og filtrert og inndampet under vakuum for å gi 18,3 g 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-cyklopropyl-3-pyrrolidinkarboksamid, smp. 94-f*6°C. ;1-( fenylmetyl)- N- cyklopropyl- 3- pyrrolidinmetanamin ;Til en suspensjon av 8,2 g (0,20 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran, ble det porsjonsvis tilsatt 18,0 g (70,0 mmol) fast 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-cyklopropyl-3-pyrrolidinkarboksamid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen dråpevis behandlet med 8 ml vann, 8 ml 15 % natriumhydroksyd og 24 ml vann, hvorunder den avsluttende tilsetning ble regulert slik at det dannet seg et granulært bunnfall. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med tetrahydrofuran og filtratet inndampet under vakuum for å gi 16,0 g 1-(fenylmetyl)-N-cyklopropyl-3-pyrrolidinmetanamin som en olje. Denne ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. ;N- cyklopropyl- 3- pyrrolidinmetanamin ;En blanding av 13,6 g (59,0 mmol) 1-(fenylmetyl)-N-cyklopropyl-3-pyrrolidinmetanamin, 0,5 g 20 % palladium på kull og 140 ml metanol, ble ristet under hydrogen ved ca. 4,5 x 10^ Pa ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom Celite og filtratet konsentrert og destillert under vakuum for å gi 6,3 g N-cyklopropyl-3-pyrrolidinmetanamin, ;kp. 88-90°C/13 mm Hg ;EKSEMPEL F ;N-( 2- propyl)- 3- pyrrolidinmetanamin ;5- okso- 1-( fenylmetyl)- N-( 2- propyl)- 3- pyrrolidinkarboksamid ;Til en oppløsning av 16,4 g (75,0 mmol) 5-okso-1-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinkarboksylsyre i 150 ml acetonitril, ble det tilsatt 13,8 g (85,0 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 5,0 g (8 5 mmol) isopropylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, 1N saltsyre, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum for å gi 18,6 g 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinkarboksamid, smp. 122-124°C. ;1-( fenylmetyl)- N-( 2- propyl)- 3- pyrrolidinmetanamin ;Til en suspensjon av 8,2 g (0,2 mol) litiumaluminiumhydrid ;i 150 ml tpix .ccrahydrofuran, ble det porsjonsvis tilsatt 18,3 g (70,0 mmol) fast 5-okso-1-(fenylmetyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinkarboksamid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter til-bakeløpsbehandlet i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen behandlet dråpevis med 8 ml vann, 8 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 24 ml vann, hvorunder den avsluttende tilsetning ble regulert slik at det oppsto et granulært bunnfall. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med tetrahydrofuran og filtratet inndampet under vakuum til 15,6 g 1-(fenylmetyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmetanamin som en tykk sirup. ;Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. ;N-( 2- propyl)- 3- pyrrolidinmetanamin ;En blanding av 13,4 g (58,0 mmol) 1-fenylmetyl-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmetanamin, 1,0 g 20 % palladium på kull og 130 ml metanol, ble ristet under hydrogen ved ca. 4,5 x 10<5> Pa ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom Celite, hvorpå filtratet ble konsentrert og destillert under vakuum for å gi 6,3 g N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmetanamin, ;kp. 58-60°C/3,5 mm Hg. ;EKSEMPEL G ;1, 1 - dimetyletyl( 3- pyrrolidinyl) karbamat ;1, 1- dimetyletyl[ 1 -( fenylmetyl)- 3- pyrrolidinyl] karbamat ;En oppløsning av 77,0 g (0,44 mol) 3-amino-l-(fenylmetyl)-pyrrolidin [J. Med. Chem., 24, 1229 (1981)], 440 ml (0,44 mol) 1,0N natriumhydroksyd og 600 ml tertiær butylalkohol, ble dråpevis behandlet med 98,2 g (0,45 mol) di-tertiærbutyldikarbamat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom eter og vann. Det vandige lag ble ekstrahert på nytt med eter, de komoinerte eterlagene vasket med vann, tørket (MgSO^), filtrert og inndampet på et dampbad, hvorpå eteren ble erstattet med petroleter. De oppnådde krystallene ble frafiltrert, vasket med eter/petroleter (1:1) og tørket under vakuum for å gi 84,8 g 1,1-dimetyletyl[1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]karbamat, ;smp. 114-115°C. En ytterligere fraksjon (16,7 g) ble oppnådd ved konsentrering av filtratet. ;1, 1- dimetyletyl-( 3- pyrrolidinyl) karbamat ;En blanding av 101,5 g (0,37 mol) 1,1-dimetyletyl-[1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]karbamat, 5,0 g 20- % palladium på kull og 1 liter tetrahydrofuran ble ristet under hydrogen ved ca. 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom Celite og filtratet konsentrert under vakuum til 6,8 g 1,1-dimetyletyl-(3-pyrrolidinyl)karbamat som gikk over i fast form ved henstand, og som var av tilstrekkelig renhet til å kunne anvendes i de etterfølgende trinn. ;EKSEMPEL H ;2-[( 3- pyrrolidinylmetyl) amino] etanol ;N-( 2- hydroksyetyl)-5-okso-1-( fenylmetyl)- 3- pyrrolidinkarboksamid ;En blanding av 46,7 g (0,2 mol) metyl-5-okso-1-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinkarboksylat [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)], 36,7 g (0,6 mol) 2-aminoetanol og 500 ml metanol ble tilbake-løpsbehandlet over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i diklormetan og ekstrahert med 3 x 100 ml 1N natriumhydroksyd. Det vandige lag ble innstilt på pH 5, ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan og deretter justert til pH 8 og ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan. Det vandige lag ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende oppslemming omrørt i diklormetan. Saltene ble frafiltrert og de kombinerte organiske lag tørket over magnesiumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 4 7,9 g N-(2-hydroksyetyl)-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksamid som en olje. Denne ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. ;2-[[[ 1 -( fenylmetyl)- 3- pyrrolidinyl] metyl] amino] etanol ;En olanding av 46,6 g (0,18 mol) N-(2-hydroksyetyl)-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksamid i 200 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til en oppslemming av 20,25 g (0,534 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ole tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og deretter avkjølt i et isbad. Opparbeidningen besto i tilsetning av 20 ml vann, 20 ml 15 % natriumhydoksyd og deretter 60 ml vann. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet tatt opp i diklormetan og deretter tørket over magnesiumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 32,31 g 2-[[[1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]metyl]amino]etanol som en olje. Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. ;2-[( 3- pyrrolidinylmetyl) amino] etanol ;En blanding av 32,3 g 2-[[[1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-metyl]amino]etanol, 33 0 ml metanol og 3 g 20 % palladium på kull, ble ristet under hydrogen ved ca. 4,5 x 10^ Pa ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble destillert under vakuum (kp. 129-131°C, 1,5 mm Hg) for å gi 11,43 g 2-[(3-pyrrolidinylmetyl) amino]etanol. ;EKSEMPEL I ;2- metyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- dihydroklorid 2- metyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- 1, 3, 8- trion ;En oppløsning av 2 0,3 g (0,084 mol) 3-etoksykarbonyl-5-okso-3-pyrrolidineddiksyre-etylester [J. Org. Chem., 4_6, 2757 ;(1981)] i 40 ml 40 % vandig metylamin, ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter anbrakt i et oljebad og gradvis oppvarmet til 220°C i løpet av 30 minutter, hvorunder flyktige forbindelser destillerte av fra den åpne kolben. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol og ga 12,6 g 2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1,3,8-trion, smp. 201-204°C. ;Analyse beregnet for CoHiriN„0o: ;o \ U Z o ;C, 52,74; H, 5,53; N, 15,38 ;Funnet: C, 52,87; H, 5,60; N, 15,25 ;7- benzyl- 2- metyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- 1, 3, 8- trion ;En oppløsning av 1,82 g (10 mmol) 2-metyl-2,7-diazaspiro-[4.4]nonan-1,3,8-trion i 20 ml N,N-dimetylformamid, ble under nitrogenatmosfære litt etter litt tilsatt til 0,05 g (10,4 mmol) 50 % oljesuspensjon av natriumhydrid, som på forhånd var vasket 2 ganger med toluen og dekket med 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring i 1 time ble det tilsatt 1,40 g (11 mmol) benzylklorid, hvorpå omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering under vakuum til et lite volum, ble residuet fortynnet med 4 0 ml vann og ekstrahert 2 ganger med diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et faststoff. Omkrystallisasjon fra toluen:heksan førte til 1,74 g 7-benzyl-2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1,3,8-trion, smp. 157-158°C. ;Analyse beregnet for C-|5H^6N2°3: ;C, 66,16; H, 5,92; N, 10,27 ;Funnet: C, 66,45; H, 5,79; N, 10,09. ;7- fenylmetyl- 2- metyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- dihydroklorid ;En oppløsning av 1,36 g (5,0 mmol) 7-fenylmetyl-2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1,3,8-trion i 50 ml tetrahydrofuran, ;ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,95 g (25 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt og dråpevis behandlet med 0,95 ml vann, 0,95 ml 15 % natriumhydroksydoppløsning og 2,8 ml vann. Etter fjerning av uorganiske faststoffer ved filtrering, ble filtratet konsentrert under vakuum til en sirup som ble løst opp i isopropanol og behandlet med et overskudd av 6N hydrogenklorid i isopropanol. Omkrystallisasjon førte til 0,97 g tittelforbindelse, smp. 233-234°C. ;Analyse beregnet for c-| 5H24N2Cl2 : ;C, 59,40; H, 7,98; N, 9,24; Cl, 23,38 Funnet: C, 59,37; H, 7,98; N, 9,03; Cl, 23,09 ;2- metyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- dihydroklorid ;En oppløsning av 7-benzyl-2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-nonan-dihydroklorid i 150 ml metanol inneholdende 1,0 g 20 % palladium på kull, ble hydrogenert ved 4,5 x 10^ Pa i 2 dager. Etter filtrering ble filtratet konsentrert til en tykk sirup som ved tilsetning av acetonitril, krystalliserte og ga 11,5 g 2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-dihydroklorid. Dette myknet ved 164°C og smeltet ved 168-170°C. ;Analyse beregnet for CgH1gN2Cl2: ;C, 4 5,08; H, 8,51; N, 13,15; Cl, 33,27; Funnet: C, 45,24; H, 8,77; N, 13,18; Cl, 33,26. ;EKSEMPEL J ;2- ety1- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- dihydroklorid. ;2- etyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- 1, 3, 8- trion ;En suspensjon av 24,3 g (0,10 mmol) 3-etoksykarbonyl-5-okso-3-pyrrolidineddiksyre-etylester i et overskudd av 2N natriumhydroksyd, ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, sur-gjort med fortynnet saltsyre og inndampet til tørrhet under vakuum. Produktet, 3-karboksy-5-okso-3-pyrrolidineddiksyre, ble tatt opp i isopropylalkohol, det uløselige natriumklorid frafiltrert og oppløsningen konsentrert til en sirup som deretter ble løst opp i 100 ml 70 % etylamin. Oppløsningen ble gradvis oppvarmet på et oljebad til 230°C slik at flyktige forbindelser fordampet og deretter holdt ved 230-240°C i 10 minutter. Etter avkjøling ble produktet omkrystallisert fra isopropylalkohol for å gi 10,1 g 2-etyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1,3,8-trion, smp. 168-169°C. ;Analyse beregnet for CgH12N2<0>3<:>;C, 55,09; H, 6,17; N, 14,28; ;Funnet: C, 55,03; H, 5,84; N, 14,01. ;2- etyl- 7- benzyl- 2, 7- diazaspirot 4. 4] nonan- 1, 3, 8- trion ;En suspensjon av natriumhydrid (2,20 g 60 % oljesuspensjon (0,055 mol) vasket med toluen) i 50 ml N,N-dimetylformamid, ble litt etter litt behandlet med en oppløsning av 10,0 g (0,051 mol) 2-etyl-2,7-diazaspiro[4.4]-nonan-1,3,8-trion i 100 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring i 15 minutter ble det dråpevis tilsatt 6,4'ml (0,055 mol) benzylklorid og blandingen omrørt over natten, konsentrert under vakuum og ristet med vann-metylenklorid. Det organiske lag ble tørket og inndampet, hvorpå produktet ble omkrystallisert fra toluen-heksan for å gi 11,1 g av tittelforbindelsen, smp. 125-126,5°C. ;Analyse beregnet for ci5H^sN2°3: ;C, 6 7,11; H, 6,34; N, 9,79; ;Funnet: C, 6 7,41; H, 6,33; N, 9,79. ;2- benzyl- 7- etyl- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4 3 nonan- dihydroklorid ;En oppløsning av 11,0 g (0,038 mol) 2-etyl-7-benzyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-1,3,8-trion i 100 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 6,00 g (0,158 mol) litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring over natten ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt og dråpevis behandlet med 6 ml vann, 6 ml 15 % natriumhydroksyd og 18 ml vann. De uorganiske faststoffer ble frafiltrert og filtratet konsentrert, tatt opp i eter, tørket med magnesium-sulf at og inndampet på nytt. Den resulterende sirup ble løst opp i isopropylalkohol og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i isopropylalkohol for å gi 9,63 g av tittelforbindelsen, smp. 196-198°C (dekomp.). ;Analyse beregnet for C.j gH2gN2Cl2 : ;C, 60,56; H, 8,26; N, 8,83; Cl, 22,35; ;Funnet: C, 60,51; H, 8,08; N, 8,69; Cl, 22,26. ;2- ety1- 2, 7- diazaspiro[ 4. 4] nonan- dihydroklorid ;En oppløsning av 9,5 g (0,03 mol) 2-benzyl-7-etyl-2,7-diazaspiro[4.4]-nonan-dihydroklorid i 100 ml metanol, ble hydrogenert med 1,0 g 20 % palladium på kull som katalysator ved 4,5 x 10 5 Pa i 22 timer. Etter filtrering ble oppløsningen konsentrert til en sirup og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 6,7 g av tittelforbindelsen, smp. 168-172°C. ;Analyse beregnet for Cg^g^C^: ;C, 47,58; H, 8,86; N, 12,33; Cl, 31,21; Funnet: C, 47,70; H, 8,58; N, 12,39; Cl, 30,92. ;EKSEMPEL K ;1- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyre ;2, 3, 4, 5- tetrafluorbenzoyleddiksyre- etylester ;Til 25,2 g (0,117 mol) natrium-2,3,4,5-tetrafluorbenzoat, fremstillet som et tørt pulver fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre [J. Org. Chem., 29_, 2381 (1961)] og vandig natriumhydroksyd med etterfølgende konsentrering til tørrhet, ble det tilsatt 400 ml tørr eter, hvoretter suspensjonen ble avkjølt til 0°C. Det ble deretter langsomt tilsatt 25 ml (~ 2,5 ekvivalenter) oksalylklorid i 50 ml eter, hvorpå blandingen ble brakt opp til romtemperatur og holdt der i 2,0 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å fjerne lavtkokende forurensninger. Residuet ble løst opp i 100 ml eter og anbrakt i en dråpetrakt. I mellomtiden ble 2,9 g (0,119 mol) magnesium-dreiespon behandlet med 100 ml absolutt etanol og 0,3 ml karbontetra-klorid. Denne blanding ble tilsatt 18,6 ml (0,12 mol) dietylmalonat i 75 ml eter med en hastighet som bevirket at tempera-turen holdt seg like under kokepunktet. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Syre-kloridoppløsningen i eter ble deretter langsomt tilsatt ved ;-20°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen brakt opp til 0°C i løpet av 18 timer. Blandingen ble helt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert over i diklormetan * om ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble deretter under hurtig omrøring behandlet med 340 mg p-toluensulfonsyre i 600 ml vann ved 100°C i 2 timer. Oljen ble ekstrahert over i diklormetan, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved søylekromatografi (silikagel med toluen:heksan:eter, 4:5:1) for å gi 18,5 g av en rødaktig olje. Oljen ble utgnidd med pentan for å gi 10,2 g 2 ,3,4,5-tetrafluorbenzoyleddiksyre-etylester, smp. 4 9-51°C. 2- ( 2, 3 , 4 , 5- tetrafluorbenzoyl)- 2- cyklopropylamino- akryl syre-etylester Til 10,2 g (38,5 mmol) 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyleddiksyre-etylester ble det tilsatt 8,4 g (57,0 mmol) trietylortoformiat og 9,3 g (91,5 mmol) eddiksyreanhydrid. Blandingen ble oppvarmet til 150°C i 2 timer og deretter satt under høyvakuum 1 1 time ved 75-85°C. Det urensede residuum ble løst opp i 100 ml isopropylalkohol og behandlet med 2,4 ml cyklopropylamin. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten og ble deretter konsentrert og renset ved søylekromatografi (silikagel 70-200, med heksan:kloroform:isopropylalkohol, 80:15:5). Eluatet ble omkrystallisert fra pentan for å gi 6,16 g 2-(2,3,4,5-tetra-fluorbenzoyl)-2-cyklopropylaminoakrylsyre-etylester, smp. 63-64°C. 1- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyre Til 2,0 g (6,0 mmol) 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl'-2-cyklopropylaminoakrylsyre-etylester i 60 ml tørr dioksan, ble det tilsatt 0,29 g natriumhydrid (50 % dispersjon), som på forhånd var vasket med pentan. Natriumhydridet ble anvendt i 10 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C. Etter at hydrogenutvikiingen hadde begynt å avta, ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Den ble deretter konsentrert og residuet tatt opp i diklormetan som så ble ekstrahert med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved søylekromatografi (silikagel 70-200 mesh, med kloroform:heksan:isopropanol, 4:5:1) for å gi 0,9 5 g av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3- kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 168-169°C. De_te materiale ble løst opp i eddiksyre ved 100°C og behandlet med 10 ml 0,5N saltsyre i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt vann. Faststoffet ble deretter samlet opp for å gi 0,7 g 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-6,7,8-trifluor-3-kinolinkarboksylsyre, smp. 226-228°C.
EKSEMPEL L
2- nitro- 3, 4, 5, 6- tetrafluorbenzoylklorid
En oppløsning av 6,7 g (28 mmol) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluorbenzosyre (Tetrahedron, 23, 4719, 1967), 3,8 g (30 mmol) oksalylklorid og 50 ml diklormetan, ble behandlet med 4 dråper N,N-dimetylformamid og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet benyttet uten videre rensing.
EKSEMPEL M
2- nitro- 3, 4, 5, 6- tetrafluor- 3- oksobenzenpropansyre- etylester
Til en oppløsning av 7,5 g (56,8 mmol) malonsyre-halvester i 125 ml tørr tetrahydrofuran, ble det tilsatt 20 mg 2,2'-bipyridyl. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C og dråpevis behandlet med 24 ml (57,6 mmol) 2,4N n-butyllitium. Reaksjonsblandingen fikk deretter anta -5°C, hvorpå en ny ekvivalent, 24 ml (57,6 mmol) 2,4N n-butyllitium ble tilsatt inntil en svakt rose farve holdt seg i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -75°C og dråpevis behandlet med en oppløsning av 7,2 g (28 mmol) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylklorid i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -75°C i 1 time, oppvarmet til -3 5°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved å helle blandingen over på en opp-løsning av 28 ml konsentrert saltsyre i 50 ml isvann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml) og det organiske lag vasket med 5 % vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml) og deretter med 1,0 molar saltsyre (1 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum for å gi 7,3 g av tittelforbindelsen som ble benyttet i det etterfølgende trinn uten videre rensing.
EKSEMPEL N
Etyl- 1- cyklopropyl- 5- nitro- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso-3- kinolinkarboksylat
En oppløsning av 6,8 g (22 mmol) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-3-oksobenzenpropansyre-etylester, 4,9 g (33 mmol) trietyl-ortof ormiat og 50 ml eddiksyreanhydrid, ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og deretter under høyvakuum ved 80°C i 1,5 timer.
Residuet ble løst opp i 25 ml t-butanol og behandlet med 1,43 g
(25 mmol) cyklopropylamin. Blandingen ble oppvarmet til 45°C
i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og dråpevis behandlet med en oppløsning av 2,47 g (25 mmol) kalium-t-butoksyd i 25 ml t-butanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 6
timer og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble løst opp i kloroform, vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silika-
gel under eluering med kloroform/etylacetat (80:20) for å gi 1,9 g av tittelforbindelsen i form av en olje som ble benyttet uten videre rensing.
EKSEMPEL
Etyl- 5- amino- 1- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4-okso- 3- kinolinkarboksylat
En suspensjon av 1,9 g (5,3 mmol) etyl-1-cyklopropyl-5-nitro-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat,
0,5 g Raney-nikkel og 100 ml etanol, ble ristet under hydrogen-atmosfære ved et trykk på 3-3,5 kg/cm^ ved 24-26,5°C i 10 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og noe av det uløste produkt løst opp i tetrahydrofuran og filtrert. De kombinerte filtratene ble inndampet under vakuum, hvoretter residuet ble kromatografert på silikagel for å gi 600 mg av tittelforbindelsen, smp. 223-225°C.
EKSEMPEL P
5- amino- 1- cyklpropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 0,5 g (1,5 mmol) etyl-5-amino-1-cyklopropyl-6 ,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, 5 ml 6,0 molar saltsyre og 5 ml etanol, ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 430 mg av tittelforbindelsen, smp. 269-271°C.
EKSEMPEL 1
5- amino- 1- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 7-[( 3- etylaminometyl)-1-pyrrolidinyl]- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En oppløsning av 0,43 g (1,5 mmol) 5-amino-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
0,61 g (6,0 mmol) trietylamin, 0,77 g (6,0 mmol) 3-(etylamino-metyl)pyrrolidin og 25 ml acetonitril, ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet løst opp i vann og filtrert gjennom en glassfiber-dott for å fjerne spor av uoppløst materiale. Filtratet ble justert til pH 7,0 og det resulterende bunnfall frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi 200 mg av tittelforbindelsen, smp. 250-252°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte 5-amino-6,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyrer med formelen
    i hvilken Z er n'' er 0 eller 1;
    R2 er alkyl med 1-4 karbonatomer eller cyklopropyl;
    R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller cyklopropyl; Ri, er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 2-4 karbonatomer, trifluoretyl eller R7CO-, i hvilken R7 er alkoksy med 1-4 karbonatomer;
    R3' er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, samt deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjons- eller basesalter, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
    i hvilken L er fluor eller klor, og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med formelen
    i hvilken n'', R3, R4 og R'3 har de ovenfor angitte betyd-ninger,
    idet alkylaminsubstituenten eventuelt er i beskyttet form, og,
    ' om ønsket, fjernes beskyttelsesgruppen fra det erholdte produkt, og, om ønsket, overføres det til sitt farmasøytisk godtagbare syreaddisjons- eller basesalt.
NO852885A 1984-07-20 1985-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin-derivater NO171638C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63315384A 1984-07-20 1984-07-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852885L NO852885L (no) 1986-01-21
NO171638B true NO171638B (no) 1993-01-04
NO171638C NO171638C (no) 1993-04-14

Family

ID=24538490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852885A NO171638C (no) 1984-07-20 1985-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin-derivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0172651B1 (no)
JP (2) JPH0791288B2 (no)
KR (1) KR900003495B1 (no)
AR (1) AR241183A1 (no)
AT (1) ATE50255T1 (no)
AU (3) AU576252B2 (no)
CA (1) CA1331381C (no)
DE (1) DE3575924D1 (no)
DK (3) DK302885A (no)
ES (3) ES8704161A1 (no)
FI (1) FI83648C (no)
GR (1) GR851648B (no)
IE (1) IE58742B1 (no)
NO (1) NO171638C (no)
NZ (1) NZ212805A (no)
PH (3) PH22341A (no)
PT (1) PT80836B (no)
ZA (1) ZA855038B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
IL79189A (en) * 1985-06-26 1990-07-12 Daiichi Seiyaku Co Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU594983B2 (en) 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
DE3635846C2 (de) * 1986-10-22 1995-08-03 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschützte Bremsanlage mit Antriebsschlupfregelung
JPS63185607A (ja) * 1987-01-27 1988-08-01 Matsushita Electric Works Ltd シ−ト状成形材料の製法
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
JPH05506033A (ja) 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
HU9301648D0 (en) * 1990-12-05 1993-09-28 Synphar Lab Inc Substituted oxaquinoline-3-carboxylic acids of bactericidal effect and method for producing them
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
AU697025B2 (en) * 1995-01-24 1998-09-24 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd Quinoline carboxylic acid
US7514451B2 (en) 2003-09-10 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
USD808799S1 (en) 2015-11-17 2018-01-30 Hunter Fan Company Carton with color striping

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
JPS58174367A (ja) * 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体及びその製法
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
KR860001110A (ko) 1986-02-22
EP0172651B1 (en) 1990-02-07
DK171935B1 (da) 1997-08-18
PH23474A (en) 1989-08-07
JPH0748354A (ja) 1995-02-21
EP0172651A1 (en) 1986-02-26
AU576252B2 (en) 1988-08-18
ES554375A0 (es) 1987-10-16
JPH0826003B2 (ja) 1996-03-13
AU1731288A (en) 1988-08-25
ES554376A0 (es) 1987-10-16
DK28892A (da) 1992-03-04
IE851666L (en) 1986-01-20
AU1731388A (en) 1988-09-15
PH24824A (en) 1990-10-30
JPS6143186A (ja) 1986-03-01
DK28892D0 (da) 1992-03-04
GR851648B (no) 1985-11-26
JPH0791288B2 (ja) 1995-10-04
NO852885L (no) 1986-01-21
DK6193A (da) 1993-01-19
AU613372B2 (en) 1991-08-01
PH22341A (en) 1988-08-12
ZA855038B (en) 1986-02-26
ATE50255T1 (de) 1990-02-15
NO171638C (no) 1993-04-14
KR900003495B1 (ko) 1990-05-21
FI852624A0 (fi) 1985-07-03
NZ212805A (en) 1989-01-06
ES8800245A1 (es) 1987-10-16
IE58742B1 (en) 1993-11-05
CA1331381C (en) 1994-08-09
AU602585B2 (en) 1990-10-18
PT80836B (pt) 1987-09-30
ES8704161A1 (es) 1987-03-16
DK302885D0 (da) 1985-07-03
FI852624L (fi) 1986-01-21
ES8800244A1 (es) 1987-10-16
DK302885A (da) 1986-01-21
AU4458185A (en) 1986-01-23
PT80836A (en) 1985-08-01
AR241183A1 (es) 1992-01-31
FI83648B (fi) 1991-04-30
DK6193D0 (da) 1993-01-19
FI83648C (fi) 1991-08-12
ES545390A0 (es) 1987-03-16
DE3575924D1 (de) 1990-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171638B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin-derivater
US4822801A (en) 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JP2704984B2 (ja) 含窒素二環化合物の製造方法
US4665079A (en) Antibacterial agents
US7122555B2 (en) Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
AU678023B2 (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
US5281612A (en) Naphthyridine antibacterial agents
US8293770B2 (en) Pyrrolidine derivatives as NK-3 receptor antagonists
DE69923692T2 (de) Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate
US4777175A (en) Antibacterial agents
JPH07149758A (ja) アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体
CA1324141C (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]- quinoline-carboxylic acids
US5736550A (en) Pyrimidine derivatives
US4771054A (en) Antibacterial agents
US5097032A (en) Antibacterial agents - II
US4604401A (en) Antibacterial agents III
US4550104A (en) Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines
JP5199087B2 (ja) ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
US5990106A (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
US5106854A (en) Quinolinecarboxylic acids
KR100497942B1 (ko) 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPS6163677A (ja) 抗菌剤−５
CA1340292C (en) Antibacterial agent precursor and use of same
KR20010029698A (ko) 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
NZ221955A (en) Naphthyridine-, quinoline- and benzoxaline-carboxylic acids and antibacterial compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees