FI83648B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 7-substituerade 5-amino-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-kinolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 7-substituerade 5-amino-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-kinolin-3-karboxylsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83648B
FI83648B FI852624A FI852624A FI83648B FI 83648 B FI83648 B FI 83648B FI 852624 A FI852624 A FI 852624A FI 852624 A FI852624 A FI 852624A FI 83648 B FI83648 B FI 83648B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
amino
ethyl
carboxylic acid
phenylmethyl
Prior art date
Application number
FI852624A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852624L (fi
FI852624A0 (fi
FI83648C (fi
Inventor
John M Domagala
Joseph P Sanchez
Thomas F Mich
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI852624A0 publication Critical patent/FI852624A0/fi
Publication of FI852624L publication Critical patent/FI852624L/fi
Priority to FI882515A priority Critical patent/FI882515A/fi
Publication of FI83648B publication Critical patent/FI83648B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83648C publication Critical patent/FI83648C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

83648
Menetelmä antibakteerisesti aktiivisten 7-substituoitujen 5-amino-6-fluori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi
Julkaisu The Journal of Medicinal Chemistry, 2_3, 1358 ( 1980) käsittelee tiettyjä, substituoituja kinoliini-3-karboksyyli-happoja, joilla on rakennekaava
O
F ^ir^AN502H
Oi' C2H5 jossa voi °lla pyrrolidinyyli. Katso myös US-patentti 4,146,719. Yhdisteillä on esitetty olevan antibakteerinen aktiivisuus.
US-patentit 3,753,993 ja 3,907,808 käsittelevät tiettyjä 7-pyridyylikinoliinej a.
Viitejulkaisuisa on esitetty, että nämä yhdisteet omaavat aktibakteerisen aktiivisuuden.
Keksintö koskee menetelmää rakennekaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi NH2 0 F f. I 4[| 1
F D
i 2 jossa Z on 2 83648 _N0-(CH2'n'NR3R4 tai ^P- n" on 0 tai 1, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai syklopropyyli; R3 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai syklopropyyli; R4 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, trifluo-rietyyli tai R7CO-, jossa R7 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi; ja R3' on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-tai emässuolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat myös sellaiset, joissa R2 on etyyli tai syklopropyyli.
Kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on _νΤ (CH2’n"NHR3 tai -cp- R2 on etyyli tai syklopropyyli; ja R3 ja R3' on vety, metyyli, etyyli, 1- tai 2-propyyli, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai emässuolat.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seu-raavat: l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)- 4-okso-l,4-dihydrokinoli ini-3-karboksyylihappohydrokloridi; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(etyyliamino)-metyyli-1-. pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli- happo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(aminometyyli)-1-pyrroli- il 3 83648 dinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo· 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(propyyliaminometyyli) -1-pyrrol idinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyliha ppo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(2-propyyliaminometyyli) -1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(syklopropyyliaminometyy-li ) -1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboks-yylihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[2,7-diatsaspiro[4.4]non-2-yyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[7-(7-metyyli-2,7-diatsaspiro [4 . 4]non-2-yyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappo; l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[7-(7-etyyli-2,7-diatsaspi-ro[4.4]non-2-yyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- 1ihappo; l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-[[(2-hydroksietyyli ] -amino]-metyyli]-l-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini -3-karboksyylihappo; ja 1 - etyyl i-5-ami no-6,8-difluori-7 - [ 3 - [ [ (2,2,2-trifluorietyyli)-amino]-metyyli]-i-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappo.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan seuraavan rakenne-kaavan (IV) mukainen yhdiste 4 83648 NH2 ?
F Js. CO-H
iT 2
F R2 IV
reagoimaan ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa, jolloin Z on yhdiste, jolla on rakennekaava (Via) tai (Vlb) NR- tai Η2Ν^Τν^ V-J (via) (Vlb) joissa kaikki edellä esiintyvät substituentit tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja L on fluori tai kloori.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on rakennekaava (I), voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaava, rakennekaavan (IV) mukainen yhdiste halutulla kaavan (Via) tai (Vlb) mukaisella syklisellä amiinilla. Tätä reaktiota varten kaa-: van (Via) tai (Vlb) mukaisen yhdisteen alkyyliamiinisubsti- : tuentti voidaan haluttaessa suojata ryhmällä, joka tekee sen suhteellisen inertiksi reaktio-olosuhteissa. Esimerkiksi voi-: .·. daan käyttää seuraavia suojaryhmiä: karboksyylihapporyhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikarbo-nyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyy-li, β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli, β-jodietoksikarbonyyli; aryylioksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli; silyy-liryhmät, kuten trimetyylisilyyli, myös kaikkia sellaisia ryhmiä, kuten trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyylioksikar-bonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, difenyylifosfinyyli, p-tolueenisulfonyyli ja bentsyyli voidaan käyttää.
Il 5 83648
Suojaryhmä voidaan poistaa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (Via) tai (Vlb) mukaisen yhdisteen välisen reaktion jälkeen, haluttaessa, alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa happamella tai emäksisellä hydrolyysillä ja trityyliryhmä voidaan poistaa hydraamalla.
Reaktio rakennekaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja sopivasti suojatun, kaavan (Via) tai (Vlb) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman liuotinta, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, riittävän kauan, jotta reaktio tapahtuu suhteellisen täydellisesti. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tertiääri-sen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai pikolii-nin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti happoakseptorina voidaan käyttää kaavan (VI) mukaista yhdistettä ylimäärin.
Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat ei-reagoivat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan käyttää myös liuotin-: seoksia.
Sopivat reaktiolämpötilat ovat noin 20°C:sta noin 150°C:seen; korkeammat lämpötilat vaativat tavallisesti lyhyemmät reaktioajat.
Suojaryhmän R4 poistaminen voidaan suorittaa joko ennen tai jälkeen kaavan (I) mukaisen tuotteen eristämistä. Vaihtoehtoisesti ryhmää R4 on tarvitse poistaa.
Lähtöaineena käytetyt yhdisteet, joilla on rakennekaava (IV), ovat tunnettuja, tai niiden ollessa uusia, ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista tavanomaisilla menetelmillä . - tai niiden muunnoksilla. Seuraava yhdiste esiityy mainitussa viitteessä: 6 83648 *iH2 0
F^JxiiNc:o2H
l Et
J5 81 74 367A
l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo voidaan valmistaa reaktiosarjalla , lähtemällä 2,3,4,5-tetrafluoribentsoehaposta. 2,3,4,5-tetrafluo-ribentsoehapon natriumsuola saatetaan reagoimaan oksalyyli-kloridin kanssa ja muodostunut tuote kondensoidaan dietyyli-malonaatin kanssa magnesiumlastujen läsnäollessa, jolloin hydrolyysin jälkeen saadaan 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-etikkahappo-etyyliesteri. Tämä yhdiste puolestaan käsitellään trietyyliortoformiaatilla ja etikkahappoanhydridillä, jonka jälkeen syklopropyyliamiinilla saadaan 2-(2,3,4,5-tet-rafluoribentsoyyli)-2-syklopropyyliaminoakryylihapon etyy-liesteri, joka sen jälkeen syklisoidaan natriumhydridillä ja " hydrolysoidaan halutuksi välituotteeksi.
- Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reaktio- sarjalla lähtemällä 3,4,5,6-tetrafluoriantraniilihaposta. Happo saatetaan reagoimaan etikkahappoanhydridin ja etik-kahapon kanssa 2-asetyyliamino-3,4,5,6-tetrafluori- li 7 83648 bentsoehapon valmistamiseksi. Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin ja dikloorimetaanin kanssa N,N-dimetyyliformamidi-katalysaattorin läsnäollessa 2-asetyyliamino-3,4,5,6-tetrafluoribentsovylikloridin muo-5 dostamiseksi. Tämä tuote käsitellään n-butyy1 il itiumilla ja malonihapon puoliesterillä 2-asetyyliamino-3,4,5,βίε! raf luori-β-oksobentseeni-propaanihapon etyyliesterin muodostamiseksi.
Tämä tuote voidaan muuttaa 5-asetyyliamino-1-syklopropyy-10 1i-6,7,8-tri fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- syylihapon etyyliesteriksi kolme vaiheisella reaktiolla. Ensin 2-asetyyliamino-3,4,5,6-tetrafluori-8-oksobentseeni-propaanihapon etyyliesteri käsitellään trietyy1iorto-formiaatilla ja etikkahappoanhydridillä. Liuottimen pois-15 t.amisen jälkeen jäännös käsitellään syklopropyyliamiini-liuoksella tert.-butanolissa. Sen jälkeen kun reaktio on täysin tapahtunut lisätään kaiium-tert.-butoksidin liuosta tert.-butanolissa. Muodostunut tuote on 5-asetyyliamino-1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-- 20 kinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri. Esteri hydro lysoidaan 1-syklopropyyli-5-amino-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon muodostamiseksi.
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, alkaa 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluori-25 bentsoyylikloridista. Tämä lähtöaine käsitellään n-butyy-lilitiumilla ja malonihappo-puoliesterillä 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluori-β-okso-bentseeni-propaanihapon etyyli-: esterin muodostamiseksi. Tämä tuote voidaan muuttaa 5- nitro-1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-30 kinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteriksi kolmevaihei-sella reaktiolla. Lähtöaine käsitellään ensin trietyyli-ortoformiaatilla, jonka jälkeen syklopropyyliamiinilla tert.-butyylialkoholissa. Tuote syklisoidaan kalium-tert.- 8 83648 butoksidilla 5-nitro-1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesterin muodostamiseksi. Tämä tuote hydrataan vastaavan 5-amino-yhdisteen valmistamiseksi. Sen jälkeen tämä hydrolysoidaan 5 1-syklopropyyli-5-amino-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyy1ihapon muodostamiseksi .
Yhdisteet, joilla on rakennekaava (Via) tai (VIb), ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista tavanomaisilla 10 menetelmillä tai niiden muunnoksilla. Esimerkiksi 3-pyrrolidiinimetaaniamiinit, joilla on rakennekaava D
C5'
I S
CH2NHR3 voidaan helposti valmistaa tunnetusta lähtöaineesta, joka on 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksylaatti " . ja jonka rakennekaava on (A), (j. Org. Chem., 26, 1519 ‘ 15 (1961)) seuraavan reaktiokaavion mukaan: C02Ch3 .CONHR, (o =*-* .0 0 I 1 I pu p u CH-C-.H- 2 6 5 * o 5
A fiT
CH-NHR CH_NHR_ :? σ' -— σ
H I
CH2C6H5 — c
Yhdiste, jossa on vety, toisin sanoen 3-pyrrolidiini- 9 83648 metaaniamiini, on esitetty julkaisussa J. Org. Chem., 26, 4955 (1961).
Yhdiste A voidaan muuttaa vastaavaksi amidiksi B käsittelemällä R^Nl^illa; esimerkiksi voidaan käyttää etyyli-5 amiinin kyllästettyä liuosta alkanolissa, kuten metyyli- alkoholissa. Diamidi B voidaan seuraavasti pelkistää vastaavan diamiinin C muodostamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttäen litiumaluminiumhydridiä, esimerkiksi jossain tavallisessa liuottimessa, kuten tetra-10 hydrofuraanissa. Yhdiste C voidaan seuraavaksi debentsy-loida esimerkiksi käyttäen vetyä ja 20-prosenttista palladium/hiili-katalysaattoria diamiinin D muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti kun R = H yhdisteessä C, primäärinen amiinifunktio voidaan suojata edellä määritellyllä 15 ryhmällä . Esimerkiksi primäärinen amiinifunktio voidaan asyloida asyylihalogenidilla, kuten asetyylikloridilla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Yhdisteen C primäärinen amiinifunktio voidaan myös muuttaa karbamaat-tiesteriksi, kuten etyyliesteriksi käsittelemällä etyyli-20 klooriformiaatilla vahvan emäksen, kuten 1,8-diatsabi- syklo(5.4.0) undek-7-eenin läsnäollessa tavanomaisessa : liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Seuraavaksi : : bentsyyliryhmä voidaan poistaa, esimerkiksi edellä yhdis- teelle C esitetyllä tavalla, jolloin saadaan yhdiste D, 25 jossa R on -CC^Et, joka muutetaan kaavan (Via) tai (VIb) tyyppiseksi yhdisteeksi, jonka jälkeen se voidaan saattaa reagoimaan rakennekaavan (IV) tai (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu vastaava, rakennekaavan (I) tai _·* (Ia) mukainen yhdiste. Ryhmä -CC^Et voidaan poistaa . 30 tavanomaisilla menetelmillä.
Spiroaminoyhdisteiden kaltaiset yhdisteet, joilla on rakennekaava (VIb), voidaan helposti valmistaa tunnetusta lähtöaineesta, joka on 3-etoksikarbonyyli-5-okso-3- 10 83648 pyrrolidiinietikkahappo-etyyliesteri (J. Org. Chem., 46, 2757 (1981)) seuraavan reaktiokaavion mukaan:
O
0 . _ CO_Et C> _ Vi «XX — XXX’ CHCO.Et 2 2 0 JS £ °WT3 rw«3
C6H5CHrN-^yVJ=SO-^C6H5CH2-N-yvJ
G H j .-der*
J
;:· Yhdiste 2,7-diatsaspiro (4.4) nonaani, jossa on H, kuva- taan edellä esitetyssä viite julkaisussa. Näin ollen yhdis-: 5 te E voidaan muuttaa vastaavaksi amidiksi F käsittelemällä :.V R^NH^rlla, esimerkiksi metyyliamiinilla vedessä, jonka jälkeen suoritetaan bentsylaatio, joka voidaan suorittaa natriumhydridillä ja bentsyylikloridilla, yhdisteen G muodostamiseksi. Pelkistys diamiiniksi H voidaan suorittaa .*·* 10 litiumaluminiumhydridillä. Sen jälkeen tapahtuva debentsy- .·.· laatio, esimerkiksi vedyllä ja 20-prosenttisella palla- •· dium/hiili-katalysaattorilla, tuottaa diamiinin J.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antibakteerinen aktiivisuus, testattaessa niitä mikrotitraus-laimennusmenetel-____ 15 mällä, jonka ovat esittäneet Heifetz et ai. julkaisussa li n 83648
Antimicr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), joka liitetään tähän selitykseen viitteenä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- ja/tai emäs-5 suoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkalimetallien ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkejä metalleista, joita käytetään kationeina, ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat N,N'-10 dibentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
15 Esimerkkejä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, ; meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfonihappo : : ja vastaavat. Suolat muodostetaan saattamalla vapaa emäs- 20 muoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua : ; - happoa, joko mono- tai disuolan tai moninkertaisen suolan muodostamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää vesipitoisen emäksen 25 laimeita liuoksia. Laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaatti-liuokset ovat sopivia tähän tarkoitukseen. Vapaat emäs-muodot eroavat niitä vastaavista suolamuodoista jonkin : ·. verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, 30 kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalentteja niitä vastaaviin vapaisiin emäsmuotoihin nähden tämän keksinnön tarkoituksissa.
12 83648 Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R' on vety, saadaan vastaava emäksinen suola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumatto-missa mutta myös solvatoituneissa muodoissa. Yleensä sol-vatoituneet muodot, mukaan luettuna hydratut muodot ja vastaavat ovat ekvivalenttisia solvatoitumattomiin muotoihin verrattaessa tämän keksinnön tarkoituksissa.
Keksinnössä esitetyt alkyyliryhmät ovat sekä suoraketjui-sia että haarautuneita. Esimerkkejä tällaisista rynmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja vastaavat.
Keksinnössä esitetyt alkoksiryhmät ovat sekä suoraketjui-sia että haarautuneita. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, tert.-butoksi ja vastaavat.
Tietyt, keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksintö koskee puhdasta D-iso-meeria, puhdasta L-isomeeria sekä näiden seoksia, mukaan luettuna raseemiset seokset. Muita asymmetrisiä hiilitome-ja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat ’ ’’ keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä on toisaalta testattu valo-toleranssin suhteen vertaamalla EP-patentista 106 489 tunnettuun yhdisteeseen, sekä toisaalta testattu antibateeri-sen aktiivisuutensa suhteen in vitro. Tulokset olivat:
II
i3 83648
Valotoleranssitesti
PO
PT D50 Annos ilman vaikutusta
Yhdiste_mq/kq/päivä mq/kq/päivä_
Esim. 11 (EP) 4,3 < 3 Tämä hakemus esim. 3, 4. viim.
yhdiste_> 100_£ 100_ PO = keskimääräinen valotoleranssiannos oraalisesti annettuna. Tuloksista nähdään että keksinnön mukainen yhdiste on paljon vähemmän fototoksinen.
In-vitro antibakteerinen aktiviteetti (Pienin estävä konsentraatio, pg/ml) 5-amino-7-(3-amino-l-pyrroli-dinyyli)-l-syklopropyyli-6,8-Esimerkin difluoro-4-okso-3-kinoliini-
Qrganismi__4 yhdiste karboksyylihappo_ E.CLOACAE 0,05 0,13 E.COLI 0,05 0,006 K. PNEUMONIAE 0,05 0,006 P.RETTGERI 0,2 0,025 ;:· P. AERUGINOSA 0,8 0,05 y S.AUREUS 0,013 0,025 S.AUREUS 0,006 0,006 S.FAECALIS 0,025 0,025 S.PNEUMONIAE < 0,003 0,013 S.PYOGENES 0,013 0,025 E.COLI_0,006_< 0,003_
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa - - useilla erilaisilla oraalisilla ja parenteraalisilla an- ‘ nosmuodoilla. Alan ammettimiehelle on selvää, että seuraa- 14 83648 vat annosmuodot voivat sisältää aktiivisena yhdisteenä joko kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaavan, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai nesteitä. Kiinteitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja supposito-riot. Kiintä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, makuaineina, liuottavina aineina, voiteluaineina, suspendoivina aineina, sideaineina tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksessa hienojakoisen ak-tiiviyhdisteen kanssa. Tabletissa aktiiviaine on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 -•j 10 %:sta aina noin 70 %:iin asti aktiiviainetta. Sopivia, kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magne-siumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekst-riini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, . natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, --· kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" sisältää aktii- -- visen aineosan ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä aktiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita. Tabletteja, jauhei-ta, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää .· · oraaliseen annostukseen sopivina kiinteinä annosmuotoina.
li is 83648
Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propylee-niglykoli-liuokset parenteraaliseen injektioon. Tällaiset liuokset valmistetaan kuten on hyväksyttyä biologisille systeemeille (isotonisuus, pH, jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksina vesipitoiseen poly-etyleeniglykoliliuokseen. Vesipitoiset liuokset, jotka ovat sopivia oraaliseen käytöön, voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviyhdiste veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja paksuntavia aineita. Vesipitoinen suspensio oraaliseen käyttöön voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen yhdessä viskoosin aineen, ts. luonnon kumin tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloo-san, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodos-sa. Tällaisessa muodossa valmiste on alajaettu yksikköan-noksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainetta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös kapseli, tärkkelyskapselit tai tabletti itse tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan erityisesti annostuksen ja aktiiviaineen tehokkuuden mukaan.
Terapeuttisessa käytössä aineina, joita käytetään hoidettaessa bakteeri-infektioita, annostetaan tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä käytettäviä yh ie 83648 disteitä siten, että alussa annos on noin 3 mg - noin 40 mg/kg/päivä. Päivittäisen annostuksen nousu noin 6 mg:aan - noin 14 mg:aan/kg/päivä on edullista. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.
Sopivan annoksen määrittämisen tietyssä tilanteessa voi tehdä alan ammattimies. Tavallisesti hoito aloitetaan matalammilla annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annostusta lisätään vähän kerrallaan kunnes saavutetaan optimivaikutus niissä olosuhteissa. Mukavuuden vuoksi koko päivittäinen annos voidaan haluttaessa jakaa ja annostaa annoksittain päivän kuluessa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Lähtöaineiden valmistus.
Esimerkki A: N-metyyli-3-pyrrol idi in imet aani amiini N-metyyli-5-oksi-l-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboks-.·. : amidi
Seosta, jossa oli 100 g (0,43 moolia) metyyli-5-okso-l-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksylaattia [J. Org. Chem. 26, 1519 (1961)], 500 ml metanolia ja 100 g li 17 83648 (3,2 moolia) metyyliamiinia, kuumennettiin 100°C:ssa painereaktorissa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ammoniakki ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa.
Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin ja pestiin 5 3 x 100 mlrlla 1 N natriumhydroksidia. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 88,3 g N-metyyli-5-okso- 1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksamidia vaikoi sena, kiinteänä aineena, sul.p. 82,5-83,0°C.
10 Analyysi laskettu kaavalle C..-H. ,,Ν :
i J 1 o 2. Z
C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06 Saatu: C, 66,98; H, 6,69; N, 12,02 Tämä aine käytettiin seuraavassa vaiheessa.
N-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiini 15 Suspensioon, jossa oli 37,4 g (1,00 moolia) litiumalumi-niumhydridiä 1000 mlrssa tetrahydrofuraania; lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä liuos, jossa oli 88,3 g (0,380 moolia) N-metyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-: pyrrolidiinikarboksamidia tetrahydrofuraanissa. Sen jäl- -'-20 keen reakt ioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen yön yli.
Reaktioastia jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisät-: .·. tiin 37,4 ml vettä, 37,4 ml 15-%:sta natriumhydroksidia - - ja 112,2 ml vettä. Saostuneet kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin kuumalla etanolilla. Yhdistetyt suodokset 25 konsentroitiin, jonka jälkeen ne liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin 68,7 g N-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaani-amiinia öljynä. Tämä aine käytettiin puhdistamattomana • .·. 30 seuraavassa vaiheessa.
N-metyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiini
Seosta, jossa oli 67,3 g (0,32 moolia) N-metyyli-1- is 83648 (fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 3 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja 600 ml rrieta-nolia, ravisteltiin noin 4,5 x 10^ Pam vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin vielä 3 g 5 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja hydrausta jatkettiin 6,5 tunnin ajan. Vielä lisättiin 3 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja hydrausta jatkettiin vielä 4,5 tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös 10 tislattiin tyhjössä (72-76°C, 10,5 mmHg), saatiin 8,32 g N-metyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia.
Esimerkki B: N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiini N-etyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiini-15 karboksamidi ;· Seosta, jossa oli 200 g (0,86 moolia) metyyli-5-okso-1 - : (fenyylimetyyli) pyrrolidiinikarboksylaattia (j. Org. Chem., : : 26_, 1519 (1961 )), 1000 ml metanolia ja 200 g (4,4 moolia) ·' ; etyyliamiinia, kuumennettiin 100°C:ssa painereaktorissa : .·. 20 17,2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräi- nen etyyliamiini ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin ja pestiin 3 x 150 ml :11a 1 N natriumhydroksidia. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin pois-25 tettiin alennetussa paineessa, saatiin 104,6 g N-etyyli-' -· 5-okso- 1- ( fenyylimetyyli) -3-pyrrolidiinikarboksamidia valkoisena, kiinteänä aineena, sul.p. 97-99°C.
Tämä aine käytettiin seuraavassa vaiheessa.
19 83648 N-etyyli-1- (fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniami ini
Suspensioon, jossa oli 108,8 g (2,86 moolia) litium-aluminiumhydridiä 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä liuos, jossa oli 194,5 g 5 (0,79 moolia) N-etyyli-5-okso-1-(fenyylimetyy1i)-3-pyr- rolidiinikarboksamidia 600 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Roaktioastia jäähdytettiin jäähaut.eessa ja siihen lisättiin 108 ml vettä, 108 ml 15-%:sta natriumhydrok-10 sidia ja 324 ml vettä. Saostuneet kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin kuumalla etanolilla. Yhdistetyt suo-dokset konsentroitiin, sen jälkeen liuotettiin dikloori-metaaniin, suodatettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin 15 151,9 g N-etyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaani- amiinia öljynä.
Tämä aine käytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiini 20 Seosta, jossa oli 151,6 g (0,69 moolia) N-etyyli-1-: : (fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 5 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja 1100 ml etanolia, ravisteltiin noin 4,5 x 10“* Pa:n vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa 21,6 tuntia. Lisättiin 25 vielä 5 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja hydrausta jatkettiin 24 tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin tyhjössä (88-91°C, 11,5 mmHg), saatiin 66,0 g N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia.
20 83648
Esimerkki C: N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiini 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-N-(2,2,2-trifluorietyyli) -3-pyrrolidiinikarboksamidi 5 Seos, jossa oli 21,9 g (0,10 moolia) metyyli-5-okso-1 - (fonyylimetyy]i)-3-pyrrolidiinikarboksylaattia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0°C: seen jäähauteessa typpiatmosfäärissä ja siihen lisättiin 24,3 g (0,15 moolia) karbonyylidi-imidatsolia. Reaktioseosta hämmennet-10 tiin 0°C:ssa 30 minuutin ajan, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Lisättiin liuos, jossa oli 13,6 g (0,10 moolia) 2,2,2-trifluorietyyliamiini-hydro-kloridia, 15,2 g (0,10 moolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0) -undek-7-eenia ja 100 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseosta 15 hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin ja pestiin 3 x 150 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa : ·. 20 paineessa. Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, eluointiaineena etyyliasetaatti, saatiin ;'· 8,50 g 5-okso-1 - (f enyylimetyyl i) -N-( 2,2,2-trif luorietyyl i) - 3-pyrrolidiinikarboksamidia, sul.p. 110-112°C.
Tämä aine käytettiin seuraavassa vaiheessa.
. 25 1-(fenyylimetyyli)-N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrroli- diinimetaaniamiini
Seos, jossa oli 8,50 g (28,3 moolia) 5-okso-1-(fenyyli-metyyli)-N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolidiinikarboksamidia 100 mltssa tetrahydrofuraania, lisättiin li 21 83648 tipoittain 3,22 g: aan (84,9 mmoolia) litiumaluminium-hydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseostä keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sen jälkeen hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos 5 jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin 3,2 ml vettä, 3,2 ml 15-%:sta natxiumhydroksidia ja 9,6 ml vettä. Saostuneet suolat suodatettiin pois ja pestiin kuumalla etanolilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaa-10 niin, suodatettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 7,15 g 1-(fenyylimetyyli)-N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrroli-diinimetaaniamiinia.
Tämä aine käytettiin puhdistamattomana seuraavassa 15 vaiheessa.
N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolid iinimetaaniami in i ;; Seosta, jossa oli 7,15 g (26,3 mmoolia) 1-(fenyylimetyyli)- : N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, ; ' 100 ml metanolia ja 0,7 g 20-%:stapalladium/hiili-katalysaat- - 5 20 toria, ravisteltiin noin 4,5 x 10 Pa:n vetyatmosfäärissä ; ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalysaattori suoda tettiin pois ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin tyhjössä (63-65°C, 2,8 mmHg), saatiin 2,55 g N-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-pyrrolidiini-25 metaaniamiinia.
Esimerkki D: N-propyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiini 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-N-propyyli-3-pyrrolidiini--- karboksamidi 22 83648
Liuokseen, jossa oli 10,9 g (50 mmoolia) 5-okso-1-(fenyylimetyyli) -3-pyrrolidiinikarboksyylihappoa 1 50' ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 9,73 g (60 mmoolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Reaktioseos kuumennettiin 5 60 C: seen tunnin kuluessa, jäähdytettiin huoneen lämpö tilaan ja käsiteltiin 4,13 g:lla (70 mmoolia) n-propyyli-amiinia. Hämmennettiin 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetteriin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, 1 N kloorivety-10 hapolla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 12,0 g 5-okso-1-(fenyyli-metyyli)-N-propyyli-3-pyrrolidiinikarboksamidia, sul.p. 86-87°C.
1-(fenyylimetyyli)-N-propyyli-3-pyrrolidiinimetääniami ini 15 Suspensioon, jossa oli 8,2 g (0,2 moolia) litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin annoksittain 12,0 g (45,6 mmoolia) kiinteää 5-oksc-1-(f enyyl imetyyli) -N-propyyl i-3-pyrrolidiinikarboksamidia .
·.’· Kun lisäys oli kokonaan tapahtunut, reaktioseosta hämmen- - ' ’20 nettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen sitä : keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettiin : huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen seos käsiteltiin ti- poittain peräkkäin 8 mlrlla vettä, 8 ml :11a 15-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja 24 ml :11a vettä, viimeinen 25 lisäys mitoitettiin niin, että muodostui rakeinen sakka. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin tetra-hydrofuraanilla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, saatiin 9,6 g 1-(fenyylimetyyli)-N-propyyli-3-pyrrolidiinimetaani-amiinia jähmeänä siirappina.
·; 30 Tämä aine käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatto- mana.
Il 23 83648 N-propyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiini
Seosta, jossa oli 14,0 g (60 mmoolia) 1-(fenyylimetyyli)-N-propyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 1,0 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja 140 ml metanolia, 5 ravisteltiin noin 4,5 x 10"* Pa:n vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten läpi, suodos konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä, saatiin 7,1 g N-propyyli-3-pyrro-lidiinimetaaniamiinia, kieh.p. 49-50°C/0,25 mm.
1 0 Esimerkki E: N-syklopropyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiini 5-okso-1-(fenyy1 imetyyli)-N-syklopropyyli-3-pyrrolidiini-karboksamidi
Liuokseen, jossa oli 16,4 g (75 mmoolia) 5-okso-1-(fenyy-15 limetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksyylihappoa 150 mlrssa : ' asetonitriiliä, lisättiin 13,8 g (85 mmoolia) 1,1’-kar- : : · bonyylidi-imidatsolia. Reaktioseos kuumennettiin 60°C:seen ·. tunnin kuluessa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja :käsiteltiin 4,85 g:lla (85 mmoolia) syklopropyyliamiinia.
20 Reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, 1 N kloorivetyhapolla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 18,3 g 25 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-N-syklopropyyli-3-pyrrolidiini- karboksamidia, sul.p. 94-96°C.
1-(fenyylimetyyli)-N-syklopropyyli-3-pyrrolidiinimetaani-amiini
Suspensioon, jossa oli 8,2 g (0,20 moolia) litiumaluminium- 24 83 648 hydridiä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin annoksittain 18,0 g (70 mmoolia) kiinteää 5-okso-1- ' (fenyylimetyyli)-N-syklopropyyli-3-pyrrolidiinikarboksami-dia. Kun lisäys oli kokonaan suoritettu, hämmennettiin 5 reaktioseosta huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jäl keen sitä keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen seos käsiteltiin tipoittain, peräjälkeen 8 ml:lla vettä, 8 ml:lla l5-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja 24 mltlla 10 vettä, viimeinen lisäys mitoitettiin siten, että muodostui rakeinen sakka. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, saatiin 16,0 g 1-(fenyylimetyyli)-N-syklopropyy-li-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia sakeana öljynä. Tämä 15 käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamattomana.
N-syklopropyyli-3-pyrrolidi inimetaaniamiini
Seosta, jossa oli 13,6 g (59,0 mmoolia) 1-(fenyylimetyyli)-N-syklopropyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 0,5 g : ’ 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja 140 ml meta- : 20 nolia, ravisteltiin noin 4,5 x 10^ Pa:n vetyatmosfäärissä . ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalysaattori pois- [ tettiin suodattamalla Celiten läpi, suodos konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä, saatiin 6,3 g N-syklopropyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, kieh.p. 88-90°C/13 mm.
25 Esimerkki F: N-(2-propyy1i)-3-pyrrolidiinimetaaniamiini . 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-N-(2-propyyli)-3-pyrrolidiini- karboksamidi
Liuokseen, jossa oli 16,4 g (75,0 mmoolia) 5-okso-1-
II
25 83648 (fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksyylihappoa 150 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 13,8 g (85,0 mmoolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Reaktioseos kuumennettiin 60 C: seen 1 tunnin kuluessa, jäähdytettiin huoneen lämpö-5 tilaan ja käsiteltiin 5,0 g:lla (85 mmoolia) isopropyyli- amiinia. Reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, 1 N kloorivetyhapolla, kuivattiin magnesium-10 sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 18,6 g 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-N-(2-propyyli)-3-pyrrolidiini-karboksamidia, sul.p. 122-124°C.
1-(fenyylimetyyli)-N-(2-propyyli)-3-pyrrolidi inimetaani-ami in i 15 Suspensioon, jossa oli 8,2 g (0,2 moolia) litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin annoksittain 18,3 g (70,0 mmoolia) kiinteää 5-oksc-1-·:· (fenyylimetyyli) -N- (2-propyyli) -3-pyrrolidiinikarboksami- dia. Kun lisäys oli kokonaan suoritettu, reaktioseosta . 20 hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja sen jäl- ; keen keitettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytet- . tiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen seos käsiteltiin "V tipoittain, peräkkäin 8 ml:lla vettä, 8 ml :11a 15-%:sta ’· · vesipitoista natriumhydroksidia ja 24 ml :11a vettä, 25 viimeinen lisäys mitoitettiin siten, että muodostui rakeinen sakka. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, saatiin 15,6 g 1-(fenyylimetyyli)-N-(2-propyyli)-3-: : pyrrolidiinimetaaniamiinia sakeana siirappina.
30 Tämä aine käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatto-.. mana.
26 83648 N-(2-propyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiini
Seosta, jossa oli 13,4 g (58,0 mmoolia) 1-fenyylimetyyli-N-(2-propyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 1,0 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja 130 ml meta-5 nolia, ravisteltiin noin 4,5 x 10^ Pa:n vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten läpi; suodos konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä, saatiin 6,3 g N-(2-propyyli)-3-pyrrolidiinimutaaniamiinia , kieh.p. 58-60°C/3,5 mm.
10 h s; i mo_rkk i G: 1 ,1-dimetyy1i etyyli(3-pyrroli dinyyli)karbamaatti 1,1-dimetyy 1ietyyli(1 -(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli)-karbamaatti
Liuos, jossa oli 77,0 g (0,44 moolia) 3-amino-1-(fenyyli-15 metyyli) pyrrolidiinia (j. Med. Chem. , _24, 1229 (1981 )), 440 ml (0,44 moolia) 1,0 N natriumhydroksidia ja 600 ml ‘ tertiääristä butyylialkoholia, käsiteltiin tipoittain *· 98,2 g:lla (0,45 moolia) di-tert.-butyylidikarbamaattia.
- Reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia : 20 ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin eette- riin ja veteen. Vesipitoinen kerros uutettiin uudestaan eetterillä, yhdistetyt eetterikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin höyry-hauteella, korvaamalla eetteri petrolieetterillä. Kiteet, 25 jotka muodostuivat, poistettiin suodattamalla, pestiin .1.· eetter i/petrol ieetter illä (1:1), kuivattiin tyhjössä, /· saatiin 84,8 g 1,1-dimetyylietyyli(1-(fenyylimetyyli)-3- - pyrrolidinyyli)karbamaattia, sul.p. 114-115°C. Toinen erä (16,7 g) saatiin konsentroimalla suodos.
27 83648 1 ,1-dimetyylietyyli(3-pyrrolidinyy1i)karbamaatti
Seosta, jossa oli 101,5 g (0,37 moolia) 1,1-dimetyyli-etyyli(1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli)karbamaattia, 5,0 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria ja 1 litra 5 telrahydrofuraania, ravisteltiin noin 3,5 x 10^ Pa:n (50 psi) vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja suodos konsentroitiin tyhjössä, saatiin 6,8 g 1 , 1-d imetyy1ietyyli(3-pyrrolidinyy1i)karbamaattia, joka 10 kiteytyi seisottamisen jälkeen ja oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavissa vaiheissa.
Esimerkki H: 2-((3-pyrroli dinyy1 imetyyli)amino)etanoli N-(2-hydroksietyyli)-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-15 pyrrolidiinikarboksamidi 1 1”. Seosta, jossa oli 46,7 g (0,2 moolia) metyyli-5-okso-1- (fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksylaattia (j. Org. Chem., 26, 1519 (1961)), 36,7 g (0,6 moolia) 2-aminoeta-nolia ja 500 ml metanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 20 yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja . . liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös otet tiin talteen dikloorimetaaniin ja uutettiin 3 x 100 ml:lla 1 N natriumhydroksidia. Vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 5, uutettiin 3 x 150 ml :11a dikloorimetaania, : 25 sen jälkeen PH säädettiin arvoon 8 ja uutettiin taas 3 x 150 ml :11a dikloorimetaania. Vesipitoinen kerros konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatua lietettä hämmennettiin dikloorimetaanissa. Suolat suodatettiin pois. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla, liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 47,9 g N-(2-hydroksietyyli)-5-okso-1- 28 83648 (fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksamidia öljynä. Tämä käytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
2-(((1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli)metyyli) amino) -etanoli 5 Seos, jossa oli 46,6 g (0,18 moolia) N-(2-hydroksietyyli)- 5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksamidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraan ia, lisättiin tipoittain lietteeseen, jossa oli 20,25 g (0,534 moolia) litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta 10 keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin jäähautcessa. Työskentelyä jatkettiin lisäämällä peräkkäin 20 ml vettä, 20 ml 15-%:sta natriumhydrok-sidia, jonka jälkeen 60 ml vettä. Reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin etanolilla. Suodos konsentroitiin alenne-15 tussa paineessa, jäännös otettiin talteen dikloorimetaa-niin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 32,31 g 2-(((1-. (fenyyl inietyy 1 i) - 3-pyrrol idi nyyli) metyyli) amino) etanolia öljynä. Tämä aine käytettiin puhdistamattomana seuraavassa 20 vaiheessa.
. 2-(( 3-pyrrol idinyy] imetyyli) amino) etanoli
Seosta, jossa oli 32,3 g 2-(((1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli)metyyli)amino)etanolia, 330 ml metanolia ja 3 g 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria, ravisteltiin 25 noin 4,5 x 10^ Pa:n vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpö-: tilassa 18 tuntia. Liuottimet poistettiin sen jälkeen :V alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin tyhjössä ‘ (kieh.p. 129-131 °C, 1,5 mmHg) , saatiin 11,43 g 2-((3- pyrrolidinyylimetyyli)amino)etanolia.
Il 29 83648
Esimerkki I : 2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-dihydrokloridi 2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-1,3,8-trioni
Liuosta, jossa oli 20,3 g (0,084 moolia) 3-etoksikarbonyy-5 1 i-5-ok so-3-pyrrolidiiniotikkahappo-etyy1iesteriä (J. Org.
Chcm., 4Jj, 2757 ( 1 981)) 40 ml:ssa 40-l:sta vesipitoista metyy]iamiinia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli, sen jälkeen reaktioastia laitettiin öljyhauteeseen ja sitä kuumennettiin vähitellen 220°C:seen 30 minuutin 10 kuluessa haihtuvien aineiden annettiin tislautua pois avonaisesta astiasta. Raakatuote kiteytettiin etanolista, saatiin 12,6 g 2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-1 , 3,8-trionia, sul.p. 201-204°C.
Analyysi laskettu kaavalle CgH N^O^: 15 C, 52,74; H, 5,53; N, 15,38
Saatu: C, 52,87; H, 5,60; N, 15,25 7-bent syy1i-2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-1,3,8-triom
Liuos, jossa oli 1,82 g (10 mmoolia) 2-metyyli-2,7-di-20 atsaspiro (4.4) nonaani-1 , 3,8-trionia 20 ml:ssa N,N-dime-tyyl iformamidia , lisättiin vähitellen typpiatmosfäärissä 0,05 g:aan (10,4 mmoolia) natriumhydridin 50-%:sta öljy-suspensiota, joka oli etukäteen pesty kaksi kertaa tolueenilla ja peitetty 10 ml :11a N,N-dimetyyliformamidia. 25 Hämmennettiin 1 tunti, jonka jälkeen lisättiin 1,40 g (11 mmoolia) bentsyylikloridia ja hämmentämistä jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Konsentroitiin pieneen tilavuuteen, tyhjössä, jonka jälkeen jäännös laimennettiin 40 ml :11a vettä ja uutettiin kaksi kertaa dikloorimetaa-30 nilla. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä.
30 83648 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, saatiin kiinteä aine. Kiteyttämällä tolueeni:heksaani-seoksesta saatiin 1,74 g 7-bentsyyli-2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)-nonaani-1,3,8-trionia, sul.p. 157-158°C.
5 Analyysi laskettu kaavalle 5^3 6^2^3: C, 66,16; H, 5,92; N, 10,27.
Saatu: C, 66,45; H, 5,79; N, 10,09.
7-fenyy]imetyyli-2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-di hydrnk1 ori di 10 Liuos, jossa oli 1,36 g (5,0 mmoolia) 7-fenyylimetyyli- 2-metyyl i -2,7-d.iat saspiro (4.4) nonaani -1 , 3,8-trionia 50 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 0,95 g (25 mmoolia) litiumaluminium-hydridiä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennet-15 tiin yön yli huoneen lämpötilassa, keitettiin palautus- jäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain 0,95 ml :11a vettä, 0,95 ml:lla 15-%:sta natrium-hydroksidi 1luosta ja 2,8 ml:lla vettä. Epäorgaaniset - kiinteät aineet poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen 20 suodos konsentroitiin tyhjössä, saatiin siirappi, joka liuotettiin isopropanoliin ja käsiteltiin ylimäärällä 6 N kloorivetyä isopropanolissa. Kiteyttämällä saatiin 0,97 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 233-234°C.
Analyysi laskettu kaava He Ci 5H24N2Cl2 : 25 C, 59,40; H, 7,98; N, 9,24; Cl, 23,38.
Saatu: C, 59,37; H, 7,98; N, 9,03; Cl, 23,09.
2-metyyli-2,7-diatsaspiro (4.4)nonaani-dihydrokloridi
Liuos, jossa oli 7-bentsyyli-2-metyyli-2,7-diatsaspiro-’ (4.4)nonaani-dihydrokloridi 150 ml:ssa metanolia, hydrat- . . 30 tiin 1,0 g :11a 20-%:sta palladium/hiili-katalysaattoria 4,5 x 10^ Pa:n paineessa kaksi päivää. Suodatettiin, jonka il 31 83648 jälkeen suodos konsentroitiin paksuksi siirapiksi, joka kiteytettiin lisäämällä asetonitriiliä, saatiin 11,5 g 2-metyyli-2,7-diatsaspiro(4.4) nonaani-dihydrokloridia, joka pehmenee 164°C:ssa ja sulaa 168-170°C:ssa.
5 Analyysi laskettu kaavalle CgH^gN^Cl^: C, 45,08; H, 8,51; N, 13,15; Cl, 33,27.
Saatu: C, 45,24; H, 8,77; N, 13,18; Cl, 33,26.
Esimerkki J: 2-etyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-dihydrokloridi 10 2-etyyli-2,7-diatsaspiro(4.4]nonaani-1,3,8-trioni
Suspensiota, jossa oli 24,3 g (0,10 mmoolia) 3-etoksi-karbonyyli-5-okso-3-pyrrolidiinietikkahappo-etyyliesteriä 2 N natriumhydroksidin ylimäärässä, hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, hapotettiin laimealla kloorivety-15 hapolla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Tuote, joka oli 3-karboksi-5-okso-3-pyrrolidiinietikkahappo, otettiin talteen isopropyylialkoholiin, erotettiin liukenematto- masta natriumkloridista suodattamalla, konsentroitiin siirapiksi ja liuotettiin 100 ml:aan 70-%:sta etyyliamii-: . 20 nia. Liuos kuumennettiin vähitellen öljyhauteessa - 230°C:seen, samalla haihtuvien aineiden annettiin tislau- tua pois, jonka jälkeen seosta pidettiin 230-240°C:ssa 10 minuutin ajan. Jäähdytettiin, jonka jälkeen tuote kiteytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 10,1 g 2-25 etyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-1,3,8-trionia, sul.p.
1 6 8 - 1 6 9 °C .
: Analyysi laskettu kaavalle C9Hi2N2^3: C, 55,09; H, 6,17; N, 14,28.
Saatu: C, 55,03; H, 5,84; N, 14,01.
32 83648 2-etyyli-7-bentsyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-1,3,8-trioni
Natriumhydridin suspensio (2,20 g, 60-%:sta öljysuspensiota (0,055 moolia) pesty tolueenilla) 50 ml:ssa N,N-dimetyyli-5 formamidia, käsiteltiin vähitellen liuoksella, jossa oli 10,0 g (0,051 moolia) 2-etyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)-nonaani-1,3,8-trionia 100 ml:ssa N,Ν-dimetyyliformamidia. Hämmennettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin ti-poittain 6,4 ml (0,055 moolia) bentsyylikloridia ja 10 seosta hämmennettiin yön yli, konsentroitiin tyhjössä ja ravisteltiin vesi-metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen kerros kuivattiin, haihdutettiin ja tuote kiteytettiin tolueeni-heksaanista, saatiin 11,1 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 125-126,5°C.
15 Analyysi laskettu kaavalle c-j5H-j8N2°3: C, 67,11; H, 6,34; N, 9,79.
Saatu: C, 67,41; H, 6,33; N, 9,79.
2-bentsyyli-7-etyyli-2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-dihydro-kloridi 20 Liuos, jossa oli 11,0 g (0,038 moolia) 2-etyyli-7-bentsyy-li_2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-1,3,8-trionia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 6,00 g (0,158 moolia) 1 itiumaluminiumhydridiä 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Hämmennettiin yön yli, 25 jonka jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain 6 ml:lla . vettä, 6 ml:lla 15-%:sta natriumhydroksidia ja 18 ml:lla : vettä. Epäorgaaniset kiinteät aineet erotettiin suodatta malla ja suodos konsentroitiin, otettiin talteen eette-30 riin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin . . uudestaan. Jäljelle jäänyt siirappi liuotettiin iso- propyylialkoholiin ja käsiteltiin ylimäärällä kloorivetyä 33 83648 isopropanolissa, saatiin 9,63 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 196-198°C (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C„-H_,.N_C1_:
1 O ZO Z Z
C, 60,56; H, 8,26; N, 8,83; Cl, 22,35.
5 Saatu: C, 60,51; H, 8,08; N, 8,69; Cl, 22,26.
2-etyyli-2,7-diatsaspiro (4.4)nonaani-dihydrokloridi
Liuos, jossa oli 9,5 g (0,03 moolia) 2-bentsyyli-7-etyyli- 2,7-diatsaspiro(4.4)nonaani-dihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia, hydrattiin 1,0 g:lla 20-%:sta palladium/hiili-10 katalysaattoria noin 4,5 x 10 Pa:n paineessa 22 tuntia. Suodatuksen jälkeen liuos konsentroitiin siirapiksi ja kiteytettiin asetonitriilistä, saatiin 6,7 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 168-172°C.
Analyysi laskettu kaavalle C9H20N2^2: 15 C, 47,58; H, 8,86; N, 12,33; Cl, 31,21.
Saatu: C, 47,70; H, 8,58; N, 12,39; Cl, 30,92.
Esimerkki K: 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyy1ihappo 20 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyylietikkahappo-etyyliesteri 25,2 g:aan (0,117 moolia) natrium-2,3,4,5-tetrafluori-bontsoaattia, joka oli valmistettu valkoisena jauheena 2,3,4,5-tetrafluoribentsoehaposta (J. Org. Chem., 29, 2381 (1961)) ja vesipitoisesta natriumhydroksidista 25 konsentroimalla kuiviin, lisättiin 400 mitään kuivaa eetteriä ja suspensio jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin hitaasti 25 ml (~ 2,5 ekvivalenttia) oksalyylikloridia . - 50 ml:ssa eetteriä ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sitä pidettiin 2,0 tuntia. Suodatettiin 34 83648 ja konsentroitiin alhaalla kiehuvien epäpuhtauksien poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 100 mitään eetteriä ja siirrettiin lisäyssuppiloon.
Sillä välin 2,9 g (0,119 moolia) magnesiumlastuja oli 5 käsitelty 100 mltlla absoluuttista etanolia ja 0,3 mltlla hii1itetrakloridia. Tähän seokseen lisättiin 18,6 ml (0,12 moolia) dietyylimalonaattia 75 mltssa eetteriä sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi juuri palau-tuslämpötilan alapuolella. Kun lisäys oli kokonaan suori-10 tettu, reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. -20°C:ssa lisättiin hitaasti eetterinen happo-kloridi. Kun lisäys oli kokonaan suoritettu, reaktio-seoksen lämpötila nostettiin 0°C: seen 18 tunnin kuluessa. Seos kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon ja uutettiin 15 dikloorimetaaniin, joka kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin sen jälkeen 340 mg:lla p-toluee-nisulfonihappca 600 ml:ssa vettä 100°C:ssa 2 tunnin ajan, samalla sitä nopeasti sekoittaen, öljy uutettiin dikloori-metaaniin, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin. Jäännös 20 puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogeeli, eluointiaineena tolueenirheksaani:eetteri, 4:5:1), saatiin 1 18,5 g punertavaa öljyä. Tämä aine hierrettiin pentaanin kanssa, saatiin 10,2 g 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-etikkahappo-etyyliesteriä, sul.p. 49-51°C.
25 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-2-syklopropyyliamino- akryy1ihappo-etyyliesteri : 10,2 g:aan (38,5 mmoolia) 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyy- lietikkahappo-etyyliesteriä lisättiin 8,4 g (57,0 mmoolia) trietyyliortoformiaattia ja 9,3 g (91,5 mmoolia) etikka-30 happoanhydridiä. Seos kuumennettiin 150°C:seen kahden tunnin kuluessa ja sen jälkeen laitettiin suurtyhjöön 75-85°C:seen tunnin ajaksi. Jäännös liuotettiin puhdista-
II
35 83648 mattomana 100 ml: aan isopropyylialkoholia ja käsiteltiin 2,4 ml :11a syklopropyyliamiinia. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli. Se konsentroitiin ja puhdistettiin pylväs-kromatografisesti (piihappogeeli 70-200, käyttäen eluoin-5 tiaineena heksaani:kloroformi:isopropyylialkoholi,
80:15:5). Pylväästä saatu tuote kiteytettiin uudestaan pentaanista, saatiin 6,16 g 2-(2,3,4,5-tetrafluoribent-soyy.li)-2-syklopropyyliaminoakryylihappo-etyy1i esteriä, sul.p. 63-64°C
10 1-syk 1 opropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoli inikarboksyylihappo
Seokseen, jossa oli 2,0 g (6,0 mmoolia) 2-(2,3,4,5-tetra-fluori bent soyyl i)-2-syklopropyyliaminoakryylihappo-etyyli-esteriä 60 mlrssa kuivaa dioksaania, lisättiin 0,29 g 15 natriumhydridiä (50-% dispersio), joka oli etukäteen pesty pentaanilla. Natriumhydridi lisättiin 10 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa. Kun vedyn kehitys alkoi hidastua, seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Konsentroitiin ja jäännös otettiin talteen dikloorimetaa-20 niin, joka uutettiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogoeli 70-200 mesh, eluointiaineena kloroformi: heksaani:isopropanoli, 4:5:1), saatiin 0,95 g 1-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-25 karboksyylihappo-etyyliesteriä, sul.p. 168-169°C. Tämä aine liuotettiin etikkahappoon 100°C:ssa ja käsiteltiin 10 ml :11a 0,5 N kloorivetyhappoa 2,5 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Sen jälkeen kiin-- teät aineet kerättiin, saatiin 0,7 g 1-syklopropyyli-1,4- 30 dihydro-4-okso-6,7,8-trifluori-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, sul.p. 226-228°C.
36 83648
Esimerkki L: 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli-kloridi.
Liuos, jossa oli 6,7 g (28 mmoolia) 2-nitro-3,4,5,6-tetra-fluoribentsoehappoa (Tetrahedron, 2_3 , 4719 , 1967), 3,8 g (30 mmoolia) oksalyylikloridia ja 50 ml dikloorimetaania, käsiteltiin 4 tipalla Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki M: 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluori-8-oksobentseenipropaanidihappo-etyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 7,5 g (56,8 mmoolia) malonihappopuoli-esteriä 125 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 20 mg 2,2'-bipyridyyliä. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:seen ja käsiteltiin tipoittain 24 ml:lla (57,6 mmoolia) 2,4 N n-butyylilitiumia. Sen jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä -5°C:seen, jossa lisättiin toinen ekvivalenttinen määrä, 24 ml (57,6 mmoolia) 2,4 N n-butyylilitiumia, kunnes vaalean-punainen väri pysyi 15 minuutin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -75°C:seen ja käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli 7,2 g (28 mmoolia) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluo-ribentsoyylikloridia -75°C:ssa 1 tunti, lämmitettiin -35°C: seen ja reaktio sammutettiin kaatamalla se liuokseen, jossa oli 28 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 50 ml:ssa jäävettä. Reaktioseos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 200 ml), orgaaninen kerros pestiin 5-%:sella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (2 x 100 ml) ja 1,0 M kloorivetyhapolla (1 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 7,3 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka käytettiin seuraavasa vaiheessa puhdistamattomana.
Esimerkki N:
Etyyli-l-syklopropyyli-5-nitro-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti
II
37 83648
Liuosta, jossa oli 6,8 g (22 mmoolia) 2-nitro-3,4,5,βίε traf luori-g-oksobentseenipropaanihappo-etyyliesteriä, 4,9 g (33 mmoolia) trietyyliortoformiaattia ja 50 ml etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 2 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, jonka jälkeen suurtyhjössä 80°C:ssa 1,5 tuntia. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan tert.-butanolia ja käsiteltiin 1,43 g:lla (25 mmoolia) syklopropyy1iamiinia. Seosta kuumennettiin 45°C:ssa 4 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja 10 käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli 2,47 g (25 mmoolia) kaiium-tert.-butoksidia 25 ml:ssa tert.-butanolia. Reaktioseosta kuumennettiin 60°C:ssa 6 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haih-15 dutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä, eluointiaineena kloroformi/etyyliasetaatti (80/20), saatiin 1,9 g otsikossa mainittua yhdistettä öljynä, joka käytettiin edelleen puhdistamattomana.
Esimerkki O: 20 Etyyli-5-amino-1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4- -· dihydro-4-okso-3-kinoli.inikarboksylaatti
Suspensiota, jossa oli 1,9 g (5,3 mmoolia) etyyli-1-syklopropyyli-5-nitro-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksylaattia, 0,5 g Raney-nikkeliä ja 100 25 ml etanolia, ravisteltiin noin 3,0 - 3,5 x 105 Pa:n (42,5-50 psi) vetyatmosfäärissä ja 24-26,5°C:n lämpötilas-.·· sa 10 tuntia. Seos suodatettiin Celiten läpi ja vähäinen liukenematon tuote liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja .. suodatettiin. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä 30 ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin 600 mg otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 223-225°C.
38 83648
Esimerkki P: 5-amino-1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,5 g (1,5 mmoolia) etyyli-5-amino-1 -5 syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksylaattia, 5 ml 6,0 M kloorivetyhappoa ja 5 ml etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia.
Liuotin poistettiin tyhjössä, saatiin 430 mg otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 269-271°C.
10 Esimerkki 1; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(tert.-butoksikarbo-nyyliamino)-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-1,4-dihydrokinoli ini- 3-karboksyy1ihappo
Suspensiota, jossa on 3,02 g (10 mmoolia) 1-etyyli-5-ami-.15 no-7-kloori-6,8-difluori-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3- karboksyylihappoa, 2,79 g (15 mmoolia) 3-(tert.-butoksi-• - karbonyyliamino)pyrrolidiinia, 3,0 g (30 mmoolia) tri- •;· etyyliamiinia ja 100 ml asetonitriiliä, keitetään palautus- ·. jäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen 20 lämpötilaan ja sakka poistetaan suodattamalla, pestään • asetonitriilillä, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan tyhjössä, saadaan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso- 1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa.
.-.-25 Esimerkki 2: V- 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-amino-1-pyrrolidinyy- : ‘ li)-4-okso-1,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappo- hydrokloridi
II
39 83648
Liuosmaista seosta, jossa on 4,5 g (10 nunoolia) 1-etyyli- 5-amino-6,8-difluori-7-(3- (tert.-butoksikarbonyyliamino)-1-pyrrolidinyyli) -4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappoa, 10 ml 6,0 M kloorivetyhappoa ja 100 ml jää-5 etikkaa, kuumennetaan 60°C:ssa 4 tuntia, jonka jälkeen sitä hämmennetään huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös hierretään etanoli/eetterin (1:1) kanssa, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä, saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
10 Esimerkki 3: 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(etyyliamino)metyyli-1-pyrrolidinyyli) -4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo
Suspensiota, jossa on 3,02 g (10 mmoolia) 1-etyyli-5-15 amino-7-kloori-6,8-difluori-4-okso-1,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyy1ihappoa, 1,93 g (15 mmoolia) N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 3,0 g (30 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 100 ml asetonitriiliä, keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpö-20 tilaan ja sakka poistetaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä, eetterillä ja kuivataan tyhjössä, saa daan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(etyyliamino)-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3 karboksyylihappoa, sul.p. 194-196°C.
25 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa 1-etyyli-5-amino-7- kloori-6,8-difluori-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-kar-boksyylihaposta ja toivotusta amiinista tai suojatusta amiinista, käyttäen edellä esitettyä menetelmää: 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7- (3-(aminometyyli)-1-'30 pyrrolidinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli- happo; 4o 83 648 1-etyy1i-5-ami no-6,8-difluori-7-(3-(propyyliaminometyyli)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-1ihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(2-propyyliaminometyy-5 li)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3- karboksyylihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(syklopropyyliamino-metyyli)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyyl ihappo; 10 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(2,7-diatsaspiro(4.4) - non-2-yyli) -4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli-happo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(7-metyyli-2, 7-diatsaspi-ro(4.4) non-2-yyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoli ini-3-15 karboksyylihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(7-etyyli-2,7-diatsaspi-ro(4.4) non-2-yyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo; 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(((2-hydroksietyyli)-20 amino) metyyli)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokino- liini-3-karboksyylihappo; ja 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-(((2,2,2-trifluori-etyyli)amino)metyy1i)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-1 ,4-di-hydrokinoliini-3-karboksyylihappo.
25 Esimerkki 4; 5-amino-1-syklopropyyli-6,8-difluori-7-((3-etyyliamino-metyyli)-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-k inoliini-karboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,43 g (1,5 mmoolia) 5-amino-1-syklo-30 propyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, 0,61 g (6,0 mmoolia) trietyyliamiinia, 0,77 g (6,0 mmoolia) 3-(etyyliaminometyyli)pyrrolidiinia ja 25 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotet-35 tiin veteen ja suodatettiin lasivillan läpi liukenemattoman aineen aiheuttaman samennuksen poistamiseksi. Suodok-• . sen pH säädettiin arvoon 7,0 ja muodostunut sakka poistet- tiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 200 mg otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p.
40 250-252°C, IR (cm"1) 3455, 1716, 1633.
Il

Claims (13)

  1. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(etyyliamino)-metyyli-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo.
  2. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappohydrokloridi.
  3. 4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(etyyliamino)-metyyli-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli-happo. Il « 83648
  4. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(aminometyyli)-1-pyrroli-dinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo.
  5. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(propyyliaminometyyli)-1-pyrrolidinyyli ]-4-okso-l, 4-dihydrok inoliini- 3-karboksyy.l i-happo.
  6. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(2-propyyliaminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo .
  7. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-(syklopropyyliaminometyy-li)-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo .
  8. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[2,7-diatsaspiro[4.4]non-2-yyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo.
  9. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelrrä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[7-(7-metyyli-2,7-diatsaspi-ro[4.4]non-2-yyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappo.
  10. 11. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 44 83648 l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[7-(7-etyyli-2,7-diatsaspi-ro[4.4]non-2-yyli]-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappo.
  11. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-[[(2-hydroksietyyli)-amino]-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappo.
  12. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan 1-etyyli-5-amino-6,8-difluori-7-[3-[[(2,2,2-trifluorietyyli)-amino]-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappo. li 45 83648
FI852624A 1984-07-20 1985-07-03 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 7-substituerade 5-amino-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-kinolin-3-karboxylsyraderivat. FI83648C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI882515A FI882515A (fi) 1984-07-20 1988-05-27 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 8-amino-9-fluor-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h -pyrido (1,2,3-de) (1,4) benzoxazin-6-karboxylsyrederivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63315384A 1984-07-20 1984-07-20
US63315384 1984-07-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852624A0 FI852624A0 (fi) 1985-07-03
FI852624L FI852624L (fi) 1986-01-21
FI83648B true FI83648B (fi) 1991-04-30
FI83648C FI83648C (fi) 1991-08-12

Family

ID=24538490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852624A FI83648C (fi) 1984-07-20 1985-07-03 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 7-substituerade 5-amino-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-kinolin-3-karboxylsyraderivat.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0172651B1 (fi)
JP (2) JPH0791288B2 (fi)
KR (1) KR900003495B1 (fi)
AR (1) AR241183A1 (fi)
AT (1) ATE50255T1 (fi)
AU (3) AU576252B2 (fi)
CA (1) CA1331381C (fi)
DE (1) DE3575924D1 (fi)
DK (3) DK302885A (fi)
ES (3) ES8704161A1 (fi)
FI (1) FI83648C (fi)
GR (1) GR851648B (fi)
IE (1) IE58742B1 (fi)
NO (1) NO171638C (fi)
NZ (1) NZ212805A (fi)
PH (3) PH22341A (fi)
PT (1) PT80836B (fi)
ZA (1) ZA855038B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
AU594983B2 (en) 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
DE3635846C2 (de) * 1986-10-22 1995-08-03 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschützte Bremsanlage mit Antriebsschlupfregelung
JPS63185607A (ja) * 1987-01-27 1988-08-01 Matsushita Electric Works Ltd シ−ト状成形材料の製法
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
ATE193890T1 (de) 1990-04-18 2000-06-15 Procter & Gamble Pharma Antimikrobielle chinolonyl-lactame
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
DE69132314T2 (de) * 1990-12-05 2000-12-14 Naeja Pharmaceutical Inc., Edmonton 7-substituierte-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurederivate als antibakterielle wirkstoffe
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
TW252107B (fi) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
CA2210007A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Yasuo Ito Quinoline carboxylic acid
AU2004272414B2 (en) 2003-09-10 2009-05-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
USD808799S1 (en) 2015-11-17 2018-01-30 Hunter Fan Company Carton with color striping

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
JPS58174367A (ja) * 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体及びその製法
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0826003B2 (ja) 1996-03-13
PH22341A (en) 1988-08-12
ES8704161A1 (es) 1987-03-16
DE3575924D1 (de) 1990-03-15
AU1731388A (en) 1988-09-15
DK302885D0 (da) 1985-07-03
ES8800244A1 (es) 1987-10-16
AU613372B2 (en) 1991-08-01
AU602585B2 (en) 1990-10-18
JPH0748354A (ja) 1995-02-21
FI852624L (fi) 1986-01-21
NO171638C (no) 1993-04-14
AU4458185A (en) 1986-01-23
PT80836A (en) 1985-08-01
AR241183A1 (es) 1992-01-31
KR860001110A (ko) 1986-02-22
KR900003495B1 (ko) 1990-05-21
IE851666L (en) 1986-01-20
DK6193D0 (da) 1993-01-19
NO852885L (no) 1986-01-21
DK6193A (da) 1993-01-19
AU1731288A (en) 1988-08-25
ES8800245A1 (es) 1987-10-16
CA1331381C (en) 1994-08-09
ES554376A0 (es) 1987-10-16
DK171935B1 (da) 1997-08-18
JPH0791288B2 (ja) 1995-10-04
PT80836B (pt) 1987-09-30
FI852624A0 (fi) 1985-07-03
AU576252B2 (en) 1988-08-18
DK302885A (da) 1986-01-21
NO171638B (no) 1993-01-04
ES545390A0 (es) 1987-03-16
IE58742B1 (en) 1993-11-05
PH24824A (en) 1990-10-30
NZ212805A (en) 1989-01-06
GR851648B (fi) 1985-11-26
ATE50255T1 (de) 1990-02-15
DK28892D0 (da) 1992-03-04
DK28892A (da) 1992-03-04
JPS6143186A (ja) 1986-03-01
ZA855038B (en) 1986-02-26
PH23474A (en) 1989-08-07
EP0172651A1 (en) 1986-02-26
FI83648C (fi) 1991-08-12
ES554375A0 (es) 1987-10-16
EP0172651B1 (en) 1990-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83648B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 7-substituerade 5-amino-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-kinolin-3-karboxylsyraderivat.
EP0265230B1 (en) Substituted-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids, derivatives thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and processes for producing the compounds
FI83312B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter.
US4920120A (en) Antibacterial agents
US5767127A (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
US4638067A (en) Antibacterial agents
US5281612A (en) Naphthyridine antibacterial agents
US4771055A (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4657913A (en) Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4771054A (en) Antibacterial agents
US4945160A (en) Preparation of certain 7-substituted quinolones
US5097032A (en) Antibacterial agents - II
US4617308A (en) 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
US4604401A (en) Antibacterial agents III
NZ221955A (en) Naphthyridine-, quinoline- and benzoxaline-carboxylic acids and antibacterial compositions
CA1340292C (en) Antibacterial agent precursor and use of same
PH26729A (en) Benzoxazines useful as antibacterial preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
PH27114A (en) Antibacterial agents II

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY

MA Patent expired