PT90591B

PT90591B - Processo aperfeicoado para a preparacao de acidos 5-amino-7-(amino-substituido)-quinolina-3-carboxilicos

Info

Publication number: PT90591B
Application number: PT90591A
Authority: PT
Inventors: James Norton Wemple
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1988-05-18
Filing date: 1989-05-17
Publication date: 1994-09-30
Also published as: AU3383789A; AU609974B2; EP0342649A2; EP0342649B1; KR900018069A; PT90591A; NO891952D0; JPH0242060A; EP0342649A3; DK239789D0; NZ229140A; DK239789A; DE68919531D1; ATE114649T1; DK168865B1; FI892323A0; NO891952L; FI892323A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 591

REQUERENTE: WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains New Jersey 07950, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: ” PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO

DE ÁCIDOS 5-AMIN0-7-(AMINO-SOBSTITUlDO ) -QUINOLINA-3-CARBOXlLICOS

INVENTORES: James Norton Wemple.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 18 de Maio de 1988 e em 4 de Abril de 1989, sob os n-s. 195,580 e 331,845, respectivamente.

INPI. MOD. 113 RF 1C732

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-ameri-t ι

cana, industrial e comercial, estabeleci da em 201 Tabor Road, Morris Plains New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventor: James Norton Wemple, residen-t te nos E.U.A.), para PROCESSO APERPEI- 1 ÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 5-AMI-í

N0-7-(AMIN0-SUBSTITUÍDO)-QUINOLINA-5-CAlt

BQXILICOS

Descrição

Antecedentes da Invenção

A presente invenção é um processo aperfeiçoado para a preparação de certos agentes antibacterianos descritos nas publicações da patentes de invenção europeias j nS. 172 651 θ n°. 221 463. As 5-amino-quinolonas descritas : nestas publicações revelaram ter uma excelente actividade anti bacteriana contra bactérias tanto gram-positivas como gram-nega tivas. Ambas as publicações se englobam aqui como referência.

Na publicação da patente de invenção europeia ns 172 651, descreve-se a preparação das 5-amino-quinolonas, mediante a reacção de ácidos 5-amino-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-bidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílicos com os correspondentes derivados amina-substituído para se obter 7-(amino-substituído)-quinolonas. Esta via compreende a compli dada preparação do composto intermédio 5-amino referido antes.

Na patente de invenção norte-ameri cana n° . j 4 795 751 descreve-se uma via diferente para a síntese de 5~ ;

-amino-quinolonas, que compreende a reacção de um ácido 7-(ami, no-substituido)-l-ciclopropil-5 ,6,8-trifluoro-l ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico com amoniaco ou benzilamina, seguido da remoção do grupo benzilo. Os rendimentos globais indicados nesta publicação de patente de invenção norte-americana estão compreendidos entre 50 e 60%.

processo aqui descrito é uma via prática e económica para a obtenção de 5-amii¹o-7-(amino-substituído) -quinolonas, com maiores rendimentos globais, por exemplo, 80 a 85%. As condições suaves utilizadas em cada fase permitem a formação de um produto mais puro e é necessário apenas uma fase para remover os grupos que bloqueiam os dois diferentes grupos funcionais amino.

Sumário da Invenção j i

!

Nestas condições, a presente invenção é u.m > processo para a preparação de cloridratos de compostos de f ór-j mula geral í

na qual X representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro e

Z representa um grupo de fórmula geral

na qual n representa o número inteiro 1, 2 ou 5>

n* representa zero ou 1 e B, Bp E' e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, que compreende a reacção de um composto de fórmula geral

(II) j

Z' representa um grupo de fórmula geral

I

R'

NR₁R₂

A r~\ \_ ou R, ou R- Ν. N ^{1 2} ' J

R na qual n, η’, R, R^ , R' e R₂ representa um grupo ácidas, e R têm o significado definido antes protector, separável sob condições com uma mono-, di- ou trialcoxibenzilamina, na presença de uma base e no seio de um dissolvente polar aprático, a uma temperatura compreendida entre cerca de 60° e cerca de 150°G , durante cerca de 2 a cerca de 14 horas; e a reacção do composto resultante com um composto de fórmula geral

(III) na qual Z ’ , X, do antes e R-.

zilo, em que o η, η', R₁, R’, R e R₂ tem o significado definirepresenta um grupo mono-, di- ou trialcoxibenradical alcoxi tem um a trás átomos de carbono, j com ácido cloridrico aquoso, na presença de um dissolvente iner

te, imiscível com a água, a uma temperatura compreendida entre, cerca de 25° θ cerca de 100°C, durante cerca de 3 a cerca de 24 ho ras .

produto é depois isolado precipitando o í cloridrato do composto de fórmula geral I, mediante tratamento da fase de ácido clorídrico aquoso com um dissolvente miscível com a água.

Descrição das Formas de Realização Preferidas

Os compostos de fórmul geral II ou são conhecidos ou, se são novos, podem ser preparados pelos métodos descritos, por exemplo, nas patentes de invenção norte-americanas N°s 4 657 913 e 4 795 751, que aqui se incorporam como referencia.

Na fórmula geral II, o grupo protector representado por Rg é um grupo separável sob condições ácidas, tal como tert-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, £-metilbenziloxicarbonilo e similares. 0 grupo protector preferido é o tert-butoxicarbonilo.

Na primeira fase da síntese, na reacção de um composto de fórmula geral II com uma mono-, di- ou trialcoxibenzilamina, em que o radical alcoxi tem um a três átomos de carbono, utiliza-se de preferência £-metoxibenzilamina, 3,4-dimetoxibenzilamina, 2,4-dimetoxibenzilamina ou 2,4,6-trimetoxibenzilamina. Dá-se maior preferência à £-metoxibenzilamina.

ί

A reacção realiza-se na presença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina, N-etilmorfolina, etildiisopropilamina, piridina ou uma amina terciária relacionada com estas. Pode também utilizar-se carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de hidrogénio e sódio anidros ou um carbonato afim. A base preferida é a trietilamina.

Como dissolvente polar aprótico, pode utilizar-se dimetilsulfóxido, acetonitrilo, sulfolano, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina, N,N-dimetilformamida, piridina ou similares. 0 dissolvente preferido é o dimetilsulfóxido. 1

A segunda fase consiste na remoção dos dois j grupos de bloqueio, para se obter o agente antibacteriano pretendido, sob a forma do seu cloridrato. A reacção realiza-se no seio de ácido clorídrico, na presença de um dissolvente inerte, imiscivel com a água tal como, por exemplo, tolueno, heptano, éter n-butílico, cloribenzeno, cloreto de metileno ou similares. 0 dissolvente preferido é o tolueno, isolamento do produto final, sob a forma de um cloridrato, efectua-se precipitando o produto na camada de ácido clorídrico aquosa, mediante adição de um dissolvente miscível com a água tal como, por exemplo, álcool isopropílico, álcool n-propílico, álcool etílico ou outros dissolventes alcoólicos. 0 dissolvente preferido é o álcool isopropílico.

Os compostos preferidos de fórmula geral I, j

I preparados pelo processo da presente invenção e isolados sob ί a forma dos respectivos cloridratos, são aqueles em que Z tem o significado definido antes; X representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro; n representa 1 ou 2; n’ representa zero ou 1; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

R, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou eti-í lo; e R¹ e R representam cada um, independentemente, um átomo j de hidrogénio ou um grupo metilo. !

ί ι

Dá-se maior preferencia aos compostos de fórmula geral I na qual Z tem o significado definido antes; X ! representa um átomo de flúor; n representa 1 ou 2; n' represen-í ta zero ou 1; R representa um átomo de hidrogénio; R^representa^ um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo e R’ e R i representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Apresentam particular interesse:

Ácido 5-amino-7-(3-a4iino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico ; !

Ácido 5-ariÍTLO-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l ,4-dihidro-7-/3-/Cmetilamino)-metil7~l-pÍTrolidinil7-4-oxoquinolina-3-carboxilico;

Ácido 5-a2iino-7-(3-3J]iino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l ,4-di-h.idro-4-oxoquinolina-3-carboxilico;

Ácido 5-smino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-/3-(etil-amino) -metil-l-pirrolidinil.27-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico;

Ácido 5-8mino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-/J-Caminometil)-l-pirrolidinil7-l ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, e

Ácido 5-84iino-l-ciclopropil-6,8-diíluoro-l ,4-di-hidro-7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolina-3-carboxilico.

Os compostos da presente invenção podem existir quer sob formas não solvatadas, quer sob a forma de produ- ί tos de solvatação, incluindo formas hidratadas.

Em geral, os produtos de solvatação, incluini do as formas hidratadas e similares, são equivalentes às formas não solvatadas, para os objectivos da presente invenção.

Certos compostos, de acordo com a presente invenção, podem existir sob formas opticamente activas. 0 iso[mero D puro e o isómero L puro, bem como as respectivas misturas, incluindo as misturas racómicas, estão compreendidas no ί âmbito da invenção. Podem existir outros átomos de carbono ' assimétricos num substituinte tal como um grupo alquilo.

Todos estes isómeros, bem como as respecti- J vas misturas, se consideram incluindo no âmbito da invenção.

Os exemplos seguintes, não limitativos, ilus tram os métodos preferidos pela Requerente para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.

Preparação do Composto Inicial

Exemplo A

Acido 7-/5-(tert-t>utoxicar'bonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropil-5 ,6,8-trifluoro-l ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-5-carboxílico

A 50,1 g de ácido l-ciclopropil-5_í6,7,8-tetrafluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico e 20 ,5 S de 3-(frert-butoxicarbonilamino)-pirrolidina junta-se 200 ml de N ,N-dimetilformamida e aquece-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 5θ° θ 60°C. Junta-se, gota a gota, durante 15 minutos, 20,5 6 áe trietilamina. Em seguida, agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 50° ® 55°C durar, te quatro horas. Adiciona-se então 200 ml de acetonitrilo e aquece-se a mistura à temperatura de 75°C, depois do que se deixa arrefecer até 15°C e se filtra. Lava-se o produto sólido com 2 x 100 ml de acetonitrilo e depois volta a efectuar-se uma suspensão em 200 ml de acetonitrilo (2 x 100 ml). Filtra-se a mistura e lava-se com mais 2 x 100 ml de acetonitrilo. Seca-se o produto sob vazio para se obter 41,5 S (rendimento de 89%) do composto do título; p.f. 244°-246°C.

Exemplo B

Acido l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-7-(cis-5,5-dime tilpiperazin-l-il)-4-oxo quinolina-5-c arboxilic 0

Introduz-se num balão 14,5 S áe ácido 1-ciclopropil-5 »6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico e 5,6 g de cis-2,6-dimetilpiperazina. Junta-se, então, 100 ml de N ,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente, seguido de 4,8 g de trietilamina. Agita-se a mistura à tem- 8 -

!peratura ambiente durante 84 horas. Separa-se o produto sólido, imediante filtração, lava-se com 2 x 25 ml de acetonitrilo e, j : finalmente, seca-se sob vazio para se obter 17,75 S (rendimenj to de 93%, HPLC: 95,5%) cLo composto do título. Este produto ίé utilizado directamente na próxima fase reaccional; vide Exem ! pio 5· Recristaliza-se uma pequena porção em acetonitrilo;

p.f. 245° - 245°C (com decomposição); HPLC; 9θ,9%·

Anal. Para C-^H^F^O^ - 1/8 H₂0:

Cálc.: C, 57,39; H, 5,13; N, 10,57Determinado: C, 57,17; H, 5,19; N, 10,66.

Exemplo 1

Acido 7-/5-('faert-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropi1-6,8-di fluoro-1,4-di-hi dro-5-(P-me t oxibe nz i1amino)-4-oxoquinolina-5-carboxílico

A 475 ml de dimetilsulfóxido junta-se 190 g de ácido 7-/3-(tert-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il/-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-5-carboxílico. Junta-se à mistura 105,5 S d.e £-me t oxibe nz ilamina, depois do que se aquece a uma temperatura compreendida entre 75° θ 80°C. Em seguida, adiciona-se lentamente 257,5 ml de trietilamina. Aquece-se a mistura sob refluxo (90°-100°C) , com agitação, durante 4,5 horas e depois dilui-se com 1,05 litros de acetonitrilo. Arrefece-se, com agitação, até 15°C e mantém-se a esta temperatura durante 1 hora. Recolhem-se os cristais, que se lavam, primeiro com 2 x 650 ml de acetonitriI lo e, depois, com 2 litros de água. Trata-se, depois, o produto sólido com 1800 ml de ácido clorídrico a 0,5% θ agita-se a mistura durante 50 minutos à temperatura ambiente. Filtra-se e lava-se, outra vez o produto sólido com 2 litros de água, depois do que se seca sob vazio para se obter 211 g (reηΑίτηρηto de 89%) do composto do título; p.f. 207° - 209θ0 (com decomposição); HPLC: 99,6%.

ί Exemplo 2 ί Cloridrato mono-hidrato do ácido 5-^i^o-7-(3-amiriopirrolicl.iri- ί ! -1-il)-l-cielopropil-6,8-difluoro-l ,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico j A 8,6 g de ácido 7-/J~(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-5-(£-metoxibenzilamino)-4—oxoquinolina-3-carboxílico junta-se 30 ml de tolueno e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Adiciona-se então 55 ml de ácido clorídrico a 36%» durante 15 minutos, com libertação de gás. Aquece-se a solução até uma temperatura compreendida entre 30° e 4O°C e mantém-se a esta temperatura durante 7 horas.

Separa-se a fase aquosa da fase de tolueno.

Trata-se depois a fase aquosa com 200 ml de álcool isopropilico e arrefece-se a mistura resultante até à temperatura de 10°C. Recolhem^-se os cristais, lavam-se com 2 x 40 ml de áljcool isopropílico e seca-se sob vazio para se obter 5,5 S j

Rendimento de 90%) do composto do título; p.f. > 300°C (com j

I decomposição); HPLC; 99»6%.

Exemplo 3

Ácido 7-/3-(tert-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-5-(p-metoxibenzilamino)-4-oxoquinolina-3-carboxílico ί

| Num destilador de aço inoxidável de 100 galões introduz-se 38,0 kg de ácido 7-/J-(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico e 95 litros de dimetilsulfóxido.

À temperatura ambiente, junta-se a esta mistura 21,1 kg de £-metoxibenzilamina. Aquece-se a carga até à temperatura de 75°O sob atmosfera de azoto e com agitação. Junta-se então 37,4- kg

de trietilamina, a um caudal de 1,2 litros/minuto, mantendo a ' ijtemperatura da carga abaixo de 75°C. Em seguida, aquece-se a j

I

Jmistura sob refluxo durante 4,5 horas, depois do que se arreίfece até à temperatura de 80 C e se junta 210 litros de acetoJnitrilo. Agita-se e arrefece-se a carga durante 2,5 horas até à temperatura de 10°C.

Recolhe-se o produto numa centrífuga e lavam-se os cristais amarelos na centrífuga, com 2 x 150 litros de acetonitrilo seguido de 400 litros de água.

Retira-se o produto da centrífuga e faz-se nova suspensão no destilador de 100 galões, com 555 litros de água desmineralizada e 6 litros de ácido clorídrico a 56%. Agita-se esta mistura durante uma hora à temperatura de 26°C. Recolhe-se o produto na centrifuga, lava-se com 200 litros de água desmineralizada e, depois, seca-se sob vazio a uma temperatura compreendida entre 50°C e 55°C, para se obter 42,7 hg (rendimento de 90%) do composto do título; p.f. 207°-209°C (com decomposição); HPLC: 100%.

Exemplo 4

Cloridrato mono-hidrato do ácido 5-amino-7-(5-affliso-l-pirroli-ί dinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-5-carboxílico

Num destilador de 200 galões com camisa de vidro, introduz-se 42,65 hg de ácido 7~Z5-(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropil-6,8-difLuoro-l,4-di-hidro-5-(p-metoxibenzilamino)—4-oxoquinolina-5-carboxilico e 150I litros de tolueno. Agita-se a mistura à temperatura de 25°C, sob atmosfera de azoto, e adiciona-se 500 litros de ácido clorídrico a 56%, durante 105 minutos. Aquece-se depois a mistura resultante, a uma temperatura compreendida entre 55°θ 42°C, com agitação, durante 6,5 horas.

Filtra-se a fase aquosa inferior através de > um filtro Fali de 0,4-5 micron e transfere-se o filtrado para i um reactor de 400 galões com camisa de vidro. Introduz-se i álcool isopropílico no reactor, mantendo a temperatura infe- | rior a 36°C. Agita-se a mistura resultante durante 110 minu- I tos, enquanto se arrefece até à temperatura de 13°C. Recolhe-j -se o produto mediante centrifugação e lavam-se os cristais amarelos com 286 litros de álcool isopropilico. Retira-se o produto sólido da centrífuga e faz-se nova suspensão com 400 litros de álcool isopropilico, a uma temperatura compreendida entee 15° e 50°C, durante 40 minutos, no destilador de 400 galões. Recolhem-se novamente os cristais amarelos na centrífuga e lavam-se com 159 litros de álcool isopropílico. Seca-se o produto sob vazio, a uma temperatura compreendida entre 55° θ 50°C durante três dias, para se obter 25»15 6 (rendimento de 82%) do composto do título; p.f. >300°C (com decomposição); HPLC; 99,4%. Com o auxílio de um filtro Niagara, isola-se das soluções-mãe uma segunda colheita de 5 »0 kg (rendimento de 10%); HPLC: 99,4%.

Exemplo 5

I

Ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-l ,4-di-hidro-5-(p-metoxibenzil!amino )-7-(cis-5 ,5-himetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolina-3-carbox^lico

Introduz-se num balão, 8,25 S de ácido 1-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l,4-di-hidro-7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolina-3-carboxílico e 5,25 g he p-metoxiíbenzilamina, seguido de 25 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). A que ce-se a mistura, com agitação, até à temperatura de 35°C, depois do que se junta 9,5 g he trietilamina. Aquece-se hepois a mistura, com agitação, até uma temperatura compreenhiha entre 90° ! e 95°C, Mantendo-se a esta temperatura durante 4,5 horas. ] Adiciona-se então 55 ml de acetonitrilo e deixa-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente durante uma noít.e.

Recolhem-se os cristais, lavam.-se com 50 ml í de acetonitrilo e seca-se sob vazio para se obter 9,0 g (rendimento de 84%) do composto do título; HPLC: 99,78%. Este produto contém um pouco de £-metoxibenzilamina residual, de acordo ! com a análise de RMN, mas utiliza-se sem mais purificação na próxima fase, no Exemplo 6.

Recristaliza-se uma pequena porção (0,5 g) em uma mistura de 35 ml de acetonitrilo e 0,5 g de ácido acético para se eliminar a £-metoxibenzilamina. Isto permitiu obter o mono-sal de ácido acético do composto do título; p.f. 150,5°-177°C; HPLC: 97,42%

Anál. para 02^2^0?

Cálc.: C, 59,88; Ξ, 6,06; N, 9,64.

Deteimiru; C, 59,79; H, 5,94; N, 9,61.

Exemplo 6

Cloridrato do ácido 5-Hmino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-?-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolina- I -5-carboxílico

A 4,2 g de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-5-(p-metoxibenzilamino)-7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolina-3-carboxílico junta-se 15 ml de tolueno e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Adiciona-se 30 ml de ácido clorídrico a 36% e agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 45° e 50°C, durante 6 horasi i

Separa-se a fase orgânica e trata-se a fase aquosa com 90 ml I de álcool isopropílico. Começa a formar-se um produto sólido amarelo. Agita-se a mistura e arrefece-se até à temperatura ί de 25°C durante 30 minutos e recolhe-se o produto sólido. Fil-ΐ tra-se a mistura e lava-se o sólido com 2 x 15 ml de álcool isopropílico e seca-se sob vazio para se obter 2,95 g (rendimento de 84%) de cloridrato do ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8- 13 -

í-difluoro-1,4-di-hidro-7-(cis-3 ,5-cLimetilpiperazin-l-il)-4-oxo-| Squinolina-3-carboxilico; p.f. >33O°C; HPLC: 99,69%. | i

iExemplo Comparativo !

í

Ácido $-'benzilamino-7-/3-Ctert-butoxicarborLÍlamin.o)-pirroldin- I

-l-il7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l ,4-di-hidro-4-oxoquinolina- |

-3-carboxílico j

I

Ágita-se 10,0 g de ácido 7-/J-(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidin.-l-il7-l-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-l ,4-di-3iidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico e 5,5 S de benzilamiua com 25 g de dimetilsulfóxido. Junta-se 7,0 g de trietilamina e aquece-se a mistura sob refluxo durante 7 horas. Em seguida, concentra-se a mistura sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente, dimetilsulfóxido.

Trata-se o resíduo com acetonitrilo, com agitação a uma temperatura compreendida entre 40° e 50°C. Agita-se a mistura resultante e arrefece-se até à temperatura de 10°C, filtra-se e lavam-se os cristais com 2 x 50 ml de aceto- , nitrilo. Depois de secagem, faz-se nova suspensão do produto j sólido em 200 ml de ácido clorídrico 0,5 N e agita-se a mistu-| ra durante 30 minutos à temperatura ambiente. Recolhe-se o produto sólido, lava-se com 2 x 75 ml de água e seca-se soh vazio para se obter 10,7 S (rendimento de 89%) do produto do título; p.f. 174°-176°C; HPLC: 99,5^·

Cloridrato mo no-hidrato do ácido 5-amino-7-(3~-sminopirroldin^: I

-1-il)—l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Juuta-se 30 ml de tolueno a 4,1 g de ácido

5-benzilamino-7-/3~(h-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-l-il7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Adiciona- 14 -se 27 ml de ácido clorídrico a 36%, durante 15 minutos, com libertação de gás. Aquece-se então a solução, com agitação, a uma temperatura compreendida entre 68° e 72°C durante 6 horas .

Separam-se as fases e trata-se a fase aquosa quente com 125 de álcool isopropílico. Arrefece-se a mistura resultante, com agitação, à temperatura de 10°C e filtra-se Lava-se o produto com 2 x 35 nú de álcool isopropilico e seca-se sob vazio para se obter 2,7 S (rendimento de 87 %) do produto do título; p.f. > 300°C (com decomposição); HPLC: 79%. Realizando a mesma reacção a uma temperatura compreendida entre 63° e 67°C durante 4 horas obtêm-se um produto de maic pureza (HPLC: 94%) mas com menor rendimento (71%)·

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1& Processo para a preparação de cloridratos de compostos aom a fórmula geral na qual X representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro e

Z representa um grupo de fórmula geral í;na qual n representa o numero inteiro 1, 2 ou 5? n' representa H ' jÍzero ou 1 e E, Bp E’ e R representam, cada um, independente- _;imente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um a três; Játomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (II)

Π na ΐ' ta

I ί qual X tem o significado anteriormente definido e Z’ um grupo de fórmula geral represen na qual η, η', R, R, , R' e R têm o significado anteriormente ί definido e R^ representa um grupo protector, separavel sob coni dições ácidas, com uma mono-, di- ou trialcoxibenzilamina, na presença de uma base e no seio de um dissolvente polar apróticoi, O ¹ a uma temperatura compreendida entre cerca de 60 e cerca de 150°C, durante cerca de 2 a cerca de 14 horas e fazer-se reagir o composto resultante com um composto de fórmula geral (III) na qual Z', Σ, têm o significado anteriormente definido e R^ representa um grupo mono-, di- ou trialcoxibenzilo, em que o radical alcoxi tem um a três átomos de carbono, com acido I clorídrico aquoso, na presença de um dissolvente inerte, !

imiscível com a água, a uma temperatura compreendida entre cer · ca de 25° e cerca de 100°C, durante cerca de 3 a cerca de 24 !

horas. !

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula geral II, o símbolo R£ representar um grupo escolhido entre t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, £-metoxixibenziloxicarbonilo e £-metilbenziloxicarbonilo.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por representar um grupo t-butoxicarbonilo .

- 4& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula geral III R^ representar um grupo escolhido entre £-metoxibenzilo, 3 ,4—dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxifenilo e 2,4,6-trimetoxibenzilo.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^ representar um grupo £-metoxibenzilo.

- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como base trietilamina, N-etilmorfolina, etildiisopropilamina, piridina, carbonato de potássio anidro ou carbonato de sódio anidro.

- 7* Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a base ser a trietilamina.

- 8ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como dissolvente polar aprótico dimetilsulfóxido, acetonitrilo, sulfolano, N,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N ,N-dimetilformamida ou piridina.

Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o dissolvente polar aprótico ser o dimetilsulfóxido .

- 10S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como dissolvente inerte imiscível com a água, tolueno, heptano, éter, n-butílico, clorobenzeno ou cloreto de metileno.

- llô Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o dissolvente inerte imiscível com a água ser o tolueno.

- 12â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro; n ser igual a 1 ou 2; n' ser igual a zero ou 1; H representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; e R’ e R representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo

I

- 13fi Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R₂ representar um grupo t-butoxicarbonilo e R^ representar um grupo £-metoxibenzilo.

- 14ô - !

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I

Processo de acordo com a reivindicação 12, í caracterizado por X representar um átomo de flúor, N ser igual í a 1 ou 2, n’ ser igual a zero ou 1, R representar um átomo de hidrogénio, R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo e R* e R representarem, cada um, indepéndente-! mente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

- 15& -

Processo cie acordo com a reivindicação 14, caracterizado por representar um grupo t-butoxicarbonilo e R^ representar um grupo £-metoxibenzilo.

- 16a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o cloridrato do ácido 5-amir.o-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico.

- 1?& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o cloridrato do ácido -ciclopropil-6,8-difluoro-l ,4-di-hidro-7-(cis-5 ,5-ã-imetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolina-3-carboxilico .

- 18B Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, para se isolar o cloridrato, se separar a fase de ácido clorídrico aquoso e nela se precipitar o sal mediante adição de um dissolvente miscível com a água.

- 19& Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o dissolvente miscível com a água ser o álcool isopropílico.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 18 de Maio de 1988 e em 4 de Abril de 1989, sob os números de série 195,580 e 551,845, respectivamente

Lisboa, 17 de Maio de 1989

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