DK168865B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochlorid salt af en 5-amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochlorid salt af en 5-amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK168865B1 DK168865B1 DK239789A DK239789A DK168865B1 DK 168865 B1 DK168865 B1 DK 168865B1 DK 239789 A DK239789 A DK 239789A DK 239789 A DK239789 A DK 239789A DK 168865 B1 DK168865 B1 DK 168865B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- amino
- approx
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
i DK 168865 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochloridsalt af en 5-amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre. Disse antibakterielle midler er beskrevet i EP publikationer nr. 172651 og 221463. 5-amino-quinolonerne beskrevet i 5 disse publikationer har vist sig at have fremragende antibakteriel aktivitet mod både gram-positive og gram-negative bakterier.
I EP publikation 172651 fremstilles 5-amino-quinolonerne ved omsætning af 5-amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-di'hydro-4-oxo-qui-nolin-3-carboxylsyre med tilsvarende substituerede aminderivater til 10 opnålse af 7-aminosubstituerede quinoloner. Denne fremgangsmåde omfatter den komplicerede fremstilling af ovennævnte 5-amino mellemprodukt.
I U.S. patentskrift 4.795.751 er beskrevet en anden fremgangsmåde til syntesen af 5-amino-quinol oner, som omfatter behandling af en 7-subst i tueret-ami no-1 -cycl opropyl -5,6,8-tri f 1 uor-1,4-di hydro-4-oxoqui no-15 lin-3-carboxylsyre med ammoniak eller med benzylamin efterfulgt af fjernelse af benzylgruppen. De samlede udbytter rapporteret i denne EP publikation varierer fra 50-60%.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en praktisk, omkostningsbespa-rende vej til opnåelse af 5-amino-7-substitueret-amino-quinoloner i 20 højere samlede udbytter, fx 80-85%. De milde betingelser anvendt i hvert trin tillader dannelse af et produkt med højere renhed, og det er kun nødvendigt med ét trin til fjernelse af begge blokerende grupper i to forskellige amino-funktionelle grupper.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til 25 fremstilling af et hydrochloridsalt af en forbindelse med formlen I
nh2 o
Fs^AYAr,co2H
30 X Å 35 hvor Z er en gruppe med formlen DK 168865 B1 2 (CH2)n-N^ Ψ
i\ rK
Rl“N N— T VL/
5 iCH)n*R
NHRi
A eller B
X er H, F eller Cl; n er 1, 2, eller 3; n7 er O eller 1, og R, Rj, R7 og 10 R" hver uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 car-bonatomer, som er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II
F O
15 XXT
x A
II
20 hvori 1' er en gruppe med formlen 25
(CH2)„-N
V Λ (CH)n.R R1 eller R2'N N\_|^N"~ ' 30 NRj.R.2 r«
A eller B
hvor n, n7, R, Rp R7 og R" har de ovenfor anførte betydninger, og Rg er en beskyttelsesgruppe, der kan fjernes under sure betingelser, og X har 35 den ovenfor anførte betydning, med en mono, di- eller trialkoxybenzyl-amin, hvor alk indeholder 1-3 carbonatomer, i nærværelse af en base og i et polært, aprot opløsningsmiddel ved ca. 60 til ca. 150°C i ca. 2 til ca. 14 timer; og omsætter den resulterende forbindelse med formlen III
DK 168865 B1 3 R3HN o F y^Ay/co2h z'^'y'n^ 5 X ^
III
hvor V' og X har de ovenfor anførte betydninger, og R^er en mono-, di-eller tri alkoxybenzylgruppe, hvor alk indeholder 1 til 3 carbonatomer, 10 med vandig saltsyre i nærværelse af et inert, med vand ikke blandbart opløsningsmiddel ved ca. 25 til ca. 100°C i ca. 3 til ca. 24 timer.
Fortrinsvis isoleres produktet derefter ved udfældning af hydro-chloridsaltet af forbindelsen med formlen I ved behandling af den vandige saltsyrefase med et med vand blandbart opløsningsmiddel.
15 Forbindelser med formlen II er enten kendte eller kan, hvis de er nye, fremstilles ved kendte fremgangsmåder som beskrevet, fx i U.S. patentskrift nr. 4.657.913 og nr. 4.795.751.
Beskyttelsesgruppen "R2" i formel II er én, der kan fjernes under sure betingelser som fx tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-20 methoxybenzyloxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl og lignende. Den foretrukne beskyttelsesgruppe er tert-butoxycarbonyl.
Behandling af en forbindelse med formlen II i det første trin af syntesen med en mono-, di- eller trialkoxy-benzylamin, hvor alk er på 1 til 3 carbonatomer, udføres især og fortrinsvis med p-methoxybenzylamin, 25 3,4-dimethoxybenzylamin, 2,4-dimethoxybenzylamin eller 2,4,6-tri-methoxybenzylamin. Mest foretrukket er p-methoxybenzylamin.
Reaktionen udføres i nærværelse af en base som fx triethylamin, N-ethylmorpholin, ethyldi isopropylamin, pyridin eller en beslægtet tertiær amin. Vandfrit kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat 30 eller et beslægtet carbonat kan også anvendes. Den foretrukne base er triethylamin.
Det polære, aprote opløsningsmiddel kan være dimethyl sul foxid, acetonitril, sulfolan, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrol i din, N,N-di -methyl formamid, pyridin eller beslægtede dermed. Det foretrukne opløs-35 ningsmiddel er dimethylsulfoxid.
Det andet trin er fjernelse af begge blokerende grupper til opnåelse af det ønskede antibakterielle middel i form af dets hydrochlo-ridsalt. Reaktionen udføres i vandig saltsyre i nærværelse af et inert, DK 168865 B1 4 med vand ikke blandbart opløsningsmiddel som fx toluen, heptan, n-butyl -ether, chlorbenzen, methylenchlorid eller beslægtede'dermed. Det foretrukne opløsningsmiddel er toluen.
Isolering af slutproduktet fremstillet som et hydrochloridsalt ud-5 føres fortrinsvis ved udfældning af produktet fra den vandige saltsyrefase ved tilsætning dertil af et med vand blandbart opløsningsmiddel som fx isopropyl al kohol, n-propylal kohol, ethyl al kohol eller andre alkoholiske opløsningsmidler. Det foretrukne opløsningsmiddel er isopropyl -al kohol.
10 Foretrukne forbindelser med formlen I fremstillet ved fremgangs måden ifølge den foreliggende opfindelse og isoleret som deres respektive hydrochloridsalte er de forbindelser, hvor Z har den ovenfor anførte betydning; X er H, F eller Cl; n er 1 eller 2; n7 er 0 eller 1; R er hydrogen eller methyl; Rj er hydrogen, methyl eller ethyl, og R' og R" 15 hver uafhængigt af hinanden er hydrogen eller methyl.
Mere foretrukket er forbindelserne med formlen I, hvor Z har den ovenfor anførte betydning; X er F; n er 1 eller 2; n7 er 0 eller 1; R er hydrogen; Rj er hydrogen, methyl eller ethyl, og R7 og R" hver er hydrogen eller methyl.
20 Følgende eksempler 1-6 belyser opfindelsen.
Fremstilling af udgangsmateriale:
EKSEMPEL A
25 7-Γ3-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrol idi η-1-yl1-1-cyclopropyl-5,6,8-tri f1uor-1,4-di hydro-4-oxoqui nol i n-3-carboxylsyre.
1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-car-boxylsyre (30,1 g) og 3-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin (20,5 g) blev behandlet med N,N-dimethylformamid (200 ml) og blandingen opvarmet 30 til 50-60°C. Triethylamin (20,5 g) blev tilsat dråbevis i løbet af 15 minutter. Blandingen blev derefter omrørt ved 50-55°C i 4 timer. Aceto-nitri 1 (200 ml) blev derefter tilsat og blandingen opvarmet til 75°C og fik derefter lov at afkøle til 15°C og filtreret. Det faste produkt blev vasket med acetonitril (2 x 100 ml) og derefter genopslæmmet med 300 ml 35 acetonitril. Blandingen blev filtreret og det faste produkt vasket med mere acetonitril (2 x 100 ml). Produktet blev vacuumtørret til opnåelse af titel forbi ndel sen (41,5 g; 89%); smp. 244-246°C.
DK 168865 B1 5
EKSEMPEL B
1-C.ycl opropyl-5,6,8-trinuor-l,4-dihydro-7-(cis-3,5-dimethylpiperazin-l-,y1 )-4-oxoquinolin-3-carbox.y1 syre.
l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carb-5 oxylsyre (14,5 g) og cis-2,6-dimethylpiperazin (5,6 g) blev overført til en kolbe. N,N-Dimethylformamid (100 ml) blev derefter tilsat ved stuetemperatur efterfulgt af tri ethylamin (4,8 g). Den resulterende blanding henstod derefter under omrøring ved stuetemperatur i 84 timer. Det faste produkt blev opsamlet ved filtrering og vasket med acetonitril (2 x 25 10 ml) og til slut vacuumtørret til opnåelse af titel forbi ndel sen (17,75 g, 93%, HPLC: 95,5%). Dette materiale blev anvendt direkte i næste reaktionstrin, se eksempel 5. En lille portion blev omkrystalliseret fra acetonitril; smp. 243-255°C (dek; HPLC: 96,9%).
Anal. for CjgHggFgNgOj. 1/8 H20: 15 Beregnet: C, 57,39; H, 5,13; N, 10,57.
Fundet: C, 57,17; H, 5,19; N, 10,66.
EKSEMPEL 1 7-r3-(tert-Butoxycarbonylamino)p.yrrolidin-l-yl]-l-cyclopropyl-6,8-diflu-20 or-l,4-dihydro-5-(p-methoxybenzyl-amino)-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
7-[3-(tert-Butoxycarbonyl amino)pyrrol i d i η-1-y1]-1-cyclopropy1 - 5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (190 g) blev sat til dimethyl sulfoxid (475 ml). p-Methoxybenzylamin (105,5 g) blev sat til blandingen, som derefter blev opvarmet til 75-80°C. Triethylamin 25 (257,5 ml) blev derefter tilsat langsomt. Blandingen blev opvarmet under omrøring ved tilbagesvaling (90-100°C) i 4,5 timer og derefter fortyndet med acetonitril (1,051). Blandingen blev afkølet under omrøring til 15°C hvor den blev holdt i én time. Krystallerne blev opsamlet og vasket med acetonitril (2 x 650 ml) efterfulgt af vand (21). Det faste produkt blev 30 derefter behandlet med 0,5% HC1 (1800 ml) og blandingen omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Den blev filtreret og det faste stof igen vasket med vand (21) og vacuumtørret til opnåelse af titel forbinde!sen (211 g, 89%); smp. 207-209°C (dek); HPLC: 99,6%.
35 EKSEMPEL 2 5-Amino-7-(3-aminopyrrolidin-l-y1)-l-cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihy-dro-4-oxoquino1in-3-carboxy1syre, hydrochlorid, monohydrat.
7-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyclopropyl-6,8- DK 168865 B1 6 di f1uor-1,4-dihydro-5-(p-methoxybenzyl ami no)-4-oxoqui nol i n-3-carboxyl-syre (8,6 g) blev behandlet med toluen (30 ml) og blandingen omrørt ved stuetemperatur. 36% saltsyre (55 ml) blev derefter tilsat i løbet af 15 minutter med gas evolution. Opløsningen blev opvarmet til 30-40°C, hvor 5 den blev holdt i 7 timer. Den vandige fase blev adskilt fra toluenfasen. Den vandige fase blev derefter behandlet med isopropyl al kohol (200 ml) og den resulterende blanding afkølet til 10°C. Krystallerne blev opsamlet, vasket med isopropyl al kohol (2 x 40 ml) og vacuumtørret til opnåelse af titel forbindel sen (5,5 g; 90%): smp. >300°C (dek): HPLC: 99,6%.
10 EKSEMPEL 3 7-Γ3-(tert-Butoxycarbonylami no)pyrrol i di η-1-yl1-1-cyclo-propyl-6,8-dif-1uor-l,4-dihydro-5-(p-methoxybenzylamino)-4-oxoquinolin-3-carboxy1 syre.
7-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)pyrrol idi η-1-y1]-1-cyclopropy1 -15 5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (38,0 kg) og dimethyl sul f oxid (95 L) blev overført til et 100-gallon rustfrit stål destillationsapparat. p-Methoxybenzylamin (21,1 kg) sattes til denne blanding ved stuetemperatur. Batchen blev opvarmet til 75°C i nitrogenatmosfære under omrøring. Tri ethylarnin (37,4 kg) blev derefter tilsat med en 20 hastighed på 0,8 til 1,2 L/min, medens temperaturen i batchen blev holdt under 75°C. Blandingen blev derefter opvarmet til tilbagesvaling, hvor den blev holdt i 4,5 timer. Blandingen blev afkølet til 80°C og aceto-nitril (210 1) tilsattes. Batchen blev omrørt og afkølet i løbet af 2,5 timer til 10°C. Produktet blev opsamlet i en centrifuge, og de gule kry-25 stal ler udvaskedes på centrifuge med acetonitril (2 x 130 1) efterfulgt af vand (400 1). Produktet blev fjernet fra centrifugen og genopslæmmet i 100-gallon destillationsapparatet med 355 1 demineraliseret vand og 6 1 36% saltsyre. Denne blanding blev omrørt i én time ved 26°C. Produktet blev opsamlet på centrifugen, vasket med demineraliseret vand (200 1) og 30 derefter vacuum tørret ved 50-55°C til opnåelse af ovenstående titel-forbindelse (42,7 kg, 90%): smp. 207-209°C (sønderdeling); HPLC: 100%.
' EKSEMPEL 4 5-Ami no-7-(3-ami nopyrroli di n-yl)-1-cyclopropy!-6,8-di f1uor-1,4-di hydro-35 4-oxoquino1in-3-carboxylsyre, hydrochlorid, monohydrat.
7-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-5-(p-methoxybenzylami no)-4-oxoquinol in-3-carboxyl-syre (42,65 kg) og toluen (150 1) blev overført til et 200-gallon glas DK 168865 B1 7 foret destillationsapparat. Blandingen blev omrørt ved 25°C i nitrogenatmosfære og 300 1 36% HC1 blev tilsat over en periode på 105 minutter.
Den resulterende blanding blev derefter opvarmet under omrøring ved 33-42°C i 6,5 timer. Den nedre vandige fase blev filtreret gennem et 0,45 μ 5 Pall filter og filtratet overført til en 400-gallon glasforet reaktor. Isopropyl al kohol blev sat til reaktoren, medens temperaturen holdtes under 36°C. Den resulterende blanding blev omrørt i 110 minutter under afkøling ΉΊ 13°C. Produktet blev opsamlet på centrifugen og de gule krystaller vasket med isopropyl al kohol (286 1). Det faste stof blev fjernet 10 fra centrifugen og genopslæmmet med 400 1 isopropylalkohol ved 15-30°C i 40 minutter i 400-gallon destillationsapparatet. De gule krystaller blev igen opsamlet på centrifugen og vasket med isopropylalkohol (159 1). Produktet blev vacuum tørret ved 35-50°C i 3 dage til opnåelse af ovenstående titel forbindel se (25,15 kg, 82%): smp. >300°C (dek); HPLC: 15 99,4%. En yderligere høst blev isoleret fra moder!udporti onerne under anvendelse af et Niagara filter: 3,0 kg (10%): HPLC: 99,4%.
EKSEMPEL 5 l-Cycloprop.yl-6,8-difl uor-l,4-dihydro-5-(p-methoxybenz.ylamino)-7-(cis-20 3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(cis-3,5-dimethylpipera-zin-l-yl)-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (8,25g) og p-methoxybenzylamin (5,25g) blev overført til en kolbe efterfulgt af DMS0 (25 ml). Denne blanding blev opvarmet under omrøring til 35°C, ved hvilken temperatur 25 triethylamin (9,5 g) blev tilsat. Blandingen blev derefter opvarmet under fortsat omrøring til 90°C- 95°C, hvor den blev holdt i 4,5 timer. Acetonitril (55 ml) blev derefter tilsat og blandingen blev tilladt at afkøle natten over til stuetemperatur. Krystallerne blev opsamlet og vasket med acetonitril (50 ml) og vacuumtørret til opnåelse af titelfor-30 bindeisen (9,0 g, 84%, HPLC: 99,78%). Dette materiale indeholdt noget tilbageværende p-methoxybenzylamin ifølge NMR analyse, men det blev anvendt uden yderligere rensning i det næste trin, eksempel 6. En lille portion (0,5 g) blev omkrystal 1 i seret fra en blanding af acetonitril (35 ml) og eddikesyre (0,5 g) til fjernelse af p-methoxybenzylamin. Denne 35 gav monoeddikesyresaltet af titel forbi ndel sen, smp. 150,5-177°C; HPLC: 97,42%.
Anal. for C^^N^-O^CO^.l/^ Η£0:
Beregnet: C, 59,88; H, 6,06; N, 9,64.
DK 168865 B1 8
Fundet: C, 59,79; H, 5,94; N, 9,61.
EKSEMPEL 6 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(cis-3,5-dimethylpipe-5 razin-l-yl)-4-oxoquinolin-3-carboxy1syre, hydrochlorid.
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-di hydro-5-(p-methoxybenzylami no)-7-(cis-3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (4,2 g) blev betiandlet med toluen (15 ml) og blandingen omrørtrved stuetemperatur. Saltsyre (36%, 30 ml) blev tilsat og blandingen omrørt og opvarmet 10 til 45-50°C, hvor den blev holdt i 6 timer. Den organiske fase blev fraskilt og den vandige fase behandlet med isopropyl al kohol (90 ml). Et gult faststof begyndte at dannes. Blandingen blev omrørt og afkølet til 25°C i løbet af 30 minutter og det faste stof opsamlet. Blandingen blev filtreret og det faste stof vasket med isopropylal kohol (2 x 15 ml) og 15 vacuum tørret til opnåelse af 5-amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-di-hydro-7-(ci s-3,5-dimethylpiperazi η-1-yl)-4-oxoquinol in-3-carboxylsyre, hydrochlorid (2,95 g, 84%), smp. >320°C; HPLC: 99,69%.
SAMMENLIGNINGS-EKSEMPEL
20 5-Benzyl amino-7-[3-(tert-butoxycarbony!ami no)pyrrolidi n-l-yl1-1-cyclo-propyl-6,8-di f1uor-1,4-di hydro-4-oxoqui noli n-3-carboxylsyre.
7-[3-(tert-Butoxycarbonylamino) pyrrolidin-l-yl ]-1-cyclopropyl- 5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (10,Og) og ben-zylamin (5,5g) blev omrørt med dimethyl sul foxid (25g). Triethylamin 25 (7,Og) blev tilsat og blandingen opvarmet til tilbagesvaling, hvor den blev holdt i 7 timer. Blandingen blev derefter koncentreret under reduceret tryk til fjernelse af dimethyl sulfoxidopløsningsmidlet. Remanensen blev behandlet med acetonitril under omrøring ved 40-50°C. Den resulterende blanding blev omrørt og afkølet til 10°C, filtreret, og krystal-30 lerne vasket med acetonitril (2 x 50 ml). Efter tørring blev det faste stof genopslæmmet med 0,5 N HC1 (200 ml) og blandingen omrørt 30 minutter ved stuetemperatur. Det faste stof blev opsamlet, vasket med vand (2 x 75 ml) og vacuumtørret til opnåelse af ovenstående titel forbindel se (10,7 g; 89%): smp. 174-176°C; HPLC: 99,7%.
35 5-Amino-7-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difl uor-1,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, hydrochlorid monohydrat.
5-Benzylamino-7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-pyrrolidin-l-yl]-1-
Claims (19)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochloridsalt af en 5- amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre med formlen I nh2 o fvMvC02H
20 Z-'V'^'N ; A hvor Z er en gruppe med formlen ?5 (CH2)n-N^ R’ O /·κ J Ri“N N— (CH)n.R I R" NHRi 30. eller B X er H, F eller Cl; n er 1, 2 eller 3; n' er 0 eller 1, og R, Rj, R' og R" hver uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 car-bonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II F o 35 Z’ N x Å II DK 168865 B1 hvori V er en gruppe med formlen (0Η2)η-ΝΧ Ri /·κ
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er valgt fra gruppen bestående af tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-me- 30 thoxybenzyloxycarbonyl og p-methylbenzyloxycarbonyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 er tert-butoxycarbonyl .
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er udvalgt fra gruppen bestående af p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-di- 35 methoxybenzyl og 2,4,6-trimethoxybenzyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R3 er p- me.-thoxybenzyl.
5. R, eller R,“N N (CH)n.R 1 L V|_/ ^ IR" NRiR2 eller hvor n, n', R, Rj, R' og R" har de ovenfor anførte betydninger, og R2 er 10 en beskyttelsesgruppe, der kan fjernes under sure betingelser, og X har den ovenfor anførte betydning, med en mono-, di- eller tri alkoxybenzyl-amin, hvor alk indeholder 1 til 3 carbonatomer, i nærværelse af en base og i et polært, aprot opløsningsmiddel ved ca. 60 til ca. 150°C i ca. 2 til ca. 14 timer; og omsætter den resulterende forbindelse med formlen 15 III r3hn o FY*k^Ayc°2H
20. A III hvor V og X har de ovenfor anførte betydninger, og Rj er en mono-, di-25 eller tri alkoxybenzylgruppe, hvor alk indeholder 1 til 3 carbonatomer, med vandig saltsyre i nærværelse af et inert, med vand ikke blandbart opløsningsmiddel ved ca. 25 til ca. 100°C i ca. 3 til ca. 24 timer.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at basen er tri- DK 168865 B1 ethylamin, N-ethylmorpholin, ethyldiisopropylamin, pyridin, vandfrit kali umcarbonat eller natriumcarbonat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at basen er tri-ethylamin.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polære, aprote opløsningsmiddel er dimethyl sul foxid, acetonitril, sulfolan, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrol idin, Ν,Ν-dimethylformamid eller pyridin'.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det polære, 10 aprote opløsningsmiddel er dimethylsulfoxid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det inerte med vand ikke blandbare opløsningsmiddel er toluen, heptan, n-butylether, chlorbenzen eller methylenchlorid.
10 HPLC: 79%. Samme reaktion blev udført ved 63-67°C i 4 timer. Denne resulterede i et produkt med højere renhed (HPLC: 94%), men lavere udbytte (71%).
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det inerte, 15 med vand ikke blandbare opløsningsmiddel er toluen.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er H, F eller Cl, n er 1 eller 2; n' er 0 eller 1; R er hydrogen eller methyl; Rj er hydrogen, methyl eller ethyl, og R' og R" er hver uafhængigt af hinanden hydrogen eller methyl.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at R2 er tert- butoxycarbonyl og R3 er p-methoxybenzyl.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at X er F; n er 1 eller 2; n' er 0 eller 1; R er hydrogen; Rj er hydrogen, methyl eller ethyl, og R' og R" er hver uafhængigt af hinanden hydrogen eller methyl.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at R2 er tert- butoxycarbonyl og R3 er p-methoxybenzyl.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller hydrochloridsaltet af 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopro-pyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstil ler hydrochloridsaltet af 5-amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro- 7-(ci s-3,5-dimethylpi perazi η-1-yl)-4-oxoquinol i n-3-carboxylsyre.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrochloridsaltet isoleres ved fjernelse af den vandige saltsyrefase og udfældning 35 af saltet derfra ved tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel .
19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, kendetegnet ved, at det med vand blandbare opløsningsmiddel er isopropyl al kohol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19558088A | 1988-05-18 | 1988-05-18 | |
| US19558088 | 1988-05-18 | ||
| US33184589A | 1989-04-04 | 1989-04-04 | |
| US33184589 | 1989-04-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK239789D0 DK239789D0 (da) | 1989-05-17 |
| DK239789A DK239789A (da) | 1989-11-19 |
| DK168865B1 true DK168865B1 (da) | 1994-06-27 |
Family
ID=26891107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK239789A DK168865B1 (da) | 1988-05-18 | 1989-05-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochlorid salt af en 5-amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342649B1 (da) |
| JP (1) | JPH0242060A (da) |
| KR (1) | KR900018069A (da) |
| AT (1) | ATE114649T1 (da) |
| AU (1) | AU609974B2 (da) |
| DE (1) | DE68919531D1 (da) |
| DK (1) | DK168865B1 (da) |
| FI (1) | FI892323A (da) |
| NO (1) | NO891952L (da) |
| NZ (1) | NZ229140A (da) |
| PT (1) | PT90591B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0525057B1 (en) | 1990-04-18 | 2000-06-14 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5646163A (en) * | 1992-10-30 | 1997-07-08 | The Procter & Gamble Company | Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials |
| TW252107B (da) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
-
1989
- 1989-04-27 AU AU33837/89A patent/AU609974B2/en not_active Ceased
- 1989-05-15 FI FI892323A patent/FI892323A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 NO NO89891952A patent/NO891952L/no unknown
- 1989-05-16 NZ NZ229140A patent/NZ229140A/xx unknown
- 1989-05-17 DE DE68919531T patent/DE68919531D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-17 PT PT90591A patent/PT90591B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 DK DK239789A patent/DK168865B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 KR KR1019890006549A patent/KR900018069A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-05-17 JP JP1121660A patent/JPH0242060A/ja active Pending
- 1989-05-17 AT AT89108874T patent/ATE114649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 EP EP89108874A patent/EP0342649B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900018069A (ko) | 1990-12-20 |
| FI892323A (fi) | 1989-11-19 |
| NZ229140A (en) | 1990-06-26 |
| ATE114649T1 (de) | 1994-12-15 |
| PT90591A (pt) | 1989-11-30 |
| JPH0242060A (ja) | 1990-02-13 |
| EP0342649A3 (en) | 1990-12-19 |
| PT90591B (pt) | 1994-09-30 |
| NO891952L (no) | 1989-11-20 |
| NO891952D0 (no) | 1989-05-16 |
| AU609974B2 (en) | 1991-05-09 |
| FI892323A0 (fi) | 1989-05-15 |
| EP0342649B1 (en) | 1994-11-30 |
| DK239789A (da) | 1989-11-19 |
| AU3383789A (en) | 1989-11-23 |
| DK239789D0 (da) | 1989-05-17 |
| EP0342649A2 (en) | 1989-11-23 |
| DE68919531D1 (de) | 1995-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| EP0342675B1 (en) | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| AU2005289099B2 (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| KR890005199B1 (ko) | 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산 | |
| JPH0662561B2 (ja) | 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体 | |
| JPH0791288B2 (ja) | 抗菌剤−▲ｉｉ▼ | |
| US4771055A (en) | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids | |
| CA2271136C (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
| US4840956A (en) | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents | |
| CA1277661C (en) | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents | |
| EP0236673B1 (en) | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents | |
| US4735949A (en) | Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents | |
| US5910498A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient | |
| DK168865B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochlorid salt af en 5-amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre | |
| US4617308A (en) | 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents | |
| CA1341161C (en) | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them | |
| KR101143073B1 (ko) | Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법 | |
| KR100253047B1 (ko) | 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| JP2004521875A5 (da) | ||
| CA2400819A1 (en) | Method for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| JP2003096075A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製法 | |
| WO1991015477A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperacinil-3-quinolincarboxilico y derivados de acrilato utilizados en dicho procedimiento | |
| SK46896A3 (en) | Preperation method of 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7- -£(1s,4s)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-£2.2.1.|hept-2-yl|-4-oxo-3- -quinoline-carboxylic acid and its salts | |
| CZ286717B6 (cs) | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |