KR100253047B1 - 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법 - Google Patents

8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100253047B1
KR100253047B1 KR1019910018376A KR910018376A KR100253047B1 KR 100253047 B1 KR100253047 B1 KR 100253047B1 KR 1019910018376 A KR1019910018376 A KR 1019910018376A KR 910018376 A KR910018376 A KR 910018376A KR 100253047 B1 KR100253047 B1 KR 100253047B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
carbon atoms
formula
amino
Prior art date
Application number
KR1019910018376A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920008007A (ko
Inventor
유스케 유키모토
도루 가네우치
요이치 기무라
가츠히로 가와카미
이사오 하야카와
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈키 다다시, 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 스즈키 다다시
Publication of KR920008007A publication Critical patent/KR920008007A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100253047B1 publication Critical patent/KR100253047B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

일반식(I)의 퀴놀론 화합물을 염소화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 8-클로로퀴놀론 유도체를 제조하는 방법에 대해 기술하였다.
상기식에서, X는 할로겐 원자이고, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 페닐 잔기상에 니트로 그룹, 염소 원자 또는 알콕시 그룹을 함유할 수 있는 페닐알킬 그룹이며, R2는 하나 또는 두개의 질소 원자를 환-구성원으로서 함유하며; 산소 원자 또는 황 원자를 환-구성원으로서 추가로 함유할 수 있고; 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬 카보닐아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬옥시카보닐 아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로게노알킬카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로겐알킬옥시카보닐아미노 그룹, 페닐 잔기상에 니트로 그룹 또는 염소 원자를 함유할 수 있는 페닐알킬옥시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹을 구성하는 탄소 원자와 함께 스피로 환을 형성하는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 4- 내지 8-원 포화 헤테로 사이클릭 그룹이다.

Description

8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법
본 발명은 항생 활성이 대단히 크며 안정성이 높은, 합성 항생제를 제공하는 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
후술될 일반식(Ⅱ) 또는 일반식(Ⅲ)의 8-클로로-7-치환된-1-(2-플루오로사 이클로프로필)-4-퀴놀론 유도체는 EP-A-0341493 및 JP-A-(평)-2-231475(여기서 사용된 용어인 "JP-A"는 미심사 공개된 일본국 공개 특허공보를 의미한다)에서 강력한 항생제로서의 용도가 예기된 바 있다.
상기한 화합물들은 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산을 사용하여 반응을 개시함으로써 제조된다. 그러나, 이의 합성이 상당히 어려움으로 인해, 고순도의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산을 수득하기가 상당히 어렵기 때문에, 상기한 화합물을 사용하여 반응을 개시하는 방법은 경제적으로 유리하지 못한 것으로 간주되고 있다.
본 발명의 목적은 간단하고 용이한 조작을 통해 경제적 효율성이 높은 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
심도깊은 연구의 결과, 본 발명자들은 8-클로로퀴놀론 유도체를 만족스러운 수율 및 순도로 간단하고 용이하게 수득할 수 있는 방법을 발견하였다.
본 발명은 일반식(I)의 퀴놀론 화합물을 염소화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 8-클로로퀴놀론 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, X는 할로겐 원자이고, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 니트로 그룹, 염소원자 또는 알콕시 그룹을 페닐 잔기에 함유할 수 있는 페닐알킬 그룹이며, R2는 1 또는 2개의 질소원자를 환 구성원으로서 함유하며, 산소원자 또는 황원자를 환 구성원으로서 추가로 함유할 수 있고, 아미노 그룹, 알킬잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬옥시카보닐아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로게노알킬카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로게노알킬옥시카보닐아미노 그룹, 니트로 그룹 또는 염소 원자를 페닐 잔기에 함유할 수 있는 페닐알킬옥시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹을 구성하는 탄소원자와 함께 스피로 환을 형성하는, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명은 또한 상기한 일반식(Ⅱ)의 화합물의 보호 그룹을 제거하고/하거나 에스테르 그룹을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(III)의 8-클로로퀴놀론 유도체를 제조하는 방법을 제공한다 :
상기식에서, X는 할로겐 원자이고, R3은 1 또는 2개의 질소원자를 환 구성원으로서 함유하며, 산소원자 또는 황원자를 환 구성원으로서 추가로 함유할 수 있고, 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹을 구성하는 탄소원자와 함께 스피로 환을 형성하는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 그룹이다.
심도깊은 연구의 결과, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염소화시켜 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 개발하는데 성공했다.
본 발명에 사용될 수 있는 염소화제에는 설푸릴 클로라이드, 차아염소산나트륨, N-클로로석신이미드, 염소 및 일반식(Ⅳ)의 차아염소산 에스테르를 포함한다 :
R4OCl (Ⅳ)
상기식에서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 페닐알킬 그룹 또는 클로로 페닐 알킬 그룹이다.
상기한 염소화제 중에서, 차아염소산 에스테르는 하기 이유로 인해 바람직하다.
헤테로사이클릭 그룹 R2상에 아미노 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 염소화는 부반응을 수반하므로, 아미노 그룹이 보호되지 않는 경우, 수율 및 생성물 순도의 저하를 초래하는 경향이 있다. 만일 아미노 그룹이 보호된 화합물(I)을 사용하는 경우, 2개의 추가 단계, 즉 보호 그룹의 도입 단계 및 보호 그룹의 제거 단계가 필요하다. 단계의 추가 이외에, 보호 그룹의 도입 및 제거는 각각 바람직하지 못한 부반응을 야기시키며 수율 및 순도에 있어 추가의 저하를 초래한다.
8-클로로퀴놀론 유도체의 경제적이고 간단한 합성에 대한 연구를 진행하는 동안, 현재 염소화제로서 일반식(Ⅳ)의 차아염소산 에스테르를 사용함으로써 상기의 문제점을 해결할 수 있음이 확인되었다. 즉 염소화제로서 일반식(IV)의 차아염소산 에스테르를 사용하면, 이의 헤테로 사이클릭 그룹 R2상에 아미노 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염소화를 진척시킴으로써 아미노 그룹이 보호되는지의 여부에 관계없이 일반식(Ⅱ)의 염소화된 화합물을 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 차아염소산 에스테르는 알킬 에스테르, 예를 들면 프로필 에스테르(예 : n-프로필 하이포클로라이트 및 이소프로필 하이포클로라이트), 부틸 에스테르(예 : n-부틸 하이포클로라이트, 이소부틸 하이포클로라이트, 2급-부틸 하이포클로라이트 및 t-부틸 하이포클로라이트) 및 벤질 에스테르를 포함하며, t-부틸 하이포클로라이트가 바람직하다.
이들 하이포클로라이트는, 예를 들면 알콜을 차아염소산염과 반응시키거나, 알콜 및 알칼리 수산화물(예 : 수산화나트륨)의 혼합물을 염소와 반응시킴으로써 통상의 방식으로 합성한다.
치환체 R2가 아미노 그룹에 의해 추가로 치환되는 경우, 이러한 아미노 그룹은 보호 그룹으로 보호할 수 있다. R2상의 아미노 그룹에 대해 사용할 수 있는 보호 그룹에는 알킬카보닐 그룹, 알킬옥시카보닐 그룹, 할로게노알킬카보닐 그룹, 할로게노알킬옥시카보닐 그룹, 페닐알킬옥시카보닐 그룹 및 니트로- 또는 클로로페닐알킬옥시카보닐 그룹을 포함한다. 보호 그룹의 특정 예로는 아세틸, 클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 p-클로로벤질옥시카보닐 그룹이 포함된다.
일반식(I), 일반식(Ⅱ) 및 일반식(Ⅲ)에서, R2또는 R3으로 표시되는 헤테로사이클릭 그룹은 소위 사이클릭 아민으로부터 유도된 사이클릭 아미노 그룹이다. 사이클릭 아민은 지환족 화합물로부터 환 구성 탄소원자를 질소원자로 치환함으로써 유도된 화합물이다. 사이클릭 아미노 그룹 R2는 바람직하게는 4- 내지 7-원 환이고, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 환이며, 추가로 이의 환 중에 산소 원자, 황 원자 및/또는 다른 질소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 사이클릭 아미노 그룹의 예로는 옥사졸리딘, 모르폴린, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 및 피페라진을 들 수 있고, 피롤리딘 및 피페라진이 특히 바람직하다.
상기한 바와 같이, 사이클릭 아미노 그룹은 극성 그룹(예 : 치환되거나 비치환된 아미노 그룹, 치환되거나 비치환된 아미노알킬 그룹, 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹 및 하이드록실 그룹); 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹과 같은 치환체(들)를(을) 함유할 수 있다. 이들 치환체 중에서, 극성 그룹은 탄소수 6 이하의 알킬쇄를 통해 결합될 수 있다. 상기 아미노 그룹의 적합한 치환체에는 알킬 그룹, 아실 그룹 및 알킬옥시카보닐 그룹이 포함된다. 극성 그룹은 바람직하게는 비치환된 아미노 그룹, 아미노메틸 그룹, 1-아미노에틸 그룹 및 하이드록실 그룹을 포함한다. 사이클릭 아미노 그룹상의 치환체로서의 알킬 그룹에는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 겜-디메틸 및 겜-디에틸 그룹이 포함된다. 또한, 이러한 알킬 치환체는 사이클로프로판 환 또는 사이클로부탄 환을 형성하여 사이클릭 아미노 그룹과 함께 스피로 환을 형성하는 것이 바람직하다. 추가로, 4- 내지 7-원 사이클릭 아미노 그룹은 사이클릭 아미노 그룹과 가교결합하여 바이사이클릭 아미노 그룹을 형성할 수 있다.
이들 사이클릭 아미노 그룹, 특히 아미노 치환된 사이클릭 아미노 그룹의 적합한 예로는 하기와 같은 그룹들이 있다 :
상기식에서, R5내지 R15는 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, R14및 R15는 서로 결합하여 메틸렌 쇄를 형성함으로써 3- 내지 6-원 환을 생성시켜 스피로사이클릭 환 구조를 구성한다.
이들 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹의 특정 예로는 3-아미노 피롤리디닐, 3-메틸아미노피롤리디닐, 3-디메틸아미노피롤리디닐, 3-에틸아미노피롤리디닐, 3-프로필아미노피롤리디닐, 3-이소프로필 아미노피롤리디닐, 3-아미노-4-메틸피롤리디닐, 4-아미노-2-메틸 피롤리디닐, 4-아미노-2,3-디메틸 피롤리디닐, 3-메틸아미노-4-메틸피롤리디닐, 4-메틸아미노-2-메틸피롤리디닐, 4-메틸아미노-2,3-디메틸 피롤리디닐, 3-디메틸아미노-4-메틸-피롤리디닐 , 4-디메틸아미노-2-메틸피롤리디닐, 4-디메틸아미노-2,3-디메틸피롤리디닐, 3-메틸피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 3,4-디메틸피페라지닐, 3,5-디메틸피페라지닐, 3,4,5-트리메틸피페라지닐, 4-에틸 -3,5-디메틸피페라지닐, 4-이소프로필-3,5-디메틸피페라지닐, 3-아미노메틸피롤리디닐, 3-메틸아미노메틸피롤리디닐, 3-(1-아미노)에틸피롤리디닐, 3-(1-메틸아미노)에틸피롤리디닐, 3-(1-에틸아미노)에틸피롤리디닐, 3-(1-아미노)프로필피롤리디닐, 3-(1-메틸아미노)프로필피롤리디닐, 3-아미노피롤리디닐, 4-아미노-3,3-디메틸피롤리디닐, 7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일, 8-아미노-6-아자스피로[3,4]옥탄-6-일 그룹, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-일, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일, 8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 8-에틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 그룹을 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염소화는 일반식(I)의 화합물을 용매에 용해시키고, 염소화제를 냉각하에 상기 용액에 부가함으로써 통상적으로 수행될 수 있다.
염소화에 사용되는 용매는 이들이 출발 화합물을 용해시킬 수 있고 염소화제에 대해 불활성인 한 특별히 제한되지는 않는다. 이들 용매로는 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄), 알킬카복실산(예: 아세트산) 및 포름산이 포함된다. 추가로, 클로로설폰산, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 에틸 아세테이트도 사용할 수 있다. 용해 특성 및 반응 촉진 효과의 관점에서, 포름산 및 아세트산이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물의 염소화는 용매중의 화합물(I)의 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 용액 중에서 수행한다. 반응은 사용된 용매의 환류 온도 이하의 온도, 통상적으로는 얼음을 사용한 냉각하 또는 실온(예: 0℃ 내지 30℃)에서 수행된다.
염소화제는 일반적으로 출발 화합물(I)에 대해 1 내지 2몰 당량으로 사용한다. 염소를 염소화제로서 사용하는 경우, 통상적으로 과량으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 염소화 반응은 급속하게 진행되어, 약 5분 내지 약 10시간 이내에, 통상적으로 얼음 냉각하에 약 5분 내지 약 2시간 이내에 완료된다.
일반식(Ⅲ)의 8-클로로퀴놀론 유도체는, R1이 알킬 그룹인 일반식(Ⅱ)의 염소화 화합물을 통상의 방식, 즉 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 가수분해시켜 수득할 수 있다. 일반식(Ⅱ)에서의 R1이 페닐 잔기상에서 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 염소 원자로 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹인 경우, 에스테르 그룹은 상기한 가수분해 방법 또는 공지된 가수소분해 방법에 의해 제거할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 염소화된 화합물의 R2가 보호된 아미노 그룹인 경우, 보호 그룹은 촉매적 환원, 또는 산 또는 알칼리 가수분해와 같은 공지의 방법에 의해 제거할 수 있다.
그런 다음, 목적하는 일반식(Ⅲ)의 8-클로로퀴놀론 유도체는 추출, 추출물의 세척, 실리카겔 걸럼 크로마토그래피에 의한 분리, 재결정화 및 재침전과 같은 통상의 화학적 방법을 통해 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
본 발명을 참고실시예 및 실시예를 통해 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이로써 본 발명이 제한되지 않음을 이해해야 한다. 특별한 지시가 없는 한, 모든 %는 중량%이다.
[참조실시예 1]
7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 디하이드로클로라이드
메탄올 200ml 중의 7-(S)-아미노-5-벤질-5-아자스피로[2,4]헵탄 6.07g, 농축 염산 7.5ml 및 5% 탄소상 팔라듐(50% 습윤) 2.4g의 혼합물을 주위 수소 대기압하에 20시간동안 진탕시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킴으로써 건조시켜 표제화합물 5.13g을 분말로서 수득한다.
융점 : 222 내지 238℃ (분해)
[α]D: -43.27˚(c = 0.537, H2O)
C6H12N2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C 38.93; H 7.62; N 15.13
측정치(%) : C 38.83; H 7.88; N 14.67
1H-NMR (D2O) δ: 0.9-1.3(4H, m), 3.25 및 3.72(1H, d, J=12.2Hz, 각각), 3.68 및 3.82(1H, dd, J=12.2, 2.9Hz, 각각), 4.10(1H, dd, J=7.3, 6.4Hz)
[참조실시예 2]
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 모노하이드로클로라이드
아세토니트릴 85ml에, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 4.25g, 7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 디하이드로클로라이드 3.33g 및 트리에틸아민 10.5ml를 가하고, 이 혼합물을 2.5시간동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 30ml 속에서 현탁시킨다. 이 현탁액에, 진한 염산 2.5ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액 중의 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제화합물 5.81g을 수득한다.
융점 : 228 내지 233℃ (분해)
[α]D: -23.93˚(c = 0.449, 1N NaOH)
C19H19N3F2O3·HCl·H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C 54.22; H 5.03; N 9.98
측정치(%) : C 53.88; H 5.24; N 9.64
1H-NMR (NaOD) δ: 0.4-0.8(4H, m), 1.4-1.7(2H,m), 2.97(1H, br s), 3.10 및 3.53(1H, d, J=10.3Hz, 각각), 3.15-3.3(2H, m), 3.71(1H, br s), 5.05(1H, br d, J=64.0Hz), 6.40(1H, d, J=7.3Hz), 7.51(1H, d, J=15.1Hz), 8.28(1H, s)
[실시예 1]
7-[7-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이 클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
디클로로메탄 20ml에, 7-(7-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2, 4]헵탄-5-일)-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 120mg 및 디클로로메탄 5ml 중의 설푸릴 클로라이드 40mg의 용액을 빙냉하에 교반하면서 5분간 적가한다. 적가후, 추가로 10분간 교반을 계속한다. 박층 크로마토그래피에 의해 출발물질의 소멸을 확인한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 물로 완전히 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 디클로로메탄을 감압하에 혼합물로부터 제거한다. 잔사를 클로로포름 및 메탄올의 9:1(용적비) 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카겔 10g으로 충전된 컬럼을 통과시킴으로써 정제하여 표제화합물 101mg을 수득한다.
융점 : 223 내지 226℃
[α]D: -211.15˚(c = 0.771, 클로로포름)
C24H26ClF2N3O5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C 56.53; H 5.14; N 8.24
측정치(%) : C 56.67; H 4.95; N 8.14
생성물의1H-NMR 스펙트럼은 보고된 자료의 것과 동일하다.
[실시예 2]
7-(7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하디드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
클로로설폰산에, 7-(7-(S)-3급 -부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵 탄-5-일)-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 빙냉하에 교반하면서 가한 다음, 미량의 요오드를 여기에 가한다. 염소 가스를 10분동안 용액에 도입시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 일단 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 혼합물을 알칼리성으로 만들고 시트르산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정한다. 이 혼합물을 클로로포름 50ml 분획으로 3회 추출하고, 이 추출액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이 용매를 감압하에 건조시키고, 잔사를 수성 에탄올로 재결정화시켜 표제화합물 45mg을 수득한다.
융점 : 127.3 내지 135.5℃
[α]D: -179°(c = 1.12, 1N NaOH)
C19H18ClF2N3O3·3/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C 52.24; H 4.85; N 9.61
측정치(%) : C 52.16; H 4.70; N 9.53
[실시예 3]
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일 ]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
포름산 15ml에, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵 탄-5-일]-6-플루오 로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 3.09g을 용해시키고, 이 용액을 용액온도가 5 내지 10℃ 범위가 되도록 냉각시킨다. 이 온도에서, 이 용액에, 3급-부틸 하이포클로라이트 1.25g을 서서히 적가한다. 첨가후, 이 반응 혼합물을 추가로 5분동안 교반하고, 냉수에 붓고, 20%·수산화나트륨 수용액으로 중화시킨다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척 및 건조시켜 표제화합물 3.02g을 담황색 결정으로서 수득한다.
융점 : 223 내지 226℃ (분해)
[α]D: -209.7˚(c = 0.631, 1N NaOH)
C19H18ClF2N3O5·3/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C 52.24; H 4.85; N 9.61
측정치(%) : C 52.31; H 4.52; N 9.60
생성물의1H-NMR 스펙트럼은 보고된 자료의 것과 동일하다.
[실시예 4]
7-[7-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로 -4-옥 소퀴놀린-3-카복실산
염화메틸렌 5ml에, 7-[7-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2,4]헵 탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 238㎎을 용해시키고, 여기에 3급-부틸 하이포클로라이트 80㎎을 빙냉하에 서서히 적가한다. 첨가후, 이 혼합물을 추가로 동일 실온에서 2시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 5% 시트르산 수용액 및 물로 완전히 세척하고, 이 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물 217㎎을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 220 내지 224℃
[α]D: -208.31˚(c = 0.693, 클로로포름)
C24H26ClF2N3O5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C 56.53; H 5.14; N 8.24
측정치(%) : C 56.21; H 5.04; N 8.31
생성물의1H-NMR 스펙트럼은 보고된 자료의 것과 동일하다.
본 발명에 따라 비치환된 퀴놀론 유도체를 염소화시킴으로써, 8-클로로퀴놀론 유도체를 만족스런 수율 및 고순도로 간단하고 용이한 공정을 통해 수득할 수 있다. 특히, 출발 퀴놀론 유도체가 이의 분자내에 치환체로서 아미노 그룹을 갖는 경우, 염소화제로서 차아염소산 에스테르를 사용하여 아미노 그룹을 보호할 필요없이 이와 같은 화합물의 염소화를 만족스런 수율 및 높은 순도로서 달성할 수 있다.
본 발명을 이의 특정 실시예를 참고로 상세히 기술하였으나, 당해 분야의 숙련가에게는 본 발명의 취지와 범주에서 벗어나지 않는 한 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (17)

  1. 일반식(I)의 퀴놀론 화합물을 염소화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 8-클로로퀴놀론 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, X는 할로겐 원자이고, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 니트로 그룹, 염소원자 또는 알콕시 그룹을 페닐 잔기에 함유할 수 있는 페닐알킬 그룹이며, R2는 1 또는 2개의 질소원자를 환 구성원으로서 함유하며, 산소원자 또는 황원자를 환 구성원으로서 추가로 함유할 수 있고 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬옥시카보닐아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로게노알킬카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로게노알킬옥시카보닐아미노 그룹, 니트로 그룹 또는 염소 원자를 페닐 잔기에 함유할 수 있는 페닐알킬옥시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹을 구성하는 탄소원자와 함께 스피로 환을 형성하는, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 그룹이다.
  2. (2회 정정) 제1항에 있어서, R1이 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며, R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 이의 보호 그룹을 제거하고/하거나 에스테르 그룹을 가수분해시킴을 특징으로 하여, R1이 수소이고 R2가 1 또는 2개의 질소원자를 환 구성원으로서 함유하며, 산소원자 또는 황원자를 환 구성원으로서 추가로 함유할 수 있고, 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹을 구성하는 탄소원자와 함께 스피로 환을 형성하는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 4 내지 8원 포화 헤테로사이클릭 그룹인 일반식(Ⅱ)의 8-클로로퀴놀론 유도체로 전환시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염소화제가 설푸릴 클로라이드, 차아염소산나트륨, N-클로로석신이미드 및 염소 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 염소화제가 일반식(Ⅳ)의 차아염소산 에스테르인 방법.
    R4OCl (Ⅳ)
    상기식에서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 페닐알킬 그룹 또는 클로로페닐 알킬 그룹이다.
  5. 제4항에 있어서, R4가 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹 또는 벤질 그룹인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R4가 3급-부틸 그룹인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R2가 7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일, 8-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 3,3-디메틸-4-아미노피롤리디닐 또는 3-아미노피롤리디닐 그룹인 방법.
  8. 제2항에 있어서, R2가 7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일, 8-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 3,3-디메틸-4-아미노피롤리디닐 또는 3-아미노피롤리디닐 그룹인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기 일반식의 화합물인 방법.
    상기식에서, R1및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식의 화합물인 방법.
    상기식에서, R1및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서. 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식의 화합물인 방법.
    상기식에서, R1및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 7-[7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵 탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 7-(3-아미노 피롤리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 7-[3-(S)-아미노피롤리디닐]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 7-[7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르이고, 염소화제가 3급-부틸 하이포클로라이트이며, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 7-[7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로사이클로프로필)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4] 헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르이고, 염소화제가 3급-부틸 하이포클로라이트이며, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일 ]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 또는 이의 에스테르인 방법.
KR1019910018376A 1990-10-18 1991-10-18 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법 KR100253047B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP91-228153 1990-05-30
JP27977890 1990-10-18
JP91-279778 1990-10-18
JP90-279778 1990-10-18
JP91-218153 1991-05-13
JP22815391 1991-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920008007A KR920008007A (ko) 1992-05-27
KR100253047B1 true KR100253047B1 (ko) 2000-05-01

Family

ID=26528079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910018376A KR100253047B1 (ko) 1990-10-18 1991-10-18 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법

Country Status (16)

Country Link
KR (1) KR100253047B1 (ko)
CN (1) CN1038509C (ko)
AR (1) AR247884A1 (ko)
AT (1) AT402501B (ko)
EE (1) EE03027B1 (ko)
ES (1) ES2039300B1 (ko)
FI (1) FI100531B (ko)
GR (1) GR1000997B (ko)
HU (1) HU221195B1 (ko)
MX (1) MX9101668A (ko)
MY (1) MY109714A (ko)
NO (1) NO179517C (ko)
PL (1) PL168831B1 (ko)
PT (1) PT99268B (ko)
RU (1) RU2049778C1 (ko)
YU (1) YU48819B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2110260C (en) * 1991-05-28 2001-12-04 Isao Hayakawa Pyridonecarboxylic acid derivatives
ZA946853B (en) * 1993-09-10 1995-04-24 Daiichi Seiyaku Co Crystals of antimicrobial compound.
CN1184221C (zh) * 2001-08-08 2005-01-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN103483315B (zh) * 2013-09-18 2015-07-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
CN103709100A (zh) * 2013-12-31 2014-04-09 南京工业大学 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法
CN104892600B (zh) * 2015-06-04 2017-02-01 浙江司太立制药股份有限公司 7‑（3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基）萘啶酮羧酸类化合物
CN107513053A (zh) * 2015-08-10 2017-12-26 江苏吴中医药集团有限公司 一种西他沙星水合物的制备方法
CN105669646B (zh) * 2016-02-26 2018-03-09 济川药业集团有限公司 一种西他沙星的合成方法
CN113527200B (zh) * 2021-05-27 2022-12-02 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226997A (en) * 1978-09-16 1980-10-07 Hoechst Aktiengesellschaft 8-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-2-quinolone and 8-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-2-quinolone, the hydrochloride or hydrobromide thereof and process for their manufacture

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
DE3635218A1 (de) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6490183A (en) * 1987-09-30 1989-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Production of quinolonecarboxylic acid derivative
JPH0196786A (ja) * 1987-10-09 1989-04-14 Toshiba Corp 改札装置のデータ集計処理方式
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226997A (en) * 1978-09-16 1980-10-07 Hoechst Aktiengesellschaft 8-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-2-quinolone and 8-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-2-quinolone, the hydrochloride or hydrobromide thereof and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
CN1038509C (zh) 1998-05-27
MX9101668A (es) 1992-06-05
HUT59388A (en) 1992-05-28
NO179517C (no) 1996-10-23
PL168831B1 (pl) 1996-04-30
PT99268A (pt) 1992-08-31
YU165791A (sh) 1994-05-10
HU221195B1 (en) 2002-08-28
MY109714A (en) 1997-04-30
CN1062906A (zh) 1992-07-22
NO179517B (no) 1996-07-15
FI914875A0 (fi) 1991-10-16
AR247884A1 (es) 1995-04-28
KR920008007A (ko) 1992-05-27
YU48819B (sh) 2001-12-26
NO914053L (no) 1992-04-21
ES2039300A1 (es) 1993-09-16
ES2039300B1 (es) 1994-05-16
FI100531B (fi) 1997-12-31
GR1000997B (el) 1993-03-31
RU2049778C1 (ru) 1995-12-10
PT99268B (pt) 1999-04-30
EE03027B1 (et) 1997-08-15
NO914053D0 (no) 1991-10-16
HU913280D0 (en) 1992-01-28
FI914875A (fi) 1992-04-19
ATA206691A (de) 1996-10-15
AT402501B (de) 1997-06-25
GR910100427A (en) 1992-09-25
PL292087A1 (en) 1992-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5958955A (en) Method for the synthesis of a benzimidazole compound
JP2005535612A (ja) キノリン誘導体の製造工程
KR100253047B1 (ko) 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법
AU2005227289A1 (en) Process for cross coupling indoles
JPH0479349B2 (ko)
JP2001514619A (ja) 置換チアゾリジンジオンの製造方法
JP4208464B2 (ja) ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法
JP2008105970A (ja) ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
EP0481118B1 (en) A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate
KR940009028B1 (ko) 노르플록사신 중간체
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
JP4310278B2 (ja) キノロンカルボキシレート誘導体の調製方法
JP3489116B2 (ja) 新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法
JP2931458B2 (ja) ８−クロロキノロン誘導体の製法
JP3046258B2 (ja) １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法
HRP930084A2 (en) Production of 8-chloroquinoline derivative
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
EP0342649A2 (en) Improved process for the preparation of 5-amino-7-(substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
EP4043439A1 (en) An improved process for the synthesis of ivacaftor [
JPH02115182A (ja) 光学活性ピリドンカルボン酸化合物
JP3283369B2 (ja) ７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体の製造法
US20020193591A1 (en) Process for producing 5-amino-8-alkylquinolonecarboxylic acid derivative and intermediates in the production thereof
KR100498894B1 (ko) 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101223

Year of fee payment: 12

EXPY Expiration of term