PL168831B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168831B1 PL168831B1 PL91292087A PL29208791A PL168831B1 PL 168831 B1 PL168831 B1 PL 168831B1 PL 91292087 A PL91292087 A PL 91292087A PL 29208791 A PL29208791 A PL 29208791A PL 168831 B1 PL168831 B1 PL 168831B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- fluoro
- chlorinating agent
- azaspiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych 8- chlorochinolonu o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R1 oznacza atom wodoru, zas R2 oznacza grupe o wzorze 3, znamienny tym, ze zwiazek chinolonowy o wzorze 1, w którym X, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a grupa aminowa R2 jest ewentualnie zabezpieczona grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym. Wzór 2 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu o potencjalnym działaniu przeciwmikrobowym, wysoce bezpiecznych w spodziewanym zastosowaniu jako środek syntetyczny przeciwko drobnoustrojom.
8-Chloro-7-podstawione-1-/2-fluorocyklopropylo/-4-chinolonowe pochodne o wzorze 2, opisane poniżej, były oczekiwane w swoim zastosowaniu jako potencjalne środki przeciwmikrobowe, jak to opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0341493 i w niebadanym, opublikowanym japońskim opisie patentowym JP-A-Hei-2-231475.
Związki te wytwarzano wychodząc z kwasu 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoesowego. Jednakże, z uwagi na to, że jest stosunkowo trudno otrzymać kwas 3-chloro-2,4,5-trifluoro-benzoesowy o wysokim stopniu czystości ze względu na trudności związane z jego syntezą, sposób wychodzący z tego związku nie może być uważany za ekonomicznie korzystny. Chociaż reakcja chlorowania związków z grupą aminową jest ogólnie znana, np. z publikacji P.H.Grogginsa “Procesy jednostkowe w syntezie organicznej” str. 194,222-PWNT, W-wa, 1961 to grupa aminowa ma tendencję do utleniania.
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, ze chlorowanie związku o wzorze 1 zawierającego grupę aminowąjest możliwe również bez jej zabezpieczania.
Celem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu drogą prostych i łatwych operacji i z wysokoekonomiczną wydajnością.
W wyniku obszernych badań wynalazcy opracowano sposób dzięki któremu pochodne 8-chlorochinolonu można otrzymać prosto i łatwo, uzyskując zadawalającą wydajność i czystość.
168 831
Sposób wytwarzania pochodnej 8-chlorochinolonu o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R1 oznacza atom wodoru, zaś R2 oznacza grupę o wzorze 3 według wynalazku polega na poddaniu chinolonu o wzorze 1, w którym X, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a grupa aminowa r2 jest ewentualnie zabezpieczona grupą zabezpieczający reakcji ze środkiem chlorującym.
Jako środki chlorujące korzystnie stosuje się według niniejszego wynalazku chlorek sulfurylu lub chlor albo ester kwasu podchlorowego o wzorze 4, w którym R4 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, zwłaszcza Ill-rzęd.-butylową.
Sposób podanych wyżej środków chlorujących stosuje się szczególnie korzystnie ester kwasu podchlorowego z niżej opisanych powodów.
Chlorowanie związku o wzorze 1, mającego grupę aminową przy swej grupie heterocyklicznej r2, ma skłonność do wywoływania towarzyszących mu reakcji ubocznych, powodujących zmniejszenie wydajności i pogorszenie czystości produktu, jeśli grupa aminowa nie jest chroniona. Jeśli stosuje się związek o wzorze 1 z jego chronioną grupą aminową, to zachodzi konieczność wprowadzenia dwóch dodatkowych etapów - wprowadzenia grupy chroniącej i usunięcie grupy chroniącej. Obok zwiększenia ilości etapów, zarówno wprowadzanie jak i usuwanie grupy chroniącej wykazuje tendencję do wywoływania niekorzystnych reakcji ubocznych, powodujących dodatkowe zmniejszenie wydajności i pogorszenie czystości
W trakcie badań nad ekonomiczną i prostą syntezą pochodnych 8-chlorochinolonu stwierdzono obecnie, że problem ten można opanować przez zastosowanie estru kwasu podchlorowego o wzorze 4 jako środka chlorującego. Tak więc, zastosowanie estru kwasu podchlorowego o wzorze 4 jako środka chlorującego czyni możliwym ulepszenie chlorowania związku o wzorze 1, mającego grupę amino przy jego grupie heterocyklicznej r2, z dużą wydajnością i przy dużej czystości produktu niezależnie od tego, czy grupa aminowa jest chroniona czy nie.
Jako ester kwasu podchlorowego o wzorze 4 stosuje się estry alkilowe, np. estry propylowe (np. podchlorym n-propylu i podchloryn izopropylu), estry butylowe (np. podchloryn n-butylu, podchloryn izobutylu, podchloryn Il-rzęd.-butylu, podchloryn ΙΙΙ-rzęd.-butylu) i ester benzylowy, przy czym korzystny jest podchlorym III-rzęd.-butylu.
Podchloryny te syntetyzuje się w zwykły sposób, to znaczy na drodze reakcji alkoholu z solą kwasu podchlorawego lub przez reakcję mieszaniny alkoholu i wodorotlenku metalu alkalicznego (np. wodorotlenku sodowego) z chlorem.
Grupa aminowa może być zabezpieczona grupą zabezpieczającą. Jako grupy zabezpieczające grupę aminową przy r2 można stosować grupy: alkilokarbonylową, alkiloksykarbonylową, halogenoalkilokarbonylową, halogenoalkiloksykarbonylową, fenyloalkilokarbonylową i nitro- lub chlorofenyloalkiloksykarbonylową.
Szczególnym przykładem grup zabezpieczających są grupy metylowa, chlorometylowa, 2,2,2-trichloroetyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksy- -karbonylowa i p-chlorobenzyloksykarbonylowa.
Chlorowanie związku o wzorze 1 można przeprowadzić zwyczajnie przez rozpuszczenie związku o wzorze 1 w rozpuszczalniku i dodanie do roztworu środka chlorującego przy jednoczesnym chłodzeniu.
Rozpuszczalniki stosowane do reakcji chlorowania nie są szczególnie ograniczone o ile tylko są zdolne do rozpuszczania związku wyjściowego i obojętne względem środka chlorującego. Takimi rozpuszczalnikami są halogenowe węglowodory, no. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgła, i 1,2-dichloroetan, kwasy alkilokarboksylowe, np. kwas octowy i kwas mrówkowy. Ponadto można stosować kwas chlorosulfonowy, alkohole (np. metanol, etanol, i propanol), acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i octan etylu. Ze względu na zdolność rozpuszczania i działanie przyspieszające reakcję korzystne są kwasy, mrówkowy i octowy.
Chlorowania związku o wzorze 1 dokonuje się bądź w roztworze bądź w zawiesinie związku o wzorze 1 w rozpuszczalniku, korzystnie w roztworze. Reakcję przeprowadza się w
168 831 temperaturze dochodzącej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, zazwyczaj chłodząc lodem w temperaturze pokojowej (tzn. 0° do 30°C).
Środek chlorujący stosuje się zwykle w ilości od 1 do 2 równoważników molowych na mol związku wyjściowego o wzorze 1. Jeśli jako środek chlorujący stosuje się chlor, to można go stosować w nadmiarze. Reakcja chlorowania według niniejszego wynalazku przebiega szybko kończąc się po upływie od około 5 minut do około 10 godzin, zwykle w ciągu około 5 minut do około 2 godzin przy chłodzeniu lodem. Niniejszy wynalazek objaśniają bardziej szczegółowo poniższe przykłady, przy czym należy rozumieć, że nie ograniczają one zakresu. Wszystkie dane procentowe oznaczają procenty wagowe, o ile nie zaznaczono inaczej.
Przykład I. Wytworzenie dwuchlorku 7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptanu. Mieszaninę 6,07 g 7-(S)-amino-5-benzylo-5azaspiro[2,4]heptanu, 7,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 2,4 g 5% palladu na węglu (50% wilgotności) w 20 ml metanolu wytrząsano pod ciśnieniem normalnym w atmosferze wodoru w ciągu 20 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono do suchości pod obniżonym ciśnieniem 5,13 g tytułowego produktu w postaci proszku.
Temperatura topnienia: 222-238°C (rozkład) [α]ο: -43,27° (C = 0,537, H2O)
Analiza elementarna dla C&H 12N2 · 2HCl:
Obliczono (%): C 38,93, H 7,62, N 15,13 Znaleziono (%): C 38,83, H 7,88, N 14,67 ‘H-NMR (D2O)5:
0,93-1,3(4H, m), 3,25 i 3,72 (1H, d, J=12,2 2Hz, każde), 3,68 i 3,82 (1H, dd, J=12,2 Hz, 2,9 Hz, każde) 4,10 (1H, dd, J=7,3, 6,4 Hz).
Przykład II. Wytworzenie monochlorowodorku kwasu 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro [2,4]he.pt-5-ylo]-6-fluoiO-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3· karboksylowego.
Do 85 ml acetonitrylu dodano 4,25 g kwasu 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-cyklo-propylo-1,4-dihydro-4-oksychinolino-3-karboksylowego, 3,33 g dwuchlorowodorku 7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptanu i 10,5 ml trietyloaminy po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny.
Po ochłodzeniu wytworzony osad zebrano przez odsączenie i zdyspergowano w 30 ml wody. Do zawiesiny dodano 2,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Zdyspergowane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 5,81 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 228-233°C (z rozkładem) [α]ο: -23,93° (00,449, 1NNaOH)
Analiza elementarna dla C19H19N3F2O3 · HCl · 1/2 H2O:
Obliczono (%): C 54,22, H 5,03, N,9,98
Znaleziono: (%): C 53,88 H 5,24, N 9,64 ’H-NMR (NaOD)5:
0,4-0,8 (4H, m), 1,4-1,7 (2H, m), 2,97 (1H, br s), 3,10 i 3,53 (1H, d, J=10,3 Hz, każde), 3-15-3,3 (2H, m) 3,71 (1H, br s), 5,05 (1H, br d, J=64,0 Hz), 6,40 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,51 (1H, d, J=15,1 Hz), 8,28 (1H, s).
Przykład III. Wytworzenie kwasu 7-[7-(S)-7-butoksykarbonyloamino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-8-chl<^ir^-^^^'j^l^(^:^(^- 1-(1R, 2S)-2-fluoro-1 -cyklopropylo-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego (schemat 1).
W 20 ml dichlorometanu rozpuszczono 120 mg kwasu 7-/7-(S)-t-butoksykarbonyloamino5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo/-6-fluoro-1- [(1R, 2S))2-cyklopropyło]]l ,<^-c^ił^)^c^i^(^--^-(:^l^:^(^<^l^ii^(^lino-3-karboksylowego i wkroplono w ciągu 5 min mieszając i chłodząc lodem roztwór 40 mg chlorku sulfurylu w 5 ml dichlorometanu. Po wkropleniu roztworu kontynuowano mieszanie przez dalsze 10 minut. Po stwierdzeniu zaniku materiału wyjściowego metodą chromatografii cienkowarstwowej mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodnym
168 831 wodorowęglanu sodowego i wodąi odwodniono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Dichlorometan usunięto z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej 10 g żelu krzemionkowego stosując jako eluent mieszaninę 9:1 (objętościowo) chloroformu i metanolu, przy czym uzyskano 101 mg związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 223-226°C [cx]d: -211,15° (c=0,771, chloroform)
Analiza elementarna dla C24H26CIF2N 3O5:
Obliczono (%): C 56,54, H 5,14, N 8,24 Znaleziono (%): C 56,67 H 4,95, N 8,14
Widmo'H-NMR produktu było identyczne z widmem według opublikowanych danych.
Przykład IV. Wytworzenie kwasu 7-/7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo/-8chloro-6-fluoro-1 -[(1R, 2S)-2-fluoro-1 -cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego (schemat 2).
Do kwasu chlorosulfonowego dodano, mieszając i chłodząc lodem, 120 mg kwasu
7-/7-(S)-t-butoksykarbonyloamino-5 -azaspiro [2,4]hept-5 -ylo/-6-fluoro-1- [(1R, 2 S)-2-fl u oro-1 cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego, po czym do roztworu dodano śladową ilość jodu. Do roztworu wprowadzono gazowy chlor w ciągu 10 minut, mieszając następnie w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem a następnie zalkalizowano IN roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i nastawiono na pH 7 roztworem wodnym kwasu octowego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy po 50 ml chloroformu, a ekstrakt odwodniono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość przekrystalizowano z roztworu wodnego etanolu uzyskując 45 mg tytułowego związku.
Temperatura topnienia 127,3-135,5°C [α]d -179° (c = 1,12, 1NNaOH)
Analiza elementarna dla C19H18CIF2N3O3 · 3/2 H2O:
Obliczono (%): C 52,24, H 4,85, N 9,61 Znaleziono (%): 52,16, H 4,70, N 9,53
Przykład V. Wytworzenie kwasu 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1 -[(1R, 2S)-2-fluoro-1 -cyklopropyloj-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3 -karboksylowego (schemat 3).
W 15 ml kwasu mrówkowego rozpuszczono 3,09 g chlorowodorku kwasu 7-[7-(S)-amino5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-6-fluoro-1-[(1R, 2S)-2-fluoro-1-cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego, po czym roztwór chłodzono tak, by jego temperatura wynosiła od 5 do 10°C. Do roztworu dodano powoli kroplami, w tej temperaturze 1,25 g podchlorynu ΙΙΙ-rzęd.-butylu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano dalej w ciągu 5 minut, wlano do zimniej wody i zabojętniono 20 % roztworem wodnym wodorotlenku sodowego. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 3,02 g związku tytułowego w postaci żółtawych kryształów.
Temperatura topnienia: 211-226°C (z rozkładem) [a]D: -209,7° (c=0,631, 1HNaOH).
Analiza elementarna dla C19H18CIF2N3O5 3/2 H2O:
Obliczono (%): C 52,24, H 4,85, N 9,61 Znaleziono (%): 52,31, H 4,52, N 9,60
Widmo ’H-NMr produktu było identyczne z widmem według opublikowanych danych.
Przykład VI. Wytworzenie kwasu 7-[7-(S)-t-butoksykarbonyloamino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro- 1 -[(1R, 2S)-2-fluoro-1-cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3 -karboksylowego (schemat 4).
W 5 ml chlorku metylenu rozpuszczono 238 mg kwasu 7-[7-(S)-t-butoksykarbonyloamino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-6-fluoro-1-[(1R, 2S)-2-fluoro-1-cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego, po czym dodano powoli, kroplami, chłodząc lodem, 80 mg podchlorynu ΙΙΙ-rzęd.-butylu. Po wkropleniu mieszano dalej w tej temperaturze w ciągu 2
168 831 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno 5% roztworem wodnym kwasu cytrynowego i wodą a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 217 mg związku tytułowego w postaci żółtawego proszku.
Temperatura topnienia: 220-224°C [α]ο: -298,31° (c = 0,693, chloroform)
Analiza elementarna dla C24H26CIF2N 3O5:
Obliczono (%): C 56,53, H 5,14, N 8,24 Znaleziono (%): C 56,21, H 5,04, N 8,31
Widmo ’H-NmR produktu było identyczne z widmem według opublikowanych danych.
Według niniejszego wynalazku, w którym poddaje się chlorowaniu 8-niepodstawione pochodne chinolonu, pochodne 8-chlorochinolonu można otrzymać z zadowalającą wydajnością i o wysokiej czystości drogą prostych i łatwych operacji. W szczególności, gdy wyjściowa pochodna chinolonu zawiera w swej cząsteczce jako podstawnik grupę aminową, zastosowanie estru kwasu podchlorawego jako środka chlorującego czyni możliwym dokonanie chlorowania takiego związku bez konieczności ochraniania grupy aminowej przy jednoczesnym zachowaniu zadawalającej wydajności i czystości produktu.
Poniżej przedstawiono działanie przeciwbakteryjne związku wytworzonego sposobem według wynalazku w porównaniu do znanych związków o nazwie handlowej Ciprofloxacin (CPFX) i Levofloxacin (LVFX).
Tabela
Działanie przeciwbakteryjne
| Bacteria | Związek o wzorze 5 | Związek o wzorze 6 (CPFX) | Związek o wzorze 7 (LVFX) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| E coli., NIHJ | 0,003 | 0,006 | 0,013 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,006 | 0,013 | 0,025 |
| Ser. marcascens, 10100 | 0,025 | 0,05 | 0,10 |
| Ps aeruginosa, 32104 | 0,05 | 0,10 | 0,39 |
| Ps aeruginosa, 32233 | 0,05 | 0,10 | 0,39 |
| Ps aeruginosa, 32234 | 0,05 | 0,10 | 0,39 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,025 | 0,05 | 0,10 |
| Ps aeruginosa, 32122 | 0,05 | 0,20 | 0,39 |
| Ps. cepacia, IiD 1340 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| Ps maltophilia, IID 1275 | 0,05 | 0,39 | 0,39 |
| S. aureus, 209P | 0,013 | 0,10 | 0,10 |
| S. aureus. Smith | 0,006 | 0,10 | 0,10 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,05 | 0,39 | 0,78 |
| S. epidermidis, 56556 | 0,025 | 0,20 | 0,20 |
| Str. pyogenes, G-36 | 0,05 | 1,56 | 1,56 |
| Str. faecalis, ATCC 19433 | 0,10 | 1,56 | 1,56 |
Związek o wzorze 5 wytworzony sposobem według wynalazku. Związki o wzorze 6 i 7 - porównawcze.
168 831
Νη2ν
Wzór 3
168 831
R^OC l Wzór 4
Wzór 6
168 831
Wzór 7
168 831
(S)
BocNH
COOH
SCHEMAT 1
168 831
Λ
SCHEMAT 2
168 831
SCHEMAT 3
SCHEMAT 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R1 oznacza atom wodoru, zaś R2 oznacza grupę o wzorze 3, znamienny tym, ze związek chinolonowy o wzorze 1, w którym X, R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie, a grupa aminowa r2 jest ewentualnie zabezpieczona grupą zabezpieczającą, poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek chlorujący stosuje się chlorek sulfurylu lub chlor.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek chlorujący stosuje się ester kwasu podchlorawego o wzorze 4, w którym R4 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako R4 wybiera się grupę III-rzęd.-butylową.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2, stanowiącego kwas 7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-/1,2-cis-2-fluorocyklopropylo/-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy jako związek o wzorze 1 stosuje się kwas 7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-6-fluoro-1-/1,2-cis-2-fluorocyklo-propylo/4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy, jako środek chlorujący stosuje się podchloryn IIIrzęd.-butylu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2 stanowiącego kwas 7-[7-/S/-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-/1R,2S/- 2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowy, jako związek o wzorze 1 stosuje się kwas 7[7-/S/-ammo-5-azaspiro/2.4/hept-5-ylo]-6-fluro-1-[/1R,2S/'-2-fluoro- cyklopropylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowy, jako środek chlorujący stosuje się podchloryn III-rzęd.-butylu.
* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27977890 | 1990-10-18 | ||
| JP22815391 | 1991-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292087A1 PL292087A1 (en) | 1992-11-16 |
| PL168831B1 true PL168831B1 (pl) | 1996-04-30 |
Family
ID=26528079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292087A PL168831B1 (pl) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu PL PL PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100253047B1 (pl) |
| CN (1) | CN1038509C (pl) |
| AR (1) | AR247884A1 (pl) |
| AT (1) | AT402501B (pl) |
| EE (1) | EE03027B1 (pl) |
| ES (1) | ES2039300B1 (pl) |
| FI (1) | FI100531B (pl) |
| GR (1) | GR1000997B (pl) |
| HU (1) | HU221195B1 (pl) |
| MX (1) | MX9101668A (pl) |
| MY (1) | MY109714A (pl) |
| NO (1) | NO179517C (pl) |
| PL (1) | PL168831B1 (pl) |
| PT (1) | PT99268B (pl) |
| RU (1) | RU2049778C1 (pl) |
| YU (1) | YU48819B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100232937B1 (ko) * | 1991-05-28 | 1999-12-01 | 스즈키 다다시 | 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제 |
| ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
| CN1184221C (zh) * | 2001-08-08 | 2005-01-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN103483315B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
| CN103709100A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南京工业大学 | 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104892600B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-02-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7‑（3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基）萘啶酮羧酸类化合物 |
| CN107513053A (zh) * | 2015-08-10 | 2017-12-26 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种西他沙星水合物的制备方法 |
| CN105669646B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-03-09 | 济川药业集团有限公司 | 一种西他沙星的合成方法 |
| CN113527200B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-12-02 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种氯喹那多的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840437A1 (de) * | 1978-09-16 | 1980-04-03 | Hoechst Ag | 8-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und 8-brom-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon, deren hydrochlorid bzw. hydrobromid und verfahren zu deren herstellung |
| DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6490183A (en) * | 1987-09-30 | 1989-04-06 | Kyorin Seiyaku Kk | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
| JPH0196786A (ja) * | 1987-10-09 | 1989-04-14 | Toshiba Corp | 改札装置のデータ集計処理方式 |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
-
1991
- 1991-10-12 MY MYPI91001865A patent/MY109714A/en unknown
- 1991-10-14 YU YU165791A patent/YU48819B/sh unknown
- 1991-10-16 FI FI914875A patent/FI100531B/fi active
- 1991-10-16 NO NO914053A patent/NO179517C/no unknown
- 1991-10-17 GR GR910100427A patent/GR1000997B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 AT AT0206691A patent/AT402501B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 PT PT99268A patent/PT99268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 RU SU915010041A patent/RU2049778C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 PL PL91292087A patent/PL168831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 HU HU280/91A patent/HU221195B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 ES ES09102304A patent/ES2039300B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 AR AR91320942A patent/AR247884A1/es active
- 1991-10-18 MX MX9101668A patent/MX9101668A/es unknown
- 1991-10-18 CN CN91110833A patent/CN1038509C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 KR KR1019910018376A patent/KR100253047B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400253A patent/EE03027B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE03027B1 (et) | 1997-08-15 |
| GR910100427A (en) | 1992-09-25 |
| HU221195B1 (en) | 2002-08-28 |
| AR247884A1 (es) | 1995-04-28 |
| AT402501B (de) | 1997-06-25 |
| ATA206691A (de) | 1996-10-15 |
| NO179517B (no) | 1996-07-15 |
| CN1038509C (zh) | 1998-05-27 |
| NO914053L (no) | 1992-04-21 |
| PL292087A1 (en) | 1992-11-16 |
| ES2039300B1 (es) | 1994-05-16 |
| NO179517C (no) | 1996-10-23 |
| KR100253047B1 (ko) | 2000-05-01 |
| HU913280D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59388A (en) | 1992-05-28 |
| GR1000997B (el) | 1993-03-31 |
| KR920008007A (ko) | 1992-05-27 |
| RU2049778C1 (ru) | 1995-12-10 |
| MY109714A (en) | 1997-04-30 |
| CN1062906A (zh) | 1992-07-22 |
| PT99268A (pt) | 1992-08-31 |
| MX9101668A (es) | 1992-06-05 |
| FI100531B (fi) | 1997-12-31 |
| FI914875A (fi) | 1992-04-19 |
| ES2039300A1 (es) | 1993-09-16 |
| PT99268B (pt) | 1999-04-30 |
| YU48819B (sh) | 2001-12-26 |
| NO914053D0 (no) | 1991-10-16 |
| FI914875A0 (fi) | 1991-10-16 |
| YU165791A (sh) | 1994-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000784B1 (ko) | 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 | |
| FR2499990A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| WO2005113554A2 (en) | Method of preparing 3-phenyl-2-[9h-purin-6-ylamino)-methyl]-3h-quinazolin-4-one and substituted and related compounds | |
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| PL168831B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 8-chlorochinolonu PL PL PL | |
| JPH0637490B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US5039683A (en) | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| CA1332605C (en) | Pyridonecarboxylic acids | |
| EP0871616B1 (en) | Process for the preparation of anti-malarial drugs | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| KR920001135B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| DE60314904T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinoloncarboxylat-derivaten | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| HU208529B (en) | Process for producing intermediates for quinolone-carboxylic acid | |
| JP2900104B2 (ja) | ２−アミノ−６−ハロゲノプリンの合成中間体の製造方法 | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2918134B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| KR100267059B1 (ko) | 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 | |
| JP2931458B2 (ja) | ８−クロロキノロン誘導体の製法 | |
| KR950001013B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| KR900006326B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081017 |