DE60314904T2 - Verfahren zur herstellung von chinoloncarboxylat-derivaten - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarboxylatderivaten, die als Intermediat zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis brauchbar sind.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Chinoloncarboxylatderivate sind als Intermediat zur Herstellung verschiedener antibakterieller Mittel auf Chinolonbasis brauchbar, zu denen Sparfloxacin, Gemifloxacin, Trovafloxacin, Ciprofloxacin, Temafloxacin, Fleroxacin und Levofloxacin gehören.
  • Konventionelle Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarboxylatderivaten beinhalten eine Chinolinring bildende Stufe (d. h. Cyclisierungsstufe), die in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt wird (siehe US-A-5,639,886 ; J. Med. Chem., 1989, 32, 1313-1318; WO 00/50425 ; US-A-4,795,751 ; JP Veröffentlichung Nr. 89/100185 ; US-A-4,730,000 ; J. Med. Chem. 1986, 29, 2353-2389; US-A-4,777,253 , EP 0 963 977 und US-A-5,407,9 .
  • Kaliumcarbonat ist in Form von Körnern im Handel erhältlich. Wenn körniges Kaliumcarbonat jedoch in einer Reaktion zur Cyclisierung eines Chinolinrings verwendet wird, kann die Reaktion nicht abgeschlossen werden, und die Ausbeute ist sehr niedrig, etwa 20 bis 30%. Um die Reaktion zum Abschluss zu bringen, müssen daher körnige Formen von Kaliumcarbonat zu Pulver zerkleinert werden, wodurch ein zusätzliches Verfahren, größere Mengen an Kaliumcarbonat (etwa 3 bis 5 Äquivalente) und/oder Geräte zum Mahlen der Körner in einem Reaktor erforderlich sind. Wenn eine Reaktion bei hoher Temperatur unter Verwendung von Kaliumcarbonat durchgeführt wird, wird außerdem Kohlendioxidgas (CO2) erzeugt, was das Verfahren gefährlich macht. Kaliumcarbonat lässt sich daher schwer in einer Massenproduktion im industriellen Maßstab einsetzen.
  • Natriumhydrid ist unterdessen sehr wasserempfindlich, wodurch die Reaktion heftig und gefährlich ist (z. B. Möglichkeit der Explosion). Die Ausbeute davon schwankt ferner sehr stark, von etwa 50 bis 90%, so dass es sich auch schwierig in einer Massenproduktion im industriellen Maßstab einsetzen lässt.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarboxylatderivaten unter milden Bedingungen in hoher Ausbeute, so dass es vorteilhaft in einer Massenproduktion im Großmaßstab eingesetzt werden kann.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) oder ihres Salzes bereitgestellt, wobei eine Verbindung der Formel (II) mit Trikaliumphosphat (K3PO4) in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird:
    Figure 00020001
    wobei R1 Cyclopropyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluorethyl oder 1-Acetoxyprop-2(S)-yl ist, R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind und A CH, CF, CNO2 oder N ist.
  • Die obigen und anderen Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch detaillierte Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform derselben näher erläutert.
  • DER BESTE MODUS DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Chinoloncarboxylatderivate in hoher Ausbeute hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II) mit K3PO4 in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird. Die resultierende Verbindung kann weiter gereinigt und isoliert werden. Dieses Verfahren kann in dem folgenden Reaktionsschema 1 illustriert werden. Reaktionsschema 1
    Figure 00030001
  • In dem obigen Reaktionsschema 1 sind A, R1, R2 und R3 wie oben definiert.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann nach einem Verfahren hergestellt werden, welches in der Technik bekannt ist ( US-A-5,237,060 ). Die Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der folgenden Formel (III) mit Aminderivaten (NH2-R1) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Alkohol, Chloroform, Cyclohexan oder Toluol, umgesetzt wird. Die Reaktion kann bei 20°C bis 25°C durchgeführt werden.
  • Figure 00030002
  • In der Verbindung der Formel (III) sind A, R2 und R3 wie oben definiert.
  • Die Verbindung mit der Formel (III) kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das in der Technik bekannt ist (J. Med. Chem., 1986, 29, 2363; J. Org. Chem., 1970, 35, 930; Organicum, 3. Auflage, 1964, 438, und US-A-5,237,060 ).
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Trikaliumphosphat in einer Überschussmenge verwendet werden, d. h. etwa 1,6 bis 2,8 Äq., vorzugsweise 1,5 bis 2,0 Äq. auf 1 Äq. der Verbindung der Formel (II), um das Produkt in hoher Ausbeute zu erhalten. Wenn Trikaliumphosphat in weniger als 1,5 Äq. auf 1 Äq. der Verbindung der Formel (II) verwendet wird, kann die Verbindung der Formel (II) unumgesetzt bleiben.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart verschiedener organischer Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Methylacetat, Toluol, Benzol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid usw. Unter diesen beinhaltet ein erfindungsgemäß brauchbares Lösungsmittel vorzugsweise Acetonitril, Methylethylketon, Ethylacetat, Ethylalkohol, Dichlorethan und Toluol, am meisten bevorzugt beinhaltet es Acetonitril.
  • Obwohl eine höhere Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen kann, kann die Reaktion bei 60°C bis 82°C, vorzugsweise 75°C bis 80°C durchgeführt werden, um das Produkt in hoher Reinheit und Ausbeute zu erhalten. Die Reaktion kann in etwa 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Stunden durchgeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann ferner eine Stufe zur Reinigung umfassen, um jegliches Nebenprodukt zu entfernen, z. B. Dikaliumphosphat. Die Reinigungsstufe kann gemäß konventionellen Verfahren durchgeführt werden. Die oben erhaltene Reaktionsmischung wird beispielsweise filtriert, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Zu dem Konzentrat des resultierenden Filtrats wird ein organisches Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat oder eine Mischung davon, gegeben und anschließend mit Wasser gewaschen. Die resultierende organische Phase wird konzentriert, um ein gereinigtes Produkt zu erhalten, d. h. die Verbindung der Formel (I).
  • Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Trikaliumphosphat können Chinoloncarboxylatderivate der Formel (I) unter milden Bedingungen in hoher Ausbeute hergestellt werden, so dass sich dies vorteilhaft auf seine Massenproduktion im Großmaßstab anwenden lässt. Unter Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Chinoloncarboxylatderivate lassen sich ferner vorteilhaft verschiedene Intermediate für die Herstellung von antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis, einschließlich Sparfloxacin, Gemifloxacin, Trovafloxacin, Ciprofloxacin, Temafloxacin, Fleroxacin, Levofloxacin usw., unter milden Bedingungen in der Massenproduktion im Großmaßstab herstellen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher illustriert und beschrieben, welche nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung angesehen werden sollten.
  • Beispiel 1:
  • Herstellung von Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 3,0 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-pentafluorbenzoylacrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 15 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 3,28 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 2,74 g Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 96,9%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,17 (4H, m, CH2CH2), 1,39 (3H, t, J = 8, CH2CH3), 3,88 (1H, m, NCH), 4,37 (2H, q, J = 8, CH2CH3), 8,48 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 2:
  • Herstellung von Ethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
  • 7,0 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-carbonyl)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 35 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 8,56 g (2,0 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 77 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 77 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 6,17 g Ethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Ausbeute: 98,5%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,20 (4H, m, CH2CH2), 1,41 (3H, t, J = 8, CH2CH3), 3,66 (1H, m, NCH), 4,41 (2H, q, J = 8, CH2CH3), 8,44 (1H, d, J = 4, C5-H), 8,66 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 3:
  • Herstellung von Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
  • 6,0 g Ethyl(2-(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-carbonyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 30 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 5,47 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 66 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 66 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 5,25 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Ausbeute: 95,8%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,41 (3H, t, J = 8, CH2CH3), 4,41 (2H, q, J = 8, CH2CH3), 7,12 (2H, m, aromatisch C5'- & C6'-H), 7,45 (1H, m, aromatisch C3'-H), 8,48 (1H, d, J = 8, C5-H), 8,55 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 4:
  • Herstellung von Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 10,0 g Ethyl-2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl-3-cyclopropylamino)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 50 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 18,03 g (2,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 2 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 60 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 8,77 g Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 98,7%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3; ppm): 1,26 (4H, m, CH2CH2), 1,41 (3H, t, J = 8, CH2CH3), 3,44 (1H, m, NCH), 4,39 (2H, q, J = 8, CH2CH3), 7,73 (1H, m, C8-H), 8,25 (1H, m, C5-H), 8,58 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 5:
  • Herstellung von Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 8,0 g Ethyl-2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat wurden unter Erwärmen auf 76 bis 80°C in 80 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 11,84 g (2,6 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 2 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 88 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 6,69 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 92%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,40 (3H, t, J = 8, CH2CH3), 4,39 (2H, q, J = 8, CH2CH3), 6,67 (1H, m, C8-H), 7,20 (2H, m, aromatisch C5'- & C6'-H), 7,54 (1H, m, aromatisch C3'-H), 8,29 (1H, d, J = 8, C5-H), 8,38 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 6:
  • Herstellung von Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 8,0 g Ethyl-3-(2-fluorethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 60°C in 64 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 9,06 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 80 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 48 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 7,29 g Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 96,9%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,41 (3H, t, J = 8, CH2CH3), 4,40 (2H, q, J = 8, CH2CH3), 4,60-4,89 (4H, m, CH2CH2F), 8,20 (1H, m, C5-H), 8,39 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 7:
  • Herstellung von (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat
  • 3,0 g (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxyprop-2(S)-yl)amino]acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 15 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 2,12 g (1,5 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 60 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 2,64 g (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (Ausbeute: 95,7%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,43 (3H, t, J = 7,2, CH2CH3), 1,62 (3H, d, J = 6,8, NCHCH3), 1,94 (s, 3H), 4,13 (1H, m, CH2OAc), 4,31 (1H, m, CH2OAc), 4,43 (3H, m, CH2CH3 & NCHCH3), 8,45 (1H, d, J = 8,4, C5-H), 8,61 (1H, s, C2-H).
  • Beispiel 8:
  • Herstellung von (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat
  • 45,69 g (+)-Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxyprop-2(S)-yl)amino]acrylat wurden unter Erwärmen auf 70 bis 75°C in 270 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 32,25 g (1,5 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 4 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 500 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 46,2 g (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (Ausbeute: 95,4%) zu ergeben.
  • Beispiel 9:
  • Herstellung von (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat
  • 45,69 g (+)-Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxyprop-2(S)-yl)amino]acrylat wurden unter Erwärmen auf 65 bis 70°C in 270 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 32,25 g (1,5 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 4 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 500 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 45,4 g (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (Ausbeute: 93,7%) zu ergeben.
  • Beispiel 10:
  • Herstellung von (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat
  • 45,69 g (+)-Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxyprop-2(S)-yl)amino]acrylat wurden unter Erwärmen auf 78 bis 82°C in 270 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 32,25 g (1,5 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 500 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Der resultierende Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 46,0 g (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (Ausbeute: 95,0%) zu ergeben.
  • Beispiel 11:
  • Herstellung von (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat
  • 45,69 g (+)-Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxyprop-2(S)-yl)amino]acrylat wurden unter Erwärmen auf 70 bis 75°C in 270 ml Acetonitril gelöst. In Portionen wurden 32,25 g (1,5 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 12 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 600 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 46,6 g (–)-Ethyl-N-(acetoxyprop-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (Ausbeute: 96,1%) zu ergeben.
  • Beispiel 12:
  • Herstellung von Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 1,0 g Ethyl-3-(2-fluorethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 8 ml Methylethylketon gelöst. In Portionen wurden 1,14 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,91 g Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 96,8%) zu ergeben.
  • Beispiel 13:
  • Herstellung von Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 1,0 g Ethyl-3-(2-fluorethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat wurden unter Erwärmen auf 70 bis 75°C in 8 ml Ethylacetat gelöst. In Portionen wurden 1,14 g (1,6 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,9 g Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 95,7%) zu ergeben.
  • Beispiel 14:
  • Herstellung von Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 1,0 g Ethyl-3-(2-fluorethylamino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoy])acrylat wurden unter Erwärmen auf 70 bis 75°C in 8 ml EtOH gelöst. In Portionen wurden 1,14 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,9 g Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 95,7%) zu ergeben.
  • Beispiel 15:
  • Herstellung von Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 1,0 g Ethyl-3-(2-fluorethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 8 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. In Portionen wurden 1,14 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 3,0 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,89 g Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 94,7%) zu ergeben.
  • Beispiel 16:
  • Herstellung von Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 1,0 g Ethyl-3-(2-fluorethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat wurden unter Erwärmen auf 75 bis 80°C in 8 ml Toluol gelöst. In Portionen wurden 1,14 g (1,8 Äq.) K3PO4 zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann bei derselben Temperatur 6,0 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,89 g Ethyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 94,7%) zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 1:
  • Herstellung von Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • 3,0 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-pentafluorbenzoylacrylat und 3,66 g (3,1 Äq.) wasserfreies Kaliumcarbonat wurde zu 22,2 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem resultierenden Rückstand wurden 60 ml Dichlormethan zugefügt, welcher dann zwei Mal mit 50 ml Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck filtriert. Das resultierende Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 2,59 g Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 91,5%) zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 2:
  • Herstellung von Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • Die Lösung von 3,0 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-pentafluorbenzoylacrylat in 36,4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 10°C abgekühlt. 0,41 g 60% Natriumhydrid wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 5-10°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurden 36,4 ml Wasser zugefügt und danach 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit Wasser gewaschen. Der resultierende feuchte Kuchen wurde unter vermindertem Druck bei 50°C 5 Stunden lang getrocknet, um 2,01 g Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 71%) zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 3:
  • Herstellung von Ethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
  • Die Lösung von 3,0 g Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-carbonyl)acrylat in 36,4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 10°C abgekühlt. 0,36 g (1,05 Äq.) 60% Natriumhydrid wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 5-10°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurden 36,4 ml Wasser zugefügt und danach 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit Wasser gewaschen. Der resultierende feuchte Kuchen wurde unter vermindertem Druck bei 50°C 5 Stunden lang getrocknet, um 2,34 g Ethyl-7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Ausbeute: 87,3%) zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 4:
  • Herstellung von Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
  • Die Lösung von 3,0 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-carbonyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat in 36,4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 10°C abgekühlt. 0,3 g (1,05 Äq.) 60% Natriumhydrid wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann 1 Stunde unter N2-Gas unter Rückfluss gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 5-10°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurden 36,4 ml Wasser zugefügt und danach 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit Wasser gewaschen. Der resultierende feuchte Kuchen wurde unter vermindertem Druck bei 50°C 5 Stunden lang getrocknet, um 2,33 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Ausbeute: 82,0%) zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 5:
  • Herstellung von Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • Die Lösung von 3,0 g Ethyl-(2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat in 12 ml 1,2-Dimethyl-2-imidazolidinon wurde auf 100-120°C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden 1,76 g (1,4 Äq.) Kaliumcarbonat gegeben, und sie wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion war nicht vollständig (bestätigt durch Überprüfung mittels DC).
  • Vergleichsbeispiel 6:
  • Herstellung von Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • Die Lösung von 3,0 g Ethyl-2-(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 10°C abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0,3 g (1,02 Äq.) 60% Natriumhydrid gegeben, und sie wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf 5-10°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurden 54,6 ml Wasser zugefügt und danach 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck filtriert und mit einer gemischten Lösung von n-Hexan und Ether (1/1) gewaschen. Der resultierende feuchte Kuchen wurde unter vermindertem Druck bei 40-45°C 6 Stunden lang getrocknet, um 2,20 g Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Ausbeute: 82,8%) zu ergeben.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) oder ihres Salzes, wobei eine Verbindung der Formel II mit Trikaliumphosphat (K3PO4) in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird:
    Figure 00150001
    wobei R1 Cyclopropyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluorethyl oder 1-Acetoxyprop-2(S)-yl ist, R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind und A CH, CF, CNO2 oder N ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Methylethylketon, Ethylacetat, Ethylalkohol, Dichlorethan und Toluol ausgewählt ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an Trikaliumphosphat 1,5 Äq. bis 2,8 Äq. auf 1 Äq. der Verbindung der Formel (II) beträgt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung bei 60°C bis 85°C durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion bei 75°C bis 80°C durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in etwa 1 bis 12 Stunden abgeschlossen ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Reaktion in etwa 1 bis 3 Stunden abgeschlossen ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das ferner eine Reinigungsstufe umfasst, in der ein aus dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 erhaltenes resultierendes Produkt filtriert wird, um jegliches Nebenprodukt zu entfernen, das resultierende Filtrat konzentriert wird, dem Konzentrat ein organisches Lösungsmittel zugefügt wird, anschließend mit Wasser gewaschen wird und die resultierende organische Phase konzentriert wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel Dichlormethan, Ethylacetat oder eine Mischung davon ist.
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