JP2006514033A - キノロンカルボキシレート誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キノロン系抗細菌剤を調製するための中間体として有用なキノロンカルボキシレート誘導体の調製方法に関する。
キノロンカルボキシレート誘導体は、スパルフロキサシン(sparfloxacin)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、テマフロキサシン(temafloxacin)、フレロキサシン(fleroxacin)、及びレボフロキサシン(levofloxacin)を含む、多様なキノロン系抗細菌剤の調製用中間体として有用である。
本発明は、キノロンカルボキシレート誘導体を、大規模の大量生産に都合良く適用されるように、温和な条件下において高収率で調製する方法を提供する。
式中、R1は、シクロプロピル、2,4−ジフルオロフェニル、または1−アセトキシプロプ−2(S)−イルであり、R2及びR3は、独立的に水素、塩素、またはフッ素であり、かつAは、CH、CF、CNO2またはNである。
本発明の一つの局面により、有機溶媒中で化学式(II)の化合物をK3PO4と反応させることにより、キノロンカルボキシレート誘導体が高収率で調製される。得られた化合物は、さらに精製され、かつ単離されてもよい。この工程は、下記反応式1のように図示される。
反応式1
上記反応式1において、A、R1、R2、及びR3は、上記で定義されたものと同じである。
化学式(III)の化合物において、A、R2及びR3は、上記で定義されたものと同じである。
エチル3−シクロプロピルアミノ−2−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート3.0gを、アセトニトリル15mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。3.28g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン30mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン30mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2.74gが生じた(収率:96.9%)。
エチル3−シクロプロピルアミノ−2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)アクリレート7.0gを、アセトニトリル35mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。8.56g(2.0当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン77mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン77mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート6.17gが生じた(収率:98.5%)。
エチル2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アクリレート6.0gを、アセトニトリル30mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。5.47g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、ジクロロメタン66mlで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン66mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート5.25gが生じた(収率:95.8%)。
エチル2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル−3−シクロプロピルアミノ)アクリレート10.0gを、アセトニトリル50mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。18.03g(2.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、2時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン60mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン300mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート8.77gが生じた(収率:98.7%)。
エチル2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アクリレート8.0gを、アセトニトリル80mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。11.84g(2.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、2時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン88mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート6.69gが生じた(収率:92%)。
エチル3−(2−フルオロエチルアミノ)−2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリレート8.0gを、アセトニトリル64mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。9.06g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン80mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン48mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル6,7,8−トリフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート7.29gが生じた(収率:96.9%)。
(+)エチル2−(2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5−フルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート3.0gを、アセトニトリル15mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。2.12g(1.5当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン60mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン50mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(−)エチルN−(アセトキシ−プロプ−2(S)−イル)−6−フルオロ−7−クロロ−8−ニトロ−4−キノロン−3−カルボキシレート2.64gが生じた(収率:95.7%)。
(+)エチル2−(2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5−フルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート45.69gを、アセトニトリル270mlに、70℃〜75℃に加温して溶解させた。32.25g(1.5当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、4時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン300mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(−)エチルN−(アセトキシ−プロプ−2(S)−イル)−6−フルオロ−7−クロロ−8−ニトロ−4−キノロン−3−カルボキシレート46.2gが生じた(収率:95.4%)。
(+)エチル2−(2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5−フルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート45.69gを、アセトニトリル270mlに、65℃〜70℃に加温して溶解させた。32.25g(1.5当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、4時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン300mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(−)エチルN−(アセトキシ−プロプ−2(S)−イル)−6−フルオロ−7−クロロ−8−ニトロ−4−キノロン−3−カルボキシレート45.4gが生じた(収率:93.7%)。
(+)エチル2−(2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5−フルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート45.69gを、アセトニトリル270mlに、78℃〜82℃に加温して溶解させた。32.25g(1.5当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入した。1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン300mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(−)エチルN−(アセトキシ−プロプ−2(S)−イル)−6−フルオロ−7−クロロ−8−ニトロ−4−キノロン−3−カルボキシレート46.0gが生じた(収率:95.0%)。
(+)エチル2−(2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5−フルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート45.69gを、アセトニトリル270mlに、70℃〜75℃に加温して溶解させた。32.25g(1.5当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、12時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン300mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、(−)エチルN−(アセトキシ−プロプ−2(S)−イル)−6−フルオロ−7−クロロ−8−ニトロ−4−キノロン−3−カルボキシレート46.6gが生じた(収率:96.1%)。
エチル3−(2−フルオロエチルアミノ)−2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリレート1.0gを、メチルエチルケトン8mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。1.14g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン20mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル6,7,8−トリフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート0.91gが生じた(収率:96.8%)。
エチル3−(2−フルオロエチルアミノ)−2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリレート1.0gを、エチルアセテート8mlに、70℃〜75℃に加温して溶解させた。1.14g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン20mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル6,7,8−トリフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート0.90gが生じた(収率:95.7%)。
エチル3−(2−フルオロエチルアミノ)−2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリレート1.0gを、エタンオール8mlに、70℃〜75℃に加温して溶解させた。1.14g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、1.5時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン20mlに溶解した後、水で洗浄た。有機層を減圧濃縮することにより、エチル6,7,8−トリフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート0.9gが生じた(収率:95.7%)。
エチル3−(2−フルオロエチルアミノ)−2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリレート1.0gを、1,2−ジクロロエタン8mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。1.14g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、3.0時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン20mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル6,7,8−トリフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート0.89gが生じた(収率:94.7%)。
エチル3−(2−フルオロエチルアミノ)−2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)アクリレート1.0gを、トルエン8mlに、75℃〜80℃に加温して溶解させた。1.14g(1.8当量)のK3PO4 を反応混合物に分割投入し、6.0時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン40mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン20mlに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル6,7,8−トリフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート0.89gが生じた(収率:94.7%)。
エチル3−シクロプロピルアミノ−2−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート3.0g及び無水炭酸カリウム3.66g(3.1当量)をN,N−ジメチルホルムアミド22.2mlに加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去するため、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣にジクロロメタン60mlを加え、50mlの水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧濾過した。生じた濾液を減圧濃縮することにより、エチル1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2.59gが生じた(収率:91.5%)。
無水テトラヒドロフラン36.4ml中のエチル3−シクロプロピルアミノ−2−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート3.0gの溶液を10℃に冷却した。60%水素化ナトリウム0.41gを反応混合物に加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を5℃〜10℃に冷却した。36.4mlの水を反応混合物に加えた後、30分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキ(wet cake)を50℃で5時間減圧乾燥することにより、エチル1−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2.01gが生じた(収率:71%)。
無水テトラヒドロフラン36.4ml中のエチル3−シクロプロピルアミノ−2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)アクリレート3.0gの溶液を10℃に冷却した。60%水素化ナトリウム0.36g(1.05当量)を反応混合物に加えた後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を5℃〜10℃に冷却した。36.4mlの水を反応混合物に加えた後、30分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキを50℃で5時間減圧乾燥することにより、エチル7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート2.34gが生じた(収率:87.3%)。
無水テトロヒドロフラン 36.4ml中のエチル2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アクリレート3.0gの溶液を10℃に冷却した。60%水素化ナトリウム0.3g(1.05当量)を反応混合物に加え、N2ガス下で1時間還流させた。反応混合物を5℃〜10℃に冷却した。36.4mlの水を反応混合物に加えた後、30分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキを50℃で5時間減圧乾燥することにより、エチル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート2.33gが生じた(収率:82.0%)。
1,2−ジメチル−2−イミダゾリジノン12ml中のエチル2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノアクリレート3.0gの溶液を100℃〜120℃に加温した。反応混合物に炭酸カリウム1.76g(1.4当量)を加え、4時間還流させた。反応は完了していなかった(TLCにより確認)。
無水テトラヒドロフラン30ml中のエチル2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)アクリレート3.0gの溶液を10℃に冷却した。60%水素化ナトリウム0.3g(1.02当量)を加え、4.5時間還流させた。反応混合物を5℃〜10℃に冷却した。54.6mlの水を反応混合物に加えた後、30分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、n−ヘキサンおよびエーテル(1/1)の混合溶液で洗浄した。生じたウェットケーキを40℃〜45℃で6時間減圧乾燥することにより、エチル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2.26gが生じた(収率:82.8%)。
Claims (9)
- 有機溶媒がアセトニトリル、メチルエチルケトン、エチルアセテート、エチルアルコール、ジクロロエタン、及びトルエンからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- リン酸三カリウムの量が、化学式2の化合物1当量に対し、1.5当量〜2.8当量である、請求項1記載の方法。
- 反応が60℃〜85℃で行われる、請求項1記載の方法。
- 反応が75℃〜80℃で行われる、請求項4記載の方法。
- 反応が約1〜12時間で完了する、請求項1記載の方法。
- 反応が約1〜3時間で完了する、請求項6記載の方法。
- 請求項1から7のいずれか1項記載の方法から得られた生成物を濾過して副生成物を除去する段階、生じた濾液を濃縮する段階、有機溶媒を濃縮物に加え、次いで水で洗浄する段階、および生じた有機層を濃縮する段階を含む精製段階をさらに含む、請求項1から7のいずれか1項記載の方法。
- 有機溶媒がジクロロメタン、エチルアセテート、またはそれらの混合物である、請求項8記載の方法。
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