DE3546658C2 - - Google Patents

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DE3546658C2
DE3546658C2 DE3546658A DE3546658A DE3546658C2 DE 3546658 C2 DE3546658 C2 DE 3546658C2 DE 3546658 A DE3546658 A DE 3546658A DE 3546658 A DE3546658 A DE 3546658A DE 3546658 C2 DE3546658 C2 DE 3546658C2
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Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitta
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Kobayashi
Mikako Shinagawa
Yasuo Watanabe
Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Nalidixinsäure, Piromidinsäure und Pipemidinsäure stellen bekannte, weitverbreitete, synthetische, antibak­ terielle Mittel dar. Keines dieser bekannten Mittel ist jedoch zufriedenstellend hinsichtlich der therapeutischen Effekte bei der Behandlung von Infektionen durch Ps. aeru­ ginosa und gram-positive Bakterien, d. h. bei refraktären Krankheitsbildern. Man hat daher verschiedene Verbindun­ gen vom Pyridon-carbonsäure-Typ entwickelt, z. B. 1-Ethyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolin­ carbonsäure (Norfloxacin), mit dem Ziel, einen Ersatz für die herkömmlichen, synthetischen, antibakteriellen Mittel zu schaffen. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete anti­ bakterielle Aktivitäten gegen verschiedene gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeruginosa. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend hinsichtlich ihrer antibakteriel­ len Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien. Die Ent­ wicklung synthetischer, antibakterieller Mittel mit einem breiten antibakteriellen Spektrum ist daher äußerst er­ wünscht. Ein geeignetes Mittel sollte nicht nur gegenüber gram-positiven Bakterien, sondern auch gegenüber gram- positiven Bakterien wirksam sein.
Von den Erfindern wurde als Ergebnis umfangreicher For­ schungen festgestellt, daß neue 1,4-Dihydro-4-oxo­ naphthyridin-Derivate und Salze derselben die oben er­ wähnten Probleme lösen können.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaf­ fung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und Salzen derselben mit ausgezeichneten Eigenschaften, z. B. einer starken antibakteriellen Aktivität gegenüber gram- positiven und gram-negativen Bakterien, insbesondere ge­ genüber Antibiotika-resistenten Bakterien. Die neuen Mit­ tel sollten ferner bei oraler oder parenteraler Verabrei­ chung hohe Konzentrationen im Blut erreichen und mit hoher Sicherheit anwendbar sein.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin- Derivaten und Salzen derselben zu schaffen.
Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches brauch­ bar ist zur Behandlung von Bakterieninfektionen und welches ein neues 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin- Derivat oder ein Salz desselben umfaßt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um­ fassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen, wie eine Aminogruppe, sowie Salze der sauren Gruppen, wie eine Carboxylgruppe. Die Salze der basi­ schen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluol­ sulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z. B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; Salze mit Erdalkalime­ tallen, wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1- Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Tri­ methylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin und Di­ cyclohexylamin.
Falls die durch die allgemeinen Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben Isomere aufweist (z. B. optische Isomere), so sind diese Isomere von der Er­ findung ebenfalls umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung alle Kristallformen und Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen.
Nachfolgend wird die antibakterielle Aktivität und akute Toxizität unter Bezugnahme auf typische erfindungsgemäße Verbindungen erläutert.
Antibakterielle Aktivität Testverfahren
Nach dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29 (1), 76-79 (1981)) wird eine Bakterienlösung, erhalten durch Kultivieren in Herz-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) 20 Stunden bei 37°C, einem Herz-Infusionsagar einge­ impft, welches eine Droge enthält. Das Ganze wird 20 Stunden bei 37°C kultiviert. Anschließend wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Auf diese Weise wird die minimale Konzentration festgestellt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Dieser Wert wird als MIC (µg/ml) angegeben. Die Menge der eingeimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Test­ verbindungen sind in der Tabelle angegeben.
Die in der Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutungen:
*1: Penicillinase-produzierende Bakterien,
*2: Cephalosporinase-produzierende Bakterien,
*3: Inokulationsmenge: 10⁸ Zellen/ml,
Me: Methylgruppe
n-Pr: n-Propylgruppe
i-Pr: Isopropylgruppe
Enoxacin:
Die Vergleichsverbindung Enoxacin wird in J. Med. Chem. 1984, 27, S. 292 bis 301, beschrieben.
Toxizität
Die LD₅₀-Werte werden ermittelt, indem man die oben er­ wähnten Testverbindungen intravenös an Mäuse verabreicht (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht: 18 bis 24 g). Die LD₅₀-Werte betragen 200 mg/kg oder mehr.
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der er­ findungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden:
Dabei bedeutet R1a die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe; R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom und R² und R³ haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Salze der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (III), (IV) und (V) umfassen die gleichen Salze, wie sie oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert wurden.
(i) Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz der­ selben mit einem Acetal umsetzt, wie N,N-Diethylform­ amidodimethylacetal oder N,N-Dimethylformamidodiethylacetal, und anschließend mit einem Amin der allge­ meinen Formel R²-NH₂ (wobei R² die obige Bedeutung hat).
Das bei den obigen Reaktionen eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes Lösungs­ mittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol oder Diethylen­ glykol-dimethylether; halogenierte Kohlenwas­ serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; Amine, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dime­ thylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können jeweils ein­ zeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Acetals beträgt vor­ zugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere etwa 1,0 bis 1,3 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben. Die Umsetzungen werden im allge­ meinen durchgeführt bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 80°C, und zwar im allgemeinen während 20 min bis 50 h, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden. Das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 10 bis 60°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im all­ gemeinen 20 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.
Als alternatives Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder die Verbindung der allgemei­ nen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit Ethyl-o-for­ miat oder Methyl-o-formiat in Gegenwart von Essigsäure­ anhydrid umsetzen und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R²-NH₂ oder einem Salz desselben um­ setzen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allge­ meinen Formel (V) oder ein Salz derselben zu erhalten.
(ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, in­ dem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreak­ tion unterwirft (vorzugsweise unter Erhitzen), und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei der Reaktion inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Ether, wie Dioxan, Anisol oder Diethylenglykol­ dimethylether; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt wer­ den. Die Base umfaßt beispielsweise Natriumhydrogencarbo­ nat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid. Die Menge der einzusetzenden Base beträgt vor­ zugsweise 0,5 bis 5 Mol/Mol der Verbindungen der allge­ meinen Formel (III) oder (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei 20 bis 160°C, vorzugs­ weise bei 100 bis 150°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis eine Stunde.
(iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der all­ gemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhal­ ten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen For­ mel (Ia) oder ein Salz derselben mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel R³-H oder einem Salz des­ selben umsetzt, wobei R³ die oben angegebene Bedeutung hat.
Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges, für die Reak­ tion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne kritisch zu sein, aromati­ sche Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol oder Di­ ethylenglykol-diethylether; halogenierte Koh­ lenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Di­ chlorethan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dime­ thylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Nitrile, wie Acetonitril. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder als Ge­ misch von zwei oder mehreren verwendet werden. Das cycli­ sche Amin oder ein Salz desselben wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, insbesondere bevorzugt in einer Menge von 2 bis 5 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindung der all­ gemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben. Falls die Menge des eingesetzten cyclischen Amins etwa 1 bis 1,3 Mol beträgt, reicht es aus, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben oder der Ver­ bindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben eingesetzt wird. Geeignete, säurebindende Mit­ tel umfassen organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid.
Als Salze der Verbindung R³-H kommen die gleichen Salze in Frage wie die Salze der basischen Gruppe der Verbin­ dung der allgemeinen Formel (I).
Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C. Die Reaktions­ zeit beträgt gewöhnlich 5 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bei 3 Stunden.
Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (Ia), (Ib), (III) oder (V), bei der R1a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben kann, sofern gewünscht, in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt wer­ den, indem man die Verbindung hydrolysiert, und zwar in Gegenwart einer herkömmlicherweise für Hydrolysezwecke eingesetzten Säure oder Base. Die Hydrolyse wird im all­ gemeinen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C, während 5 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 4 Stunden, durchgeführt. Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), (Ib), (III) oder (V) oder ein Salz dersel­ ben, sofern gewünscht, in ein Salz oder einen Ester der korrespondierenden Verbindung umgewandelt werden, indem man die Verbindung einer an sich bekannten Salzbildungs­ reaktion oder Veresterungsreaktion unterwirft. Falls die durch die allgemeinen Formel (Ia), (III), (IV) oder (V) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben eine aktive Gruppe (z. B. eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, oder dergl.) in anderen Positionen als den Reaktions­ stellen aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vor der Reaktion auf herkömmliche Weise zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann auf her­ kömmliche Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder Extraktion.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben, bei der R³ für ein Halogenatom steht [ent­ sprechend der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)], stellt auch ein brauchbares Zwischenprodukt dar, um Ver­ bindungen zu erhalten, bei denen R³ für eine substitu­ ierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht [entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)].
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Droge oder Medikament wird die Verbindung zweckmäßigerweise mit Trägermaterialien kombiniert, wie sie bei herkömmli­ chen pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Das Mittel wird auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulaten, Suppositorien, Salben oder In­ jektionen verarbeitet. Die Verabreichungswege, Dosismengen und die Anzahl der Verabreichungen kann in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach den Symptomen der Patienten. Im allgemeinen wird das Mittel oral oder parenteral verabreicht (z. B. als Injektion, Tropf, durch rektale Verabreichung). Die Verabreichung an einen Erwachsenen erfolgt in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen.
Nachfolgend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
Me: Methylgruppe; Et: Ethylgruppe; n-Pr: n-Propylgruppe; i-Pr: Isopropylgruppe; : Allyl­ gruppe;
Bezugsbeispiel 1
In 210 ml Chloroform löst man 21 g 2,6-Dichlor-5-fluor­ nicotinsäure. 23,8 g Thionylchlorid und 0,1 g N,N-Di­ methylformamid werden zu der resultierenden Lösung gege­ ben. Die resultierende Mischung wird 2 Stunden bei 70°C umge­ setzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlo­ rid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 21 ml Tetra­ hydrofuran aufgelöst. In 110 ml Tetrahydrofuran löst man 25,1 g Diethylethoxy-magnesiummalonat und kühlt die Lö­ sung auf -40 bis -30°C ab. In diese Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur während 30 min eine zuvor hergestellte Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5- fluornicotinoylchlorid. Diese gemischte Lösung wird eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird die Temperatur der Lösung allmählich auf Zimmertempera­ tur gesteigert. Das Lösungsmittel wird durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhalte­ nen Rückstand gibt man 200 ml Choroform und 100 ml Was­ ser. Der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 1 ein­ gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nach­ einander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5%iger wäßriger Natrium­ hydrogencarbonatlösung und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen, öligen Produkt gibt man 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure. Anschließend wird das resul­ tierende Gemisch 2 Stunden unter heftigem Rühren bei 100°C um­ gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesät­ tigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol). Man erhält 23,5 g Ethyl-(2,6- dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, Fp. 64 bis 65°C.
IR (KBr) cm-1: C=O 1650, 1630, 1620
NMR (CDCl₃)δ: 1,25 (1,29H, t, J=7 Hz), 1,33 (1,71H, t, J=7 Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1H, d, J=7 Hz), 12,62 (0,43H, s).
Bezugsbeispiel 2
In 40 ml Benzol löst man 8,8 g Ethyl-(2,6-dichlor-5- fluornicotinoyl)-acetat, setzt 4,5 g N,N-Dimethylform­ amidodimethylacetat zu und setzt das resultierende Ge­ misch dann 1,5 h bei 70°C um. Daraufhin gibt man 4,1 g 2,4-Difluoranilin zu dem Reaktionsgemisch und setzt das resultierende Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 9,0 g Ethyl-2-(2,6- dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)- acrylat, Fp. 138 bis 139°C.
IR (KBr) cm-1: C=O 1690
NMR (CDCl₃)δ: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 6,77-7,40 (4h, m), 8,50 (1H, d, J=13 Hz), 12,70 (1H, J=13 Hz).
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 2
Bezugsbeispiel 3
In 55 ml Chloroform löst man 5,5 g Ethyl-(2,6- dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, 2,37 g N-Methylpiper­ azin und 2,37 g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 Stunden bei 60 bis 65°C um. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 5,4 g öliges Ethyl-[2-Chlor-5-fluor-6-(4- methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat.
IR (rein) cm-1: C=O 1750, 1695
NMR (CDCl₃)δ: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,12-2,70 (4H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 7,78 (1H, d, J=13 Hz).
Bezugsbeispiel 4
In 2,5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 250 mg Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(3,4-difluor­ phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abge­ kühlt und sein pH mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 3 ml Wasser gewaschen und dann getrock­ net. Man erhält 170 mg 6-Fluor-1-(3,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure mit einem Fp. 280°C.
IR (KBr) cm-1: C=O 1720
Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden in ähnlicher Weise erhalten.
Tabelle 3
Bezugsbeispiel 5
In 5 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 2,0 g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)- 7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 Stunden bei 120 bis 125°C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei ab­ geschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Man erhält 1,8 g 6-Fluor- 1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. <280°C.
IR (KBr) cm-1: C=O 1725, 1700
NMR (TFA-d₁)δ: 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13 Hz).
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführ­ ten Verbindungen erhalten.
Tabelle 4

Claims (3)

1. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel in der
R² die 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe und R³ der 4-Methyl-1- piperazinylrest, oder
R² die 2,4-Difluorphenylgruppe und R³ der 3-Hydroxypyrroli­ dinyl- oder 3-Methylamino-pyrrolidinylrest, oder
R² die 2-Methyl-4-fluorphenylgruppe und R³ der 1-Piperazi­ nylrest, oder
R² die 4-Hydroxyphenylgruppe und R³ der 4-Propyl-1-piperazi­ nyl- oder 4-Isopropyl-1-piperazinyl- oder 4-Allyl-1-piperazinyl­ rest, oder
R² die 4-Fluorphenylgruppe und R³ der 3-Methylaminopyrroli­ dinylrest ist oder ein Salz derselben.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1a für eine Carboxylschutzgruppe steht und R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion unterwirft und anschließend die Carboxyl­ schutzgruppe entfernt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei R3a für ein Halogenatom steht, R¹ für ein Wasserstoffatom steht und R² wie oben definiert ist oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR³-H,wobei R³ wie oben definiert ist, oder ein Salz derselben umsetzt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen, inerten Trägermaterial.
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