HU197571B

HU197571B - Process for production of derivatives of 1,4-dihydro-4-oxo-naftiridin, their salts and medical compositions containing these substances

Info

Publication number: HU197571B
Application number: HU873675A
Authority: HU
Inventors: Hirokazu Narita; Hideyoshi Nagaki; Isao Kitayama; Yoriko Kobayashi; Yasuo Watanabe; Shinzaburo Minami; Isamu Saikawa; Yoshinori Konishi; Jun Nitta; Mikako Shinagawa; Akira Yotsuji
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1989-04-28
Also published as: NZ211895A; GB8510297D0; NO851643L; DD238795A5; NO162238C; IT8548002A0; RO91871A; PL253108A1; ES542584A0; SE501412C2; ES8706673A1; GB2191776A; HUT38634A; SE463102B; FI80453B; EG17339A; IL75021A0; DK165877B; ATA267888A; AU8180487A

Description

A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok —, amelyek az 1-es helyzetben helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoportot és a 7-es helyzetben halogénatomot vagy helyettesített vagy helyettesítetlen gyűrűs aminocsoportot tartalmaznak — és sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Nalidixsavat, piromidinsavat, pipemidinsavat és hasonlókat széles körben használnak antibakteriális szerként. Azonban ezek egyikének sem kielégítő a gyógyászati hatása a Ps. aeruginosa és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések esetében, amelyek nehezen gyógyítható betegségek. Ezért különböző piridonkarbonsav típusú vegyületet, például az 1 -etil-6-Πuor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 -piperazini!) -3-kinolin-karbonsavat (norfloxacin) és más származékokat fejlesztettek ki a hagyományos szintetikus antibakteriális szerek helyettesítésére. Ezek kitűnő antibakteriális hatásúak különféle Gram-negatív baktériummal, többek között a Ps. aeruginosaval szemben, de antibakteriális hatásuk nem kielégítő a Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Ezért olyan szintetikus antibakteriáiís szer kifejlesztése kívánatos, amely széles antibakteriális spektrumú, és nemcsak a Gram-negatív, hanem a Gram-pozitív baktériumokkal szemben is hatásos.

Ilyen körülmények között, kiterjedt kutatás eredményeként azt találtuk, hogy az új 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és azok sói megoldják a fentebb említett problémát.

A találmány tárgya tehát olyan új, 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és sóik előállítása, amelyek kitűnő tulajdonságnak, például Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal, különösen antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumokkal szemben erős antibakteriális hatást fejtenek ki, orálisan vagy parenterálisan adagolva magas vérkoncentrációt hoznak létre és nagyon biztonságosak.

A találmány tehát eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridin-származékok és sóik előállítására. A képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport,

R² jelentése fenilcsoport, amely adott esetben

1-3 halogénatommal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált;

R³ jelentése halogénatom, szubsztituálatlan morfolinocsoport, adott esetben 1-4 szén2 atomos alkil-amino- vagy N-(2-4 szénatomos alkanoil)-Ν-(1-5 szénatomos alkil)-amino-csoporttal rnonoszubsztituált piperidinocsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 -piperazinil -csoport vagy adott esetben amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil- vagy N-(2-4 szénatomos alkanoil)-N-(l-5 szénatomos alkil)-amino-csoporttal rnonoszubsztituált 1 - pi r rolidinii -csoport.

Az eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R^la karboxi-védőcsoport, R² és R³ a fent megadott — gyűrüzárási reakciónak vetünk alá, majd kívánt esetben a jelenlevő karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk.

Az eljárásban a (II) általános képletű vegyület sója is alkalmazható.

A találmány részleteit a következőkben részletesebben ismertetjük.

Az R^lfl jelentésében a karboxi-védőcsoport például katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy más, enyhe körülmények között eltávolítható észterképző csoport, az élő szervezetben lehasadó észterképző csoport, szerves szilil-tartalmú csoport, szerves foszfortartalmú csoport, és szerves óntartalmú csoport lehet, mely utóbbiak vízzel vagy alkohollal való kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Kíilönböző egyéb, jól ismert észterképző csoportok is használhatók.

A karboxi-védőcsoportok közül előnyösek például a 80 665/84 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett karboxi-védőcsoportok.

R³ jelentésében a halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom lehet.

Az alkilesoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilesoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, az 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-csoport, a 2-4 szénatomos alkenilcsoport például vinil- vagy allilcsoport, az alkanoilcsoport például acetil-, propionil-, butirilcsoport, az alkil-amino-csoport például metil-amino-, etil amino-, η-propil-amino-, izopropil-amino-csoport, a mindkét aikilrészben 1-4 szénatomos dialkil-aminocsoport dimetil-amino-, dietil-amino-, di (η-propil)-amino-, metil-etil-amino-csoport, az alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R² fluor-2197571 atommal szubsztituált fenilcsoport, és R³szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-pirrolidinil- vagy 1-piperazinilcsoport, különösen előnyösek azok, amelyek képletében R² 2,4-difluor-fenil-csoport, és R³ 3-amino-1-pirrolidinil-csoport.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek sói a szokásos, bázikus csoportokon, így aminocsoportokon és hasonlókon, valamint savas csoportokon, így karboxicsoporton és hasonló csoportokon alkotott sói lehetnek. A bázikus csoportokon képzett sók például ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval és hasonló savakkal alkotott sók, szerves karbonsavakkal, így oxálsavval, hangyasavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, és hasonlókkal alkotott sók, szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, naítalin-szulfonsavval, stb. alkotott sók lehetnek. A savas csoportokon képzett sók például alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal és hasonlókkal, alkáliföldfémekkel, így kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal alkotott sók, ammóniumsók, nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, egy prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-béta-fenetil-amínnal, 1-eíenaminnai, N-N-dibenzil-etilén-diaminnal, trieti-aminnal, trimetil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, Ν,Ν-dimetil-anilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, stb. alkotott sók lehetnek.

Ha az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának izomerjei, például optikai izomerjei, geometriai izomerjei, tautomerjei, stb. létezhetnek, a találmány magában foglalja az összes létező izomert, kristályos formákat, és hidrátokat.

A találmány szerinti eljárást a következő módon valósíthatjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (II) általános képletű vegyületnek vagy sójának adott esetben bázis jelenlétében és előnyösen melegítéssel való gyűrűzárási reakciójával állítjuk elő.

A reakcióban használt oldószer bármely közömbös oldószer lehet és megválasztása a reakció szempontjából nem döntő tényező. Oldószerként például amidok, így N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, stb., éterek, így dioxán, anizol, dietilén-glikol-dimetil-éter, stb., szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid, stb. használhatók. Az oldószerek önmagukban vagy elegyeikben alkalmazhatók. A használt bázis például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-terc-butoxi, nátrium-hidrid és hasonló lehet. A bázis menynyisége előnyösen 0,5—5 mól a (II) általános képletű vegyület vagy sója egy mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában 20—160°C-on, előnyösen 100—150°C-on játszatjuk le, és a reakcióidő rendszerint 5 perctől 30 óráig, előnyösen 5 perctől 1 óráig terjed.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyben R¹ karboxi-védőcsoport vagy sóját kívánt esetben a megfelelő szabad karbonsavvá alakíthatjuk szokásos sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálva rendszerint 0— 100°C on, előnyösen 20—100°C-on, 5-perctől 50 óráig, előnyösen 5-perctől 4 óráig terjedő reakcióidő alatt. Az (I) általános képletű vegyület vagy sója kívánt esetben a megfelelő vegyület sójává vagy észterévé alakítható sóképzési reakcióval vagy ismert észterezéssel. Ha a (II) általános képletű vegyületnek vagy sójának reakcióképes csoportja, például hidroxiicsoportja, amínocsoportja vagy hasonló csoportja van a reakcióhelytől eltérő helyzetben, akkor ezt a reakcióképes csoportot előzetesen ismert módon megvédjük, majd a reakció lejátszódása után a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk. A kapott terméket szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk, például oszlopkromaíografálással, át kristályosít ássál, edrahálással, vagy hasonló módszerekkel.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületeket a (A) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben R^3ü ugyanaz a halogénatom, ami R³ jelentésében szerepel, R^3ft ugyanaz a szubsztituált vagy szubsztituálatlan ciklikus aminocsoport, ami R³ jelentésében szerepel, R^la és R² az előzőkben meghatározottak.

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyület sóival azoncs sók lehetnek.

(i) A (1\') általános képletű vegyületet vagy sóját, vagy a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk egy (III) általános képletű vegyületnek, vagy egy (V) általános képletű vegyületnek, vagy sójának egy acetállal, például Ν,Ν-dietil-íormamido-dimet il-acet á 1 la 1, N,N - dimetil-f orma m idő-dietil -acetállal, vagy hasonlóval való reagáltatásával, majd egy R²-NH₂ általános képletű amínnal -- R² a fenti jelentésű — való reakcióval.

A fenti reakciókban bármilyen közömbös oldószer használható, megválasztásuk nem kritikus. Oldószerként aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol, stb. éter, például dioxán, tetrahidrofurán, anizol, dietilén-glikol-dimetil-éter, stb., halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, stb., amin, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, stb., szulfoxid, például dimetil-szulfoxid, stb. használható. Az oldószerek önmagukban vagy elegyeikben alkalmazhatók. Az acetálnak a mennyisége előnyösen 1 mól vagy több, elsősorban 1,0— 1,3 mól a (III) általános képletű vegyület vagy az (V) általános képletű vegyület, vagy sója 1 móljára vonatkoztatva. A reakciót rendszerint 0—100°C-on, előnyösen 50—80°C-on, általában 20 perctől 50 óráig, előnyösen I—3 óra alatt játszatjuk le. Az amint egy vagy több mól mennyiségben használjuk a (Itt) általános képletű vegyület, vagy a (V) általános képletű vegyület vagy sója 1 móljára vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet 0— 3

-3197571

100°C, előnyösen 10—60°C és a reakcióidő 20 perctől 30 óráig terjed, előnyösen 1—5 óra.

Egy másik módszer szerint a (III) általános képletű vegyületet vagy az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját ortohangyasav-etil-észterrel vagy ortohangyasav-metil-észterrel reagáltatjuk ecetsav-anhidrid jelenlétében, majd az R²-NH₂ általános képletű aminnal vagy sójával és így a (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, illetve a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját kapjuk (ii) Az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját, illetve a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk egy (III) általános képletű vegyületnek vagy egy (IV) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy R^3ft-H általános képletű ciklusos aminnal — R^3ft a fenti jelentésű — vagy sójával való reagáltatásával.

A reakcióban használt oldószer bármilyen közömbös oldószer lehet, megválasztása nem kritikus. Oldószerként például aromás szénhidrogént így benzolt, toluolt, xilolt, stb., étert, például dioxánt, tetrahidrofuránt, anizolt, dietilén-gli kol-dietil-étert, stb., halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt, stb. amidot, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, stb., szulfoxidot, például dimetil-szulfoxidot, stb. alkoholt, például metanolt, etanolt, stb., nitrilt, például acetonitrilt, stb. használhatunk. Az oldószer önmagában vagy egy vagy több oldószer elegyeként használható. A ciklusos amint vagy sóját előnyösen feleslegben használjuk, elsősorban 2-5 mól mennyiségben a (III) általános képletű vegyületet vagy a (IV) általános képletű vegyület vagy sója egy móljára vonatkoztatva. Ha a használt ciklusos amin mennyisége körülbelül I—1,3 mól, elegendő, ha a savmegkötőt I mól mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyület vagy a (IV) általános képletű vegyület vagy sója 1 móljára vonatkoztatva. A savmegkötő szervetlen vagy szerves bázis, például trietil-amin, 1,8-dia zab iciklo [5.4,0] un dec - 7 - én (DBU), kálium-terc-butoxi, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid stb. lehet.

Az R^:i,'-H általános képletű vegyület sója azonos lehet az (1) általános képletű vegyület bázikus csoportján képezett sókkal.

A reakciót rendszerint 0—150°C-on, előnyösen 50—100°C-on, általában 5 perctől 30 áráig, előnyösen 30 perctől 3 óráig terjedő idő alatt valósítjuk meg.

A (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek kívánt esetben sóikká alakíthatók ismert sóképzési módszerekkel. Ha az (V) vagy (VI) általános képletű vegyület vagy sója reakcióképes csoportot, például hidroxilcsoportot, aminocsoportot vagy hasonló csoportot tartalmaz a reakcióhelyektől eltérő helyzetekben, akkor ezt a reakcióképes csoportot előzőleg megvédhetjük, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot lehasíthatjuk.

A kapott vegyületeket szokásos módszerekkel elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, például oszlopkromatográf ál ássál, átkristályosítással, extrahálással, stb.

A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatását és akut toxicitását ismertetjük a következőkben.

1. Antibakteriális hatás

Vizsgálati módszer

A Japán Kemoterápiái Társaság standard módszerének megfelelően [Chemotheraphy, 29(1), 76—79 (1981)] szív infúziós táptalajban (Elken Kagaku gyártmány) 37°C-on, 20 órán át való tenyésztéssel kapott baktérium-oldatot hatóanyagot tartalmazó szív inuziós agarba oltottunk, és 37°C-on 20 órán át tenyésztettük, majd megfigyeltük a baktériumok növekedését, hogy meghatározzuk azt a minimális koncentrációt, amely a baktériumok növekedését meggátolja (MIC, pg/ /ml). A beoltáshoz használt baktériumok száma 10⁴ sejt/lemez (10⁶ sejt/ml) volt. A vizsgált vegyületek MIC értékei az I. táblázatban láthatók.

Az 1. táblázatban használt jelölések: *1: penicillináz termelő baktérium '2: cefalosporináz-termelő baktérium '3: a beoltás mértéke: 10⁸ sejt/ml Me: metilcsoport

Et: etilcsoport n-Pr: n-propilcsoport i-Pr: izopropilcsoport

-4197571 tábI ázat

-5197571

-6197571 tábI ázat (folyt.

-7197571

2. Akut toxieitás az LD₅₀ értékek, amelyeket az 5., 6. és 12. vegyület egereknek, intravénásán való beadása útján határoztunk meg, 200 mg/kg vagy nagyobbak voltak. (ICR törzs, hím, testsúly: 18—24 g).

Ha a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként alkalmazzuk, akkor a gyógyászati készítményekben általában használt hordozókkal elegyítjük, és a szokásos módon tablettákká, kapszulákká, porokká, szirupokká, granulákká, kúpokká, kenőcsökké, injekciókká és hasonlókká alakítjuk. Az adagolás módja, a dózis és a beadás száma nyilvánvalóan a beteg tünetéitől függően változhat, és általában orálisan vagy parenterálisan (például injekció vagy cseppek formájában vagy végbélen keresztül) adjuk be, felnőtt esetében OJ és 100 mg/kg/nap mennyiségben, egy vagy több részletben.

A találmányt részleteiben a következő példákban mutatjuk be.

A példákban használt jelölések a következők:

Me: metilcsoport, Et: etilcsoport, n-Pr: n-propj-csoport, i-Pr: izopropilcsoport, Ac: acetilcsoport, /V : allilcsoport, Λ/ : etiléncsoport.

A kiindulási anyagok előállítása

A) példa g 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsavat 210 ml kloroformban oldunk, és 23,8 g tionil-kloridot és 0,1 g Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk. Az oldószert és a tioni 1 -klórid feleslegét csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, és a kapott maradékot 21 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 1 10 ml tetrahidrofuránban 25J g dietil-etoxi-magnézium-malonátot oldunk, és az oldatot —40 és —30°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ebbe az oldatba a 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav-klorid tetrahidrofurános oldatát — amelyek előzőleg elkészítettünk — ugyanezen a hőmérsékleten, 30 perc alatt belecsepegtetjük. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten keverjük, 1 órán át, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz 200 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk. A pH-t 6 n sósavval l-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, egymást követően 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott olajos termékhez 50 ml vizet és 0,15 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd a kapott elegyet erőteljes keverés közben 2 órán át 100°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (WAKO SIIJCA GÉL C—200, eluálószer: toluol), így 23,5 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotin-oil-acetátot kapunk, amely 64—65°C-on olvad. IR (KBr) cm-¹: v_co 1650, 1630, 1620 NMR(CDC1₃) delta: 1,25 (1,29 H, t, J=7Hz);

1,33 (1,71 H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14 H, s);

4,28 (2H, q, J=7Hz); 5,82 (0,43 H, s); 7,80 (IH, d, J=7Hz), 12,62 (0,43 H, s).

B) példa ml benzolban 8,8 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotin-oil-acetátot oldunk, és 4,5 g N,N-d imeti 1-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá, majd a kapott elegyet 70°C-on 1,5 órán át melegítjük. Ezután 4,1 g 2,4-difluor-anilint adunk a reakcióelegyhez és 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GÉL C-200, eluálószer: kloroform) tisztítjuk, így 9,0 g etil-2-(2,6-diklór-5-f 1 tior-nikotinoil) -3- (2,4-difluor-fenil-amino)-akrilátot kapunk, mely 138—139°Con olvad.

ÍR (KBr) cm^-1: v_co 1690

NMR(CDCI₃) delta: 1,08 (3H, t, J=7Hz);

4,10 (2H, q, J=7Hz); 6,77—7,40 (4H, m);

8,50 (IH, d, J=13Hz); 12,70 (IH, d, J= = 13Hz).

Hasonló módon állítjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket.

-8197571

15
t ábIáza t		0 I!
	^F>	JV-COOEt
	) Cl	u NH R2

Vegyüle t	Fizikai állandók
R²	01 vadá spont (°C)	IR(KBr) ct,'¹: ^vc=o
	87-89	1690
F	110-114	1710, 1680
	92-93	1710, 1680
9'	135-137	1720(sh), 1690
F ^F	78-80	1690 !
,J°r'	olaj	1705, 1680 (sh)
w	154-155	1720(sh), 1685
9: F	100-101	1700(sh), 1685
é Cl	123-125	1710, 1680

-9197571 . 18

2. tábI ázat (folyt.)

’í?®- í l_i	145-146	1705, 1680
(o) Me	147-149	1685
Φ OMe	olaj	1695*
>x_0Me EE	119-121	1700
CN	olaj	1700*
NHAc	183-186	1685, 1670
(Oj CF 3	136-138	1705, 1680
(oT^Me X? X.	114-116	1680
(oT^0Me F	137.5-139	1725(sh), 1680
(oT^F OMe	92-95	1705
(or^oMe Me	125-126	1700(sh), 1660
foT^Me OMe	91-92	1705, 1690

Megy egyzés* .· A nea t -mód s z e r t használtuk a KBr-es módszer helyett.

-10197571

C) példa (1) 55 ml kloroformban feloldunk 5,5 g (2,6-diklór-5-fluor-ni ko t inoi 1) -ecetsav-etilésztert, 2,37 g N-metil-piperazint és 2,37 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 60—65°Con 2 óra hosszat reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot oszlopkromatografálással (WAKO SILICA GÉL C—200 eluálószer: kloroform) tisztítjuk, és így 5,4 g olajos [2-klór-5-fluor-6-(4-meti 1-1 -piperazinil) -ni kot inoi 1] -ecet sav-etilésztert kapunk.

IR (neat) cm-¹: v„ 1750, 1695 5 NMR(CDCI₃) delta értékek: 1,25 (3H, t, J= =7Hz); 2,32 (3H, s), 2,12—2,70 (4H, m), 3,55—3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,78 (IH, d, J = 13ttz).

Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban feltüntetett vegyületet.

3. táblázat

Vegyület	Fizikai állandók
R^{2 3}	Olvadáspont (°C)	IR (KSr) cm -¹: ^vc=o
Act/	67-71	1730

(2) 4,5 g etil-[2-klór-5-fluor-6- (4-metil-1-piperazinil)-nikotinoil] -acetátot 22,5 ml benzolban oldunk, és 1,87 g N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá, majd a kapott elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk.

1,8 g 4-metoxi-2-metil-anilint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 4 órán át hagyjuk állni. Ezután az-oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GÉL C—200, eluálószer: kloroform és etanol 100:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot 10 ml dietil-éterrel mossuk, így 5,0 g etil-2- [2-klór-5-fluor-6-(4-metil -1 -piperazinil) -nikotinoil] 5θ -3- (4-metoxi-2-metil-fenil-amino) - akrilátot különíthetünk el, amely 141 — 142°C-on olvad. IR (KBr) cm'¹: v_f0 1710, (váll), 1695 NMR(CDCI₃) delta: 1,08 (3H, t, J=7Hz);

2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s); 2,23—2,68 (4H, m); 3,47—3,83 (4H, m); 3,75 (3H, s);

⁵⁵ 4,07 (2H, q, J=7Hz); 6,65—7,25 (3H, m);

7,20 (IH, d, J = 13Hz); 8,48 (IH, d, J = = 13Hz); 12,82 (IH, d, J=13Hz).

Hasonló módon állítjuk elő a 4. táblázatban megadott vegyületeket.

-11197571

VeqyüIe t	Fizikai állandók
R²	R³	Olvadáspont (’C)	IR(*) cm¹: v_c=0
	b~\ MeN^ ^N~	olaj	*2 1720 (sh), 1715
F	11	olaj	*2 1735, 1700
c°X OMe	»1	olaj	*2 1695
é NHAc	11	161-164	*1 1685, 1670
Φ·, OMe	II	olaj	*2 1720 (sh), 1715

-12197571

4. táblázat (folyt


OMe	MeN^~N-	132-136	*1 1705 (sh), 1685
1 Me í- OMe	Ac/	olaj	*2 1720 (sh), 1700

Megjegyzés *1^: KBr *2: Neat

1. példa

9,0 g etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil) -3-(2,4-difluor-fenil-amino)-akrilátot 90 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, 3,6 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 120°C-on tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk.' A kapott oldatot egymást követően 30 ml vízzel, 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kristályos anyagot 30 ml dietil-éterrel mossuk, így 7,0 g etil-7-klór30 -6-f luor-1 - (2,4-dif I uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo 1,8-naftiridin-3-karboxilátot kapunk, amely 220—222°C-on olvad.

IR (KBr) cm'¹: v_co 1730, 1690 NMR(CDC1₃) delta: 1,36 (3H, t, J=7Hz);

³⁵ 4,30 ( 2H, q, J=7Hz); 6,80—7,60 (3H, m);

8.27 (IH, d, J=7Hz); 8,42 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő az 5. táblázatban megnevezett vegyületeket.

-13197571

5. t áb 1£zat

COOEt

Vegyü1e1	Fizikai állandók
R²	01vadáspon t (°C)	IR(KBr) cm : ^VC=O
	222-224	1730, 1685
F	231-232	1730, 1705
^F	239-241	1685
[°r	205-208	1735, 1685
'k F	244-246	1720, 1680

-14197571 . t ábI ázat (folyt.)


I F F	207-209.5	1730, 1690
w	210-214	1735 (sh), 1705
F	207-208	1730, 1680
Φ Cl	181-186	1730, 1685
Φ Br	204-205	1730, 1685
Me	216-218	1735, 1695
Φ OMe	196-198	1735, 1685

-15197571

5. tábl.ázat (folyt.)


ί OMe ér	156-160	1730, 1690
í	231-236	1730 , 1685
\|- i i 1 1 ! i z-ν S Λ2λ^ζ	270-273	1730, 1690
^CF3	199-201	1730, 1680
Ψ· F	199-202	1735, 1685
ér””' F	208-211	1730, 1695
OMe	142-144	1740, 1695

-16197571

31 . táblázat (fo	lyt.)	32
	,0Me	163-165	1730, 1695
Me
	J4e	160-162	1735, 1690
OMe

2. példa

0,50 g etil-7-klór-6-fluor-1 - (2,4-difluorfenil)- 1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot 15 ml 6 n sósavban szuszpendálunk és a szuszpenziót visszafolyás közben 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 30 50 ml vízzel hígítjuk, és 3 alkalommal, 50— ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert 35 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 15 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,40 g 7-klór-6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiri din-3-karbonsavat kapunk, amely 244—248°C-on olvad. 40 IR (KBr) cm-¹: v_fO 1720

NMR (d_e-DMSO) delta: 7,26—8,56 (3H, m),

8,86 (IH, d, J=7Hz); 9,18 (IH, s).

3. példa ₄₅ (1) 2,0 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-acetátot, 0,96 g 3-acetil-amino-pirrolidint és 0,8 g trietil-amint 20 ml kloroformban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 60—65°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 ml vízzel mossuk, 50 majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GÉL

C—200), eluálószer: benzol és etil-acetát 1:1 55 térfogatarányú elegye) tisztítjuk, így 1,8 g olajos etil- [2-klór-5-fluor-6- (3-acetil-amino-1 -pirrolidinil)-nikotinoil] -acetátot kapunk.

IR (neat) cm-': v„ 1740, 1650

NMR (CDCI3) delta: 1,28 (3H, t, J=7Hz);

1,97 (3H, s); 1,90—2,62 (2H, m); 4,02 (2H, s); 4,15 (2H, q, J=7Hz); 3,50—4,70 (5H, m); 7,06 (1H, d, J=6Hz); 7,57 (1H, d, J= = 13Hz).

(2) 0,7 g etil-[2-klór-5-fluor-6-(3-acetil-amino-1 -pirrolidinil) - nikotinoil] - acetátot ®^{3 * 5} ml benzolban oldunk, és a kapott oldathoz 0,235 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetiI-acetált adunk, majd az elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk. A reakcióelegyhez 0,243 g 2,4-difluor-anilint adunk, és szobahőmérsékleten 8 órán át hagyjuk állni. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GÉL C—200, eluálószer: benzol és e’il-acetát 1:1 térfogatarányü elegye) tisztítjuk, és az így elkülönített olajos terméket diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,25 g etil-2- [2-klór-5-fluor-6-(3-acetii-amino-l -pirrolidinil) -nikotinoil] -3- (2,4-difluor-fenil-amino) -akrilátot kapunk, amely 82—85°C-on olvad. IR (KBr) cm-¹: v_co 1695, (váll), 1660 NMR (CDCI3) delta: 1,25 (3H, t, J=7Hz);

2,07 (3H, s); 1,90^2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz); 3,60—4,70 (5H, m); 6,49 (IH, d, J=6Hz); 6,80—7,50 (4H, m); 8,53 (IH, d, J=13Hz); 12,46 (IH, d, J=13Hz).

(3) 0,2 g etil-2-[2-klór-5-fluor-6-(3-acetil-amino-1 -pirrolidinil) -nikotinoil] -3-(2,4-dif luor-fenil-amino)-akrilátot 3 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és a kapott oldathoz 0,04 g nátnrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az elegyet 1 órán át 120°C-on tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot egymást követően 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos maradékot 5 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,13 g etil-7-(3-acetil-amino-1 -pirrolidinil) -6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo- l,8-naftiridin-3-karboxilátot kapunk, amely 233—235°C-on olvad.

Hasonló módon állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket.

-17197571

VegyüIet	Fizikai állandók
R²	R³	0 1 vadáspon t (°C)	IR(KBr) cm^-1: v_c=0
	AcN \V_7	216-218	1730, 1690 (sh)
Φ¹	Ac 1 /“λ MeN-ξ_N-	155-156	1730 , 1690
IV	MeN⁷ 'n\_/	217-218	1730 , 1695
II	HN\_N-	144-146	1730, 1690
II	Me —\ HN N- \_/ Me	143	1730
II	Me HN N- Me	198-202	1725, 1690‘

-18197571

6. táblázat (folyt.)


- ·	Λ~Ά HCT--N\ N-	220-222	1730, 1695
II	r~\ Act^_Ji-	253-255	1730, 1690
II	/~\ w	203-205	1730, 1700
ík F	r~\ Acl^_Jű-	211-213	1735
ér'	II	206	1725, 1690
F	s~y Met^_N-	193-194	1730, 1700
It	AcN	244-246	1725, 1690
fof’ F	Ac I /—λ MeN-/ N-	186-187	1725,, 1690 (sh)

-19197571

38

6. t ábIáza t (folyt.)


F	HN^_^N-	155-157	1720, 1685
1»	% Mel·^_	153-154	1730, 1700
ll	_Me / \ Mel·^_^N	153-155	1730, 1695
11	N-	166-168	1730 (sh), 1690
It	Me r< EtO₂CN_^N-	202-204	1730, 1690
F	Γ\ Acl·^_	230-231	1725 (sh), 1695
	II	193-194	1720 (sh), 1680, 1675>
Cl	Mel/ (J- \_/	207	1725, 1695

2í)

-20197571

6. táblázat (folyt-.)


Cl	/“λ ^Acw	254	1730, 1690
Φ Br	r~\ MeN^_	208	1730, 1690
11	Ací^_/N-	246-247	1730, 1690
Φ Me	/“\ Mel·^_	167-169	1730, 1695
II	/~λ Acf^_U-	206-207.5	1730, 1690
1°) OMe	o-	163-165	1735, 1700
II	Mel·^_fí-	174-176	1730, 1690
II	^EtO-	180-181	1735, 1695

-21197571

6. táb1 ázat (folyt.)


OMe	r~\ n-Prt^_^í-	171-172.5	1730, 1685
n	ΛΛ í-prt^_ysi-	208.5-210	1730, 1690
>1	ΛΛ HO^X/N^_JH-	200-202	1730, 1690
II		162-163	1725, 1690
II	Γ~Λ Act^_JH-	197-199	1735, 1690
OMe	Metí yN-	136-138	1725, 1685
b CN	/~\ Act^_JH-	270-272	1730, 1690
to} NHAc	II	245-249	1730, 1695

-22197571

6. táblázat (folyt.)


^CF3	Ac£>-	249-252	1730, 1695
F	n	263-264	1730
lOMe F	Mel·^_^í-	166-169	1730, 1685
II	Ac/	222.5-223.5	1730, 1690
¢- OMe	r~\ MeíJ_/N-	165-168	1730, 1685
	Act^	215-219	1730, 1695
Á^OMe Y Me	r~\ Mel^_yM-	170-171	1725, 1690
Á^Me Y OMe	ac/ \r-	169-172	1725, 1690

-23197571

6. táblázat (folyt.)

F	HO	N-	231-233	1730, 1700
II	Me₂N	_/N-	156	1730, 1690
11	AcHN \	3-	203-205	1725, 1690
It	MeN Ac	—\	201-202	1725, 1695
F	Me 2^N\	3-	165	1730, 1690
II	MeN Ac	3-	196-197	1730, 1695

-24197571

48

6. táblázat (folyt.)


F	AcHN	D*-	241-244	1725, 1700
Φ OMe		z>-	153-155	1735
fi	HO\	z>-	185-187	1730, 1690
F	AcfT^N\_/	207-2O<?	Π30, 16QS

4. példa

5,0 g etil-2- [2-klór-5-fIuor-6- (4-metíl-1 -piperazinil) - níkotinoil] -3-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-akrilátot 50 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, majd 1,03 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, és . a kapott elegyet 3 órán át 120°C-on tartjuk. ⁴⁵Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot egymást követően 30 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 30 ml dietil-éterrel mossuk, így 2,38 g etil-6-fIuor-1,4-dihidro-1 - (4-metoxi-2-metil-fenil) -7- (4-metil-1 -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilátot kapunk, amely 144—145°C-on olvad. IR (KBr) cm'¹: v„, 1730, 1690

NMR (CDClj). delta: 1,33 (3H, t, J=7Hz),

1,95 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,05—1,62 (4H, ni); 3,32—3,63 (4H, m); 3,82 (3H, s); 4,32 (2H, q, J=7Hz); 6,60—7,15 (3H, m); 8,02 (IH, d, J=13Hz); 8,23 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt vegyületeket.

-25197571

7. táblázat

/

COOEt

Vegyü	1 e t	Fizikai	á11andők
R²	R³	01 /adáspont (’C)	IR (KBr) cm^-1: ^JC=O
	HeN	199-202	1725 , 1685
F	'	168-171	1735 , 1720
tok OMe	H	174-175	1730 , 1695
NHAc	>1	amor f	1725, 1690
K OMe	II	186-189	1725 , 1690
T Me OMe	II	166-168	1730 , 1695
1 Me 1 OMe	/—\ AcN^_U-	169-172	1725 , 1690

5. példa

2,5 g etil-7-(4-acetil-1 -piperazinil)-6-fluor-1 - (2,4-difi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilátot 25 ml 6 n sósavban oldunk, és a kapott oldatot vísszafolyatás közben forraljuk 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-ját I n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re, majd ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kris26 tályokat szűrjük, 30 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, így 1,8 g 6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 - pi pera zi ni 1) -1,8 -raftiridin-3-karbonsavat kapunk.

NMR (TFA-d,) delta: 3,30—4,50 (8H, m); 7,00—7,85 (3H, m); 8,33 (IH, d, J = 13Hz);

9,21 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 8. táblázatban látható vegyületeket.

-26197571

Vegyü1e t	Fizikai állandók
R²	R³	01 vadáspont (°C)	IR(KBr) cm^-1: v_c=0
	/ \ HN_/N	252.5-254.5	1730
F	MeHN-^	>280	* 1720 (sh)
lt	HI^ \l-	279-280	1725 (sh)
ék	II	234-236	1720
	ti	222-224	1725
F	»»	>280	1720

-27197571

8. táblázat (fotyt.)


F		254-258	1725
A' F	r~\ hm_y-	205-207	1730
'L	μ	225-227	1725
Cl	11	>280	1725
Br	Ii	273-277	1720
Φ Me	μ	245-246	1725
Φ CN	II	>280	1725
Φ NH₂	II	>280	1730, 1710

-28197571

8. táb I ázat

Vegyü1e t	Fizikai állandók
R²	R³	01vadáspont (°C)	IR (KBr) cm ³: ^C=O
Φ NHAC	Met^	232-236	1725, 1710, 1690
^CF3	/~\ HN\_	>280	1725
F	u	230-232	1730

^xMegjegyzés: A nujol módszert ás znál tűk a KBr módszer helyett.

6. példa

0,25 g eti!-7- (3-acetil amino-1 -pirrolidinil ) -6-fl uor-1 - (2,4 - di f 1 uor-f en i 1) -1,4-dihídro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot 2,5 ml 6 n sósavban oldunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re, majd ecetsavval -6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,18 g 7-(3-amino-l-pirrol idinil)-6-fluor-1 - (2,4-difl uor-f enil) -1,4-díhidro-4-oxo- l,8-naftiridin-3-karbonsavatkapunk.

NMR (TFA-d,) delta: 2,25-2,85 (2H, m); 3,37—4,69 (5H, m); 6,93—7,81 (3H, m); 8,22 (IH, d, J=1 1Hz); 9,16 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 9. táblázatban látható vegyületeket.

-29197571

58

9. táblázat

Veqyü1e t	Fizikai állandók
R²	R³	Ο 1 vadáspont ' (’C)	IR (KBr) cm 1: ^VC=O
Φ F	h₂n	N-	260-263	1720
II	MeHN	N-	259-261	1720 (sh)
Φ' F	ti	275-278	1720 (sh)
φφ F	H₂N	_/N-	278-280	1720

7. példa

2,0 g etiI-6-fluor-l,4-díhidro-l-(4-metoxi-2-metil-fenil) -7- (4-metil- 1-piperazinil) -4-oxo-1,8-π a f ti r id in-3-karboxi latot 5 ml 47%-os hidrogén-bromidban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 120—125^cC-on tartjuk. A reakcióelegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra, majd ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml vízzel mossuk, így 1,8 g 6-fluor-1,4-dihidro30

-1 - (4-hidroxi-2-metil-fenil)-7- (4-metil-1 -piperaz nil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérséklétén olvad.

⁰⁰ ÍR (KBr) cm-¹: v_co 1725, 1700 (váll)

NMR (TFA-d,) delta: 2,08 (3H, s); 3,12 (3H,

s); 2,88—5,12 (8H, m); 6,93—7,62 (3H, m); 9,25 (IH, s); 9,43 (IH, d, J=13Hz). Hasonló módon állítjuk elő a 10. táblázat65 ban bemutatott vegyületeket.

-30197571

10. táb lázat

Vegyi!Ie t	Fizikai állandók
R²	R³	Olvadáspont (°C)	IR (KBr) “1 π cm : C=O
OH	C*-	143-146	1725, 1710
II	HN	N-	>280	1710
n	MeN	N-	>280	1710
II	EtN	N-	>280	1730
11	n-PrN	N-	>280	1725
II	;'-PrN	N-	>280	1715
II	HO-x-N	N-	200-205	1720 , 1705
11	/V-N	N-	>280	1725

-31197571

10. táblázat (folyt)


ék OH	Me/	245-250 ( bornl i k )	1725 , 1700 (sh)
ι OH ér	II	>280	1725 , 1690
F	/ \ HN^_^N-	220-224	1725 , 1710
u	Me/ N-	>280	1730, 1710 (sh)
ék OH	II	>280	1730
II	h/ /-	>255	1725
r OH	r~\ MeN^_N-	251-252	1720
Me	II	>280	1725 (sh), 1700
é- Me OH	fi	228-230	1730, 1700 (sh)
i--- §<2^-	HN~\-	275	1720

-32197571

8. példa

0,40 g etil-6-fluor-l,4-dihidro-l-(4-metoxi-fenil) -7- (1 -pirrolidinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilátot 10 ml 47%-os hidrogén-bromidban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 120—125°C-on tartjuk. A reakcióelegy pH-ját 10% -os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra, majd ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és 4 ml vízzel mossuk, így 0,30 g 6-fluor-l,4-dihidro-l-(4-hidroxi-fenil) -7- (1-pirrolidinil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 263—265°C-on olvad.

IR (KBr) cm’¹: v„ 1725, 1705

NMR (TFA-d,) delta: 1,54—2,40 (4H, m);

3,14—4,14 (4H, m); 6,95—7,69 (4H, m);

8,09 (IH, d, J=12Hz); 9,14 (IH, s).

Hasonlóképpen állítjuk elő a 6-fluor-l,4-dihidro-1- (4-hidroxi-fenil) -7- (3-hidroxí-I -pirrolidinil) -4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbonsavat, amely 180—183°C-on olvad.

IR (KBr) cm'¹: v_co 1725, 1705

9. példa

0,1 g etil-7- (4-acetil-1 -piperazinil-6-f 1 uor-1 - (4-f luor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxiláthoz 2 ml 1 n vizes nátrium5 -hidroxid-oldatot és 2 ml etanolt adunk, és a kapott oldatot 10 percig 40—50°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját ecetsavval 6,5re állítjuk, és két alkalommal 5—5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extrak10 tumokat egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 2 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,08 g 7-(4-acetil-1 -piperazinil)-6-fluor-l - (4-fluor-fenil )-1,4- dihidro-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbon savat kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm'¹: v„, 1730

NMR (dg-DMSO) delta: 2,05 (3H, s); 3,57 (8H, bs); 7,13-7,80 (4H, m); 8,13 (IH, d, J=13Hz); 8,70 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő all. táblázat25 bán felsorolt vegyületeket.

11. t ábIáza t

COOH

i Vegyüle t	Fizikai á	1 1andók
R²	R³	Olvadáspont (’C)	IR (KBr) cm 1; ^X)C=O
	Me/	277-280	1720
é F	11	282-290	1725 , 1700 (sh)
II	Me hí? é-	268-270	1725
11	/ \ HN N- Me⁷^	283-285	1720

-33197571

65 11. táblázat (¹	olyt . )		66
II	Me Z \ HN N- ^X Me		267-270	1730
F	HO/V Ν ^XN-	138-139	1690
1»	°CZ/^N-	>280	1730, 1700 (sh)
F	MeN N-	>280	1720
r F	II	208-209	1730
11	Me / \ HN^_/N-	>280	1720
II	Me MeN^_f-	210-211	1735
n	Me /—< MeN^_f-	225-226	1720
II	Az'O¹-	219-220	1730
Φ Cl	MeN \-	283-284	1730,' 1700 (sh)

-34197571

11. tábI ázat (folyt.)

Br	MeN^? 'N-	277-280	1730, 1700 (sh)
	11	271-274	1725
Me
/]	11	250-252	1725
OMe

10. példa

0,10 g éti l-6-fi uor-1 - (4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (3-hidroxi -1-pirrolidinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxiláthoz 2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 10 percig 40—50°C-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk, és az elegyet 2 alkalommal 5—5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kristályos anyagot 2 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,08 g 6-íluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-7- (3-hidroxi-1 25 -pirrolidinil) -4-oxo-1,8-na ftiri din-3-karbonsavat kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm-¹: v_fO 1730

NMR (d₆-DMSO) delta: 1,92—2,52 (2H, m);

3,22—5,00 (5H, m); 6,97—7,60 (4H, m); 8,01 (IH, d, J=tlHz); 9,00 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 12. táblázatban látható vegyületeket.

12. táblázat

COOH

Vegyii 1 e 1.	1 i Z i k Ί í «áll Íinrlók 1
R²	R³	Ο 1 v o dá s pon t PC)	IR (KBr) cm”¹: ^vOO
F	Ke , N D	264-265	17 2 5
F	'	227	1725

11. példa

0,25 g 6-fluor-1,4-dihidro-l-(4-hidroxi-2-metil-fenii) -4-oxo-7- (1-piperazinil) - 1,8-naftiridin-3-karbonsavat 2,5 ml tömény sósavban oldunk, majd 20 ml etanolt adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, 5 ml etanollal mossuk, így 0,2 g 6-fluor-l ,4-di60 hidro-1 - (4-hidroxi-2-metil-fenii) -4-oxo-7- (1 -piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid sót kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm: 1725 (váll), 1705

Hasonlóképpen állítjuk elő a 13. táblázatban látható sókat.

-35197571

Vegyü1e t	Fizikai állandók
R²	R³	01 vadáspont (°C)	IR (KBr) cm ^VC=0
F	Me/ N-	283	1730
’K F	h/ n-	275-278	1720
F	11	249-252 (boml .i k ι	1730
• OH	11	>280	1710
11	r~\ MeN^_/N-	280-282	1730
¥ OH	/~\ HN^_N-	279-283	1720 (sh), 1705 1

-36197571

72

13. tábI ázat (folyt.)

OH	, F	Me/ N-	266-269	1720 (sh), 1700
	Me	II	282	1730
1 OH

12. példa

2,0 g 7- (3-amino-1-pirrolidinil) -6-fluor-1 - (2,4-difl uor-fen il) -1,4-díhid ro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 20 ml tömény sósavban oldunk, majd 200 ml etanolt adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a kapott oldatot 15 percen át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 40 ml etanollal mossuk, így l,4 g 7- (3-aminő-1-pirrolidinil) -6-fIuor-1-(2,4- d i f I uo r-f enil) -1,4-d ih id ro-4-oxo-1,8-na f t iri din -3-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 247—250°C-on bomlás közben olvad.

IR (KBr) cm'¹: v„, 1730

13. példa (1) 1,5 g etil-2-(2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil) -3- (2,4-difi uor-fenil-a mi no) -akrilátot, 1,43 g N-metil-piperazint és 0,145 g trietilamint 2,5 ml kloroformban oldunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közben 3,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet egymást követően 3 ml vízzel és 3 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GÉL C—200, eluálószer: kloroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk, így 0,294 g etil-2- [2-klór-5-fluor-6- (4-metil -1 - piperazinil) -nikotinoil] -3- (2,4-difluor-fenil-amino) -akrilátot kapunk olajos formában.

IR (neat) cm-': v_f„ 1735, 1700

NMR (CDCI₃) delta: 1,13 (3H, t, J = 7Hz),

2,36 (3H, s); 2,55 (4H, t, J=5Hz); 3,70 (4H, t, J=5Hz); 4,15 (2H, q, J = 7Hz);

6,77—7,90 (4H, m) ; 8,51 (IH, d, J=l3Hz).

(2) 0,2 g etil-2-[2-klór-5-fluor-6-(4-metil-1-piperazinil) -nikotinoil] -3-(2,4-difluor-fenil-amino)-akrilátot a 6. és 9. példában leírt módon kezelünk, és 0,12 g 6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-7- (4-metil-1 -piperazinil) -4-oxo-1,8-n a ftirid in-3-kar bonsavat kapunk, amely 208—209°C-on olvad.

14. példa

0,3 g etil-7-(4-etoxi-karboni 1 -2-metil-1 -piperazinil ) -6-fluor-1 - (2,4-difi uor-fenil) -1,4-d i2q hidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxiláthoz 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 5 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 90°C-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,2 g ⁵ 6-fluor-1 - (2,4-difl uor-fen il) -1,4-dih idro-7- (2-metil-1 - piperazinil) -4-oxo-1,8-na ftirid in-3-karbonsavat kapunk, amely 230—239°C-on olvad.

IR (KBr) cm*¹: v_m 1730

NMR (TFA-d,) delta: 1,50 (3H, s); 3,205,15 (7H, m); 7,00—7,90 (3H, m); 8,35 (IH, d, J=13Hz); 9,20 (IH, s).

15. példa g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-6-fluor-l- (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5,2 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk 40°C-on és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezt követően a reakcióelegyet I5°C-ra hűtjük, és a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml víz és 5 ml etanol elegyével mossuk, így 12,8 g 7-(3-amino45 -1-pirrolidinil) -6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil )-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-na ftirid in-3-karbonsav -p-toluol-szulfonsav-monohidrát sót kapunk, amely 258—260³C-on olvad.

IR (KBr) cm'¹: v„, 1735

NMR (DMSO-d_e) delta: 1,82—2,42 (m) + + 2,27 (s) = 3H, 3,12-4,30 (5H, m); 6,92—8,17 (8H, m); 8,79 (IH, s). Hasonló módon állítjuk elő a 7-(3-amino-1 -pirrolidinil) -6-f 1 uor-1 - (2,4-di fluor-f erűi) 55 - [ ,4-di hídro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav oxálsavas sóját, amely 250—253°C-on olvad. IR (KBr) cm': v„ 1730 gQ 16. példa

1,6 g metánszulfonsav 25 ml ecetsavval készült oldatához 5,00 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil) 6-fluor-1 - (2,4-dif I uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat adunk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsék⁶⁵ létén keverjük és oldatot kapunk. Az oldat37

-37197571 hoz 100 ml etanolt adunk 40—45°C-on, 30 perc alatt. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 30 percig keverjük. A kivált kristályokat szűrjük és 3 alkalommal 20—20 ml etanollal mosuk, így 3,12 g 7- (3-amino-1-pirrolídinil) -6-fluor-l - (2,4-diF1 uor-feni l) -1,4-díhidro-4-oxo-1,8-na f tirídin-3-karbonsav metán-szulfonsav-sót kapunk, amely 300°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm'¹: v_co 1735

Hasonló módon állítjuk elő a 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naítiridin-3-karbonsav kénsavas sóját, amely 220—230°C-on olvad. IR (KBr) cm'¹: v_c„ 1735

17. példa ml dimetíl-szulfoxidban feloldunk 0,2 g et il-2 - [2-klór-5-fi uor-6 - (4-metil-1 - piperazinil) -nikotinod] -3- (4-f 1 uor-feni 1) -akrilátót és a kapott oldathoz 0,07 g kálium-karbonátot adunk, majd 80°C-on 1 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott kristályos anyagot 5 ml dietiléterrel mosva 6-fluor-l - (4-f 1 uo r-feni 1) -1,4-dih idro-7- (4- metil -1 - piperazinil) -4-oxo-1,8-na ftiri din -3-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 217— 218°C-on olvad.

18. példa ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban feloldunk 0,2 g etil-2- [2-klór-5-fIuor-6- (3-dimetil-amino-1 -pirrolídinil) -nikotinod] -3- (2,4-dif luor-fenil-amino)-arkilátot, az oldathoz 0,04 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 1 óra hoszszat 100°C-on reagálni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott kristályos anyagot 5 ml dietil-éterrel mosva 6-fluor-l- (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-7- (3- dimetil -am irio-1 - pirrolídinil) - 4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 165°Con olvad.

19. példa ml dioxánban feloldunk 0,2 g etd-2-[2-klór-5 -fi uor-6 - (3-dimetil-a minő-1 -pírról idinil)-nikotinoii]-3-(4-fluor-fenil-amino)-akrilátot és a kapott oldathoz 0,02 g 60%-os nátrium-hidridet adunk, majd 20°C-on 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, majd 10 ml telített 38 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott kristályos anyagot 5 ml dietiléterrel mosva 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (3-dimetil-amino-1 - pírról idinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etil észtert kapunk, amely 156°C-on olvad.

1. Készítmény példa g 6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil )-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük.

2. Készítmény példa

100 g 6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -2,4-dihidro-4-oxo-7- (1 -piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsavat 50 g kukoricakeményítővel keverünk össze és a keveréket 1000 kapszulába töltjük.

3. Készítmény példa g 7- (3-amino-1 -pirrolídinil)-1 - (2,4-dif luor-fenil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l,8-nafíiridin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze, és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük.

4. Készítmény példa

100 g 7-(3-amino-1-pirrolídinil)-1-(2,4- difi uor-fenil) - 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8naftiridin-3-karbonsavat .50 g kukoricakeményítővel keverünk össze, és a kapott keveréket kapszulákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-4-Oxo-naftiridin-származékok és sóik előállítására — a képletben

R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^z jelentése fenilcsoport, amely adott esetben

1-3 halogénatommal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált;

R³ jelentése halogénatom, szubsztituálatlan morfolinocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy N-(2-4 szénatomos alkanoil)-Ν-(1-5 szénatomos alkil) -aminocsoporttal monoszubsztituált piperidinocsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos hidroxi-aIkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkil-38197571 csoporttal és egy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoport vagy adott esetben amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)- vagy N-(2-4 szén- 5 atomos alkanoil)-N-( 1-5 szénatomos alkil)-aminocsoportíal monoszubszíituált 1-pirrolidinilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben ’θ R^|Q karboxi-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² és R³ a fenti jelentésű — ciklizálünk, majd kívánt és szükséges esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet szabad 15 alakban vagy sójaként elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-piperazinil- vagy morfolino-csoport, ²θ azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² fenilcsoportot jelent, ²⁵amely adott esetben szubsztituált egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-,

1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal, azzal jellemezve, hogy meg- 30 felelő kiindulási vegyületeket ciklizálunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R² egy-három halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, 35 hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R² 4-fluor-fenil-csoport, azzal jelle- 40 mezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R² 2,4-difluor-fenilcsoport, azzal _4Cjellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R³ 1-pirrolidinil-csoport, amely 50 adott esetben szubsztituált egy amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di (1-4 szénatomos)-alkil-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- és/vagy N-(2-4 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R³ amino- vagy 2-4 szénatomos alkanoil amino-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R³ 3-amino-l-pirrolidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet ciklizálunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(3- amino-1-pirrolidinil) -1- (2,4-dif luor-fenil) -6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, alkilésztere vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(2,4dif luor-fenil) -6-fluor- 1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 - piperazinil )-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, 1 -4 szénatomos alkil észtere vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(3- a mi no-1 - pirrolidinil) -6-fluor-1 - (4-f luor-fenil) -l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiri din-3-karbonsav, 1-4 szénatomos alkil-észterre vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-6-fluor-l- (2,4-dif luor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 1-4 szénatomos alkil-észtere vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatunk.
14. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 20—160°C-on végezzük.
15. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménynyé feldolgozzuk.