DE19926400A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure - Google Patents
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäureInfo
- Publication number
- DE19926400A1 DE19926400A1 DE19926400A DE19926400A DE19926400A1 DE 19926400 A1 DE19926400 A1 DE 19926400A1 DE 19926400 A DE19926400 A DE 19926400A DE 19926400 A DE19926400 A DE 19926400A DE 19926400 A1 DE19926400 A1 DE 19926400A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- water
- fluoro
- dichloro
- nitrile
- nicotinic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wird aus dem entsprechenden Nitril durch saure Verseifung in besonders vorteilhafter Weise hergestellt, indem man das Nitril bei 70 bis 90 DEG C Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100 DEG C zum entsprechenden Carboxamid verseift, danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65 DEG C abkühlt, anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt, wobei während der Zugabe des 1. Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65 DEG C und während der Zugabe des 2. Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 und 80 DEG C gehalten wird und die Hydrolyse bei 70 bis 110 DEG C zu Ende geführt wird.
Description
2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (= DCFNS) ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur
Herstellung von Chinoloncarbonsäure-Derivaten des Typs Naphthyridon-Carbon
säure, die zur Herstellung von Breitbandantibiotika verwendet werden (siehe EP-A
160 578, EP-A 132 845 und DE-A 35 14 076).
Die Verwendung von DCFNS als Zwischenprodukt für Pharmazeutika erfordert, daß
DCFNS in hoher Reinheit, mit guten Ausbeuten und auf wirtschaftliche Weise zu
gänglich ist.
Es sind schon einige Verfahren zur Herstellung von DCFNS bekannt geworden, bei
denen 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyan-pyridin (= DCFN-Nitril) sauer hydrolysiert wird.
Diese Verfahren erfüllen jedoch alle nicht die oben angegebenen Erfordernisse.
So kann DCFNS gemäß der EP-A 160 578 erhalten werden, indem man DCFN-Nitril
in einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure hydrolysiert. Nach
16 Stunden Reaktionszeit wird das gewünschte Reaktionsprodukt nur in einer Aus
beute von 51,5% isoliert (siehe a.a.O. Seite 6), was völlig unzureichend ist.
Eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß nach 16 Stunden Reaktionszeit noch
39,3 Gew.-% DCFN-Nitril nicht umgesetzt, jedoch 4,7 Gew.-% der DCFNS schon
wieder zersetzt waren während nach 32 Stunden Reaktionszeit noch 23,4 Gew.-%
DCFN-Nitril unumgesetzt waren, 3,2 Gew.-% des entsprechenden Carboxamids
vorlagen und der Anteil an Zersetzungsprodukten auf 8,2 Gew.-% angestiegen war
(siehe Vergleichsbeispiel 4). Eine Verkürzung oder Verlängerung der Hydrolysezeit
kann die erzielbaren Ausbeuten demnach nicht nennenswert verbessern.
Chem. Pharm. Bull. 38, 3211-3217 (1990) beschreibt DCFN-Nitril zunächst bei 65
bis 75°C mit 96 gew.-%iger Schwefelsäure innerhalb von einer Stunde zum ent
sprechenden Carboxamid zu hydrolysieren, das dann vorliegende, 99 gew.-%ige
Schwefelsäure enthaltende Gemisch durch Zugabe von Wasser innerhalb von
30 Minuten bei einer kontrollierten Temperatur von unter 100°C so zu verdünnen,
daß danach ein ca. 65 gew.%ige Schwefelsäure enthaltendes Gemisch vorliegt und
die Hydrolyse zur DCFNS bei 100 bis 110°C zu Ende zu führen. Nach erneutem Ver
dünnen, diesmal auf 48 gew.%ige Schwefelsäure, wird mit einer Ausbeute von
90,5% rohe DCFNS abgetrennt. Bezogen auf den Gehalt des Rohproduktes an
DCFNS beträgt die Ausbeute jedoch nur 84,1% (siehe Vergleichsbeispiel 1). Das
Rohprodukt enthält 6,6 Gew.-% Zersetzungsprodukte. Schon diese Merkmale
machen dieses Verfahren für eine technische Anwendung uninteressant. Hinzu
kommt, daß die Verdünnung von Schwefelsäure mit Wasser sehr exotherm ist, sodaß
dabei eine Temperaturkontrolle allenfalls bei kleinen Reaktionsansätzen und lang
samer Wasserzugabe möglich ist, nicht jedoch bei Ansätzen in technischem Maßstab
mit schneller Wasserzugabe. Es handelt sich also um eine reine Labormethode, die
nicht in den technischen Maßstab übertragen werden kann.
Eigene Versuche haben gezeigt, daß eine Verlängerung der Dosierzeit für das
Verdünnungswasser in einem Ausmaß, wie sie für technische Anlagen zur Ermög
lichung der Temperaturkontrolle notwendig wäre, zu einer starken Zunahme der Zer
setzung bereits gebildeter DCFNS führt (siehe Vergleichsbeispiel 2). Das führt zu
weiterer, nicht hinnehmbarer Ausbeuteminderung und Produktverschlechterung.
Eine Modifikation dieses Verfahrens, bei dem Wasser isotherm bei 0 bis 5°C zu
dosiert wird (siehe WO 98/39298, Beispiel 1c), ist ebenfalls für den technischen
Maßstab ohne Interesse, denn für die Wärmeabfuhr wäre ein mindestens 20°C
kälteres Kühlmedium nötig, was nur mit unvertretbar hohem apperativen Aufwand
zur Verfügung gestellt und gehandhabt werden könnte.
Bei einem weiteren Verfahren (siehe EP-A 333 020) wird DCFN-Nitril in konzen
trierter Schwefelsäure innerhalb von 45 Minuten bei 75°C zum Carboxamid hydroly
siert, dann dem Gemisch nach Kühlung auf 0°C konz. Salzsäure zugefügt, schließlich
eine Stunde zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen DCFNS isoliert. Die
Ausbeute ist mit nur 19,5% äußerst niedrig.
Eine Variante dieses Verfahrens (siehe WO 98/39298) besteht darin, die Carbox
amid-Zwischenstufe durch Austragen des Reaktionsgemisches auf Eis und Extrak
tion mit einem Propanol/Chloroform-Gemisch zu isolieren und dann mit konz.
Salzsäure zu DCFNS zu hydrolysieren. Die Ausbeute steigt dadurch zwar auf 58%
an, jedoch ist das bei weitem noch nicht befriedigend und der erforderliche
technische Aufwand für die Zwischenisolierung und Extraktion unangemessen hoch.
Eine andere in der WO 98/39298 beschriebene Verfahrensvariation wendet für die
Hydrolyse des Carboxamids zur DCFNS die Methode der diazotierenden Verseifung
mit salpetriger Säure an. Dabei wird salpetrige Säure in großem Überschuß benötigt,
und das isolierte Rohprodukt erfordert eine technisch äußerst aufwendige Aufarbei
tung (Extraktion mit einem Ether, Wäsche des Etherextraktes mit Wasser, Extraktion
der gewaschenen Etherphase mit Sodalösung und Ansäuern der angereicherten Soda
lösung zur Ausfällung von DCFNS). Durch den Einsatz überschüssiger salpetriger
Säure entstehen bei Reaktion und Aufarbeitung große Mengen nitroser Gase, da
neben organische Phasen, die Nebenprodukte und wäßrige Phasen, die anorganischen
Säuren und Salze enthalten. Eine ökologisch sinnvolle Aufarbeitung und Entsorgung
all dieser Abfälle ist sehr aufwendig und kostspielig. Auch deshalb ist dieses Ver
fahren für den technischen Maßstab nicht geeignet.
Die Verfahren gemäß der WO 98/39298 liefern zwar Produkte mir Reinheiten bis zu
98 bis 99%, die Ausbeute an DCFNS beträgt jedoch maximal nur 76%. Außerdem
sind große Reaktionsvolumina erforderlich (z. B. für 500 g Einsatz ein 12-Liter-
Kessel), weil sonst schwer rührbare Zwischenzustände auftreten.
Sämtliche Verfahren zur Herstellung von DCFNS gemäß dem Stand der Technik
liefern sehr feinteilige Produkte, die mittlere Korngrößen im Bereich von 30 bis
75 µm aufweisen. Deshalb sind sie schwer filtrierbar, benötigen lange
Filtrationszeiten und enthalten nach der Filtration noch relativ hohe Anteile an
Mutterlauge inklusive der in der Mutterlauge enthaltenen Verunreinigungen.
Es besteht daher noch immer ein Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung von
DCFNS, das sich technisch einfach und zuverlässig durchführen läßt, das Produkt
mit guter Ausbeute, guter Raumausbeute und in guter Reinheit liefert, das ökono
misch vorteilhaft ist und mit geringem apparativen Aufwand durchgeführt werden
kann.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure
(DCFNS) durch Hydrolyse von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyan-pyridin (DCFN-Nitril)
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- a) DFCN-Nitril bei 70 bis 90°C in Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift,
- b) danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt,
- c) anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt (gerechnet auf der Basis der in die Stufe a) eingesetzten Schwefelsäure und des in die Stufe c) eingesetzten Wassers), wobei während der Zugabe des ersten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65°C und während der Zugabe des zweiten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 uns 80°C gehalten wird und
- d) die Hydrolyse zur DCFNS bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.
In die Stufe a) kann man DFCN-Nitril als solches, aber auch in gelöster Form ein
setzen. Wenn man es in gelöster Form einsetzen möchte ist darauf zu achten, daß das
Lösungsmittel nicht mit konz. Schwefelsäure reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind
z. B. chlorierte Aliphaten. Bevorzugt sind solche mit Siedepunkten unter 80°C, vor
zugsweise mit Siedepunkten unter 70°C, weil diese dann aus dem Reaktionsgemisch
herausdestillieren.
Man kann das DCFN-Nitril auch gelöst oder suspendiert in Phosphoroxichlorid
einsetzen, so wie es z. B. bei seiner Herstellung anfällt. Es ist vorteilhaft, vor dem Zu
sammenbringen mit der Schwefelsäure, das von der Herstellung des DCFN-Nitrils
her vorliegende Phosphoroxichlorid teilweise abzutrennen, z. B. durch Destillation.
Das Lösen und das Hydrolysieren in der Stufe a) wird vorzugsweise bei Tempe
raturen im Bereich 75 bis 85°C vorgenommen.
Sollte mit der Schwefelsäure nicht genügend Wasser für die Hydrolyse von DCFN-
Nitril zum entsprechenden Carboxamid eingebracht worden sein, so setzt man im
Verlauf der Stufe a) noch Wasser zu. Die gesamte Wassermenge (enthalten in der
Schwefelsäure plus gegebenenfalls als solches zugesetztes Wasser) beträgt für die
Stufe a) vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol eingesetztes DCFN-Nitril.
Die Menge der in Stufe a) einzusetzenden Schwefelsäure kann z. B. die 1- bis 6-fache
Gewichtsmenge, bezogen auf DCFN-Nitril sein. Der Zeitraum für die Zugabe der
Schwefelsäure bzw. des DCFN-Nitrils kann in weiten Grenzen variieren und z. B.
zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen.
Die in Stufe b) durchzuführende Abkühlung erfolgt vorzugsweise auf Temperaturen
im Bereich 20 bis 60°C.
Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, die Gesamtheit der
Stufen c) und d) bei ansteigender Temperatur durchzuführen. Dabei ist es vorteilhaft
innerhalb der jeweils genannten Bereiche hohe Konzentrationen der Schwefelsäure
mit niedrigen Temperaturen und niedrige Konzentrationen der Schwefelsäure mit
hohen Temperaturen zu kombinieren oder sowohl die Konzentration der Schwefel
säure als auch die Temperatur etwa aus der Mitte der jeweils angegebenen Bereiche
auszuwählen.
Das in Stufe c) zuzugebende Wasser kann man in verschiedener Weise dosieren,
beispielsweise kann es über die gesamte Zugabezeit in einer konstanten Menge pro
Zeiteinheit zugegeben werden. Diese Zugabeweise ist einfach zu steuern. Man kann
das Wasser auch zunächst in einer kleineren Menge pro Zeiteinheit zudosieren und
im Verlauf der Zugabe zu größeren Menge pro Zeiteinheit übergehen. Auf diese
Weise kann man gegebenenfalls die insgesamt genötigte Dosierzeit verkürzen, muß
aber besonders darauf achten, daß die einzuhaltenden Temperaturgrenzen nicht über
schritten werden.
Die Dosierzeit für das Wasser hängt im wesentlichen davon ab, wie schnell man die
freiwerdende Wärme unter Einhaltung der gewünschten Höchsttemperaturen ab
führen kann und kann beispielsweise im Bereich von 1 bis 10 Stunden liegen.
Die Temperaturführung während der Zugabe des Wassers kann quasi adiabatisch
oder quasi isotherm oder auf andere Weise erfolgen. Bei einer quasi adiabatischen
Arbeitsweise kann man so vorgehen, daß man das Reaktionsgemisch vor der Zugabe
des Wassers auf eine Temperatur von beispielweise 30 bis 40°C, gegebenenfalls auch
auf eine noch niedrigere Temperatur, beispielsweise 10 bis 30°C, bringt und die ent
stehende Wärme so abführt, daß sich das Reaktionsgemisch zunächst beispielsweise
auf 30 bis 65°C und später beispielsweise auf 50 bis 80°C erwärmt.
Quasi isotherm kann man beispielsweise arbeiten, indem man bei beispielsweise 50
bis 65°C die gesamte Wassermenge zudosiert.
Man kann die quasi adiabatische und die quasi isotherme Arbeitsweise auch kombi
nieren, beispielsweise indem man am Anfang der Wasserzugabe, z. B. bei der Zugabe
der ersten 10 bis 30 Gew.-% des Wassers, quasi adiabatisch arbeitet und das restliche
Wasser bei quasi isothermer Fahrweise bei beispielsweise 50 bis 80°C zugibt.
Daneben sind auch noch andere Dosierweisen für das zuzugebende Wasser denkbar.
Die Hydrolyse zur DCFNS wird bei Temperaturen im Bereich von 70 bis 110°C zu
Ende geführt (= Stufe d)). Bei gegebener Säurekonzentration hängt die für diese Hy
drolyse benötigte Zeit im wesentlichen von der Temperatur ab. Beträgt die Schwefel
säurekonzentration z. B. 63 bis 68 Gew.-% (berechnet aus der zugegebenen Schwefel
säure und dem zugegebenen Wasser) dann werden bei Temperaturen oberhalb 95°C
beispielsweise 1,5 bis 3 Stunden, bei Temperaturen zwischen 80 und 95°C bei
spielsweise 3 bis 8 Stunden und bei Temperaturen unter 80°C bis zu beispielsweise
48 Stunden zur Beendigung der Hydrolyse benötigt.
Das nach der Stufe d) vorliegende Reaktionsgemisch, das häufig schon ausgefallene
DCFNS enthält, kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man es zunächst ab
kühlt, beispielsweise auf 10 bis 30°C, die vorliegende DCFNS dann abfiltriert,
wäscht, z. B. mit Wasser, und trocknet.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von überraschenden Vorteilen
auf. So liegt bei ihm die Ausbeute an DCFNS in der Regel über 85% d.Th., häufig
bei 90% d.Th. und höher. Die Durchführung des Verfahrens ist einfach, die
Carboxamid-Zwischenstufe muß nicht isoliert werden, und es werden keine orga
nischen Lösungsmittel benötigt. Das Produkt fällt in hoher Reinheit an, enthält
weniger als 1 Gew.-% Zersetzungprodukte, häufig sogar weniger als 0,5 Gew.-%
Zersetzungsprodukte und kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden. Das
Verfahren ist besonders umweltfreundlich, da weder nitrose Gase, noch salzhaltige
Abwässer, noch belastete organische Phasen anfallen, noch besonderer Aufwand für
die Handhabung von Lösungsmittel und sonstigen Hilfsstoffen entsteht. Außerdem
kann das Verfahren problemlos in technischem Maßstab in üblichen Apparaturen
durchgeführt werden. Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Re
aktionsvolumina sind gering.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß dabei DCFNS
weniger feinteilig anfällt, als bei den Verfahren des Standes der Technik. Deshalb ist
erfindungsgemäß hergestellte DCFNS leichter und in kürzerer Zeit filtrierbar, und
nach der Filtration enthält sie nur noch geringe Anteile an Mutterlauge.
Die erfindungsgemäß hergestellte DCFNS weist mittlere Korngrößen von über
80 µm auf, beispielsweise solche im Bereich 90 bis 180 µm.
Es ist ausgesprochen überraschend, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diese
Vielzahl von Vorteilen realisiert werden können, denn, wie aus dem angegebenen
Stand der Technik ersichtlich ist, wurde schon mit mehreren Anläufen versucht
DCNFS auf befriedigende Weise in technischem Maßstab herzustellen. Erst mit dem
erfindungsgemäßen Verfahren wird jetzt ein einfaches und effizientes Verfahren zur
Herstellung von DCFNS zur Verfügung gestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die weniger
als 1 Gew.-% Zersetzungsprodukte enthält und 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die
eine mittlere Korngröße von über 80 µm aufweist.
Eine Lösung von 1185 kg 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril in 5300 kg
Methylenchlorid wurde innerhalb von 6 Stunden bei 45 bis 50°C mit 4420 kg
96 gew.-%ige Schwefelsäure versetzt und dann auf 80°C erwärmt, wobei das
Methylenchlorid abdestillierte. Die erhaltene Lösung wurde auf 25°C abgekühlt.
Unter gutem Rühren wurden zunächst 400 kg Wasser so zudosiert, daß die
Temperatur 75°C erreichte, aber nicht überstieg (quasi adiabatische Arbeitsweise).
Anschließend wurden weitere 2000 kg Wasser innerhalb von 4 Stunden zugepumpt
und die Temperatur durch leichte Kühlung bei 75°C gehalten. Nun wurde auf 90°C
erwärmt und 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die erhaltene
Suspension auf 20°C abgekühlt, der vorliegende Feststoff abfiltriert und 2 mal mit je
1100 l Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wurde in einem Schlaufentrockner
bei 60°C und 200 mbar getrocknet und so 1173 kg trockene 2,4-Dichlor-5-fluor-
nicotinsäure erhalten (90,0% der Theorie). Sie enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Zer
setzungsprodukte und wies eine mittlere Korngröße von 100 µm auf.
Es wurden 305 kg 96 gew.%ige Schwefelsäure vorgelegt, auf 78°C erwärmt und
innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 95 kg 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-
nitril in 500 kg Methylenchlorid zugetropft. Dabei destillierte gleichzeitig das
Methylenchlorid ab. Nach Kühlung auf 50°C wurden innerhalb von 4 Stunden bei
einer Temperatur von 50°C 165 kg Wasser zugepumpt. Es wurde 7 Stunden bei 90°C
nachgerührt, wobei das hergestellte Produkt allmählich ausfiel. Nach der Auf
arbeitung des Reaktionsgemisches analog zu Beispiel 1 wurden 91,4 kg 2,6-Dichlor-
5-fluor-nicotinsäure (entsprechend 87,0% der Theorie) erhalten. Diese enthielt
weniger als 0,5 Gew.-% Zersetzungsprodukte und wies eine mittlere Korngröße von
100 µm auf.
Es wurde verfahren wie im Beispiel 1, jedoch wurde das 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotin
säure-nitril nicht als Lösung in Methylenchlorid, sondern als Feststoff eingesetzt. Die
Ergebnisse waren die gleichen wie in Beispiel 1.
Eine Lösung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril, die durch Chlorieren von
0,5 mol 2,6-Dihydroxy-5-fluor-nicotinsäure-nitril in 2,75 mol POCl3 erhalten wurde,
wurde zunächst durch Abdestillieren von 240 g POCl3 aufkonzentriert. Nach Ab
kühlung auf 45°C wurde innerhalb 1 Stunde 395 g 96 gew.-%ige Schwefelsäure zu
getropft, wobei die Temperatur der Vorlage durch Kühlung bei 38 bis 42°C gehalten
wurde. Danach wurde 2 Stunden bei einer Innentemperatur von 80°C nachgerührt
und eine feine Suspension erhalten. Bei einer Innentemperatur von 60°C wurden
innerhalb von 3 Stunden 190 g Wasser zugepumpt, dann 8 Stunden bei 90°C nachge
rührt. Nach Abkühlung auf 5°C wurde über ein säurefestes Filter abfiltriert und 3 mal
mit je 100 ml Wasser gewaschen. So wurden 85 g feuchte Ware und daraus durch
Trocknen 79 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure erhalten. Die Ausbeute über alle
Stufen lag bei 75% der Theorie, der Gehalt an Zersetzungsprodukten bei
0,9 Gew.-%, und die mittlere Korngröße betrug 150 µm.
Dieses zeigt, daß gemäß der Literaturstelle Chem. Pharm. Bull. die angegebene Aus
beute tatsächlich nicht erreicht wird.
In einem 250 ml-Kolben wurden 60 ml 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt und
bei 40 bis 45°C 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril zugefügt. Man rührte bis
zur völligen Lösung und erwärmte dann 1 Stunde lang auf 70 bis 75°C. Dann wurden
innerhalb von 30 Minuten 60 ml Wasser zugetropft, wobei die Innentemperatur
durch Kühlung auf 90 bis 95°C gehalten wurde. Danach wurde 1,5 Stunden bei
105°C gerührt und schließlich bei 90°C noch weitere 60 ml Wasser zugeführt und
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das so hergestellte Produkt wurde durch
Filtration über eine Glasfilternutsche abgetrennt, 2 mal mit je 30 ml Wasser ge
waschen und im Vakuumtrockenschrank bei 200 mbar und 50°C getrocknet. Es
wurden 27,7 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (84,1% der Theorie) die zusätzlich
noch 6 Gew.-% eines Zersetzungsproduktes enthielt und deshalb in dieser Form nicht
weiterverwendet werden könnte. Das so hergestellte Produkt wies eine mittlere
Korngröße von 75 µm auf.
Dieses zeigt, daß gemäß der Literaturstelle Chem. Pharm. Bull. auch dann keine
brauchbaren Ergebnisse erhalten werden, wenn die Zeit zur Verdünnung zwischen
den beiden Hydrolysestufen verlängert wird. Das Produkt wurde aus einer
64 gew.%igen Schwefelsäure isoliert, weil dabei ein Teil der Zersetzungsprodukte
in Lösung gehalten werden konnte.
Es wurde zunächst verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1, die ersten 60 ml Wasser
zur Verdünnung wurden jedoch innerhalb von 6 Stunden bei 90 bis 95°C zugegeben.
Danach wurde noch 1,5 Stunden bei 105°C gerührt und schließlich auf Raum
temperatur abgekühlt. Es wurden 28,5 g rohe 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure er
halten, die 14,7 Gew.-% Zersetzungsprodukte (bezogen auf das Hauptprodukt) ent
hielt.
In einem 1 l-Rührkolben mit Rückflußkühler, Rührer, Innenthermometer und
Tropftrichtern wurden 140 ml 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt und
30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril zugegeben. Man rührte 2 Stunden
bei 70°C und kühlte dann auf 5°C ab. Danach wurde eine Lösung aus 24 g
Natriumnitrit und 30 ml Wasser langsam zugetropft und die Temperatur auf
35°C gehalten. Anschließend wurde 15 Minuten bei 5°C und dann 3 Stunden
bei 50°C nachgerührt. Nach der Abkühlung auf 25°C wurde die Suspension
über eine Glassinternutsche abfiltriert und 2 mal mit Wasser gewaschen. Man
erhielt zunächst 65 g feuchtes Produkt und daraus durch Trocknen bei 50°C
31,3 g rohe 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure als feinteiliges Pulver. Dieses
wies einen Gehalt von 95,4 Gew.-% und eine mittlere Korngröße von 35 µm
auf. die Ausbeute betrug 90,5% der Theorie.
22 g der gemäß a) hergestellten 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wurden in
100 g Wasser, das 11 g Soda enthielt, bei 30°C gelöst. Bei Raumtemperatur
wurde unter gutem Rühren 10 gew.%ige wäßrige Salzsäure zugetropft, bis
der pH-Wert 1 erreichte. Die ausfallende 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure
wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden zunächst 31 g
Feuchtware und daraus durch Trocknen 20,5 g gereinigtes Produkt erhalten,
das einen Gehalt von 99,5 Gew.-% und einem mittlere Korngröße von 50 µm
aufwies. Die Ausbeute bei der Umlösung betrug 97,2% der Theorie.
Gemäß EP-A 160 578.
- a) 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril wurden in einem Gemisch aus 150 g Essigsäure, 14,5 g Wasser und 14,5 g 100 gew.%ige Schwefelsäure 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt (116 bis 117°C). Die erhaltene Lösung wurde mittels HPLC analysiert. Sie enthielt (auf 100% normiert) 50,1% 2,6- Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, 4,9 Gew.-% 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure amid, 39,3% unumgesetzte Ausgangsprodukt und 4,7% Zersetzungspro dukte.
- b) Bei einer Wiederholung dieses Beispiels wurde statt 16 Stunden 32 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die danach mittels HPLC analysierte Lösung ent hielt 65,1% 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, 3,2% 2,6-Dichlor-5-fluor nicotinsäure-amid, 23,4% unumgesetztes Ausgangsprodukt und 8,2% Zer setzungsprodukte.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (DCFNS)
durch Hydrolyse von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyano-pyridin (DCFN-Nitril), da
durch gekennzeichnet, daß man
- a) DFCN-Nitril bei 70 bis 90°C in Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift,
- b) danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt,
- c) anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt (gerechnet auf der Basis der in die Stufe a) eingesetzten Schwefelsäure und des in die Stufe c) eingesetzten Wassers), wobei während der Zugabe des ersten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65°C und während der Zugabe des zweiten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 und 80°C gehalten wird und
- d) die Hydrolyse zur DCFNS bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das DFCN-
Nitril als solches, in gelöster Form oder gelöst oder suspendiert in Phosphor
oxichlorid einsetzt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Stufe a) bei Temperaturen im Bereich von 75 bis 85°C durchführt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Gesamtwassermenge in Stufe a) 1 bis 1,5 Mol/mol eingesetztes DCFN-Nitril
und die Schwefelsäuremenge die 1- bis 6-fache Gewichtsmenge, bezogen auf
DCFN-Nitril, beträgt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Stufe b) bei Temperaturen im Bereich 20 bis 60°C durchführt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosier
zeit für das Wasser in Stufe c) im Bereich 1 bis 10 Stunden liegt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Stufe c) in quasi adiabatischer, quasi isothermer oder einer gemischten quasi
adiabatischen und quasi isothermen Arbeitsweise durchführt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach
Stufe d) das vorliegende Reaktionsgemisch aufarbeitet, indem man es ab
kühlt, die vorliegende feste DCFNS abfiltriert, wäscht und trocknet.
9. 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die weniger als 1 Gew.-% Zersetzungs
produkte enthält.
10. 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die eine Korngröße von über 80 µm auf
weist.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19926400A DE19926400A1 (de) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
US10/009,437 US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
PCT/EP2000/004871 WO2000076978A1 (de) | 1999-06-10 | 2000-05-29 | Verfarhen zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
EP00945690A EP1192138A1 (de) | 1999-06-10 | 2000-05-29 | Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
AU59690/00A AU5969000A (en) | 1999-06-10 | 2000-05-29 | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse andparticularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19926400A DE19926400A1 (de) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19926400A1 true DE19926400A1 (de) | 2000-12-14 |
Family
ID=7910744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19926400A Withdrawn DE19926400A1 (de) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6441182B1 (de) |
EP (1) | EP1192138A1 (de) |
AU (1) | AU5969000A (de) |
DE (1) | DE19926400A1 (de) |
WO (1) | WO2000076978A1 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113666867A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-11-19 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2,6-二氯-5-氟烟酸的合成方法 |
CN114907259A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-08-16 | 常州中氪生命科学技术有限公司 | 一种索托拉西布中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS274601B2 (en) | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
EP0160578B1 (de) | 1984-02-17 | 1989-11-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,8-Naphthyridinderivate |
JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Toyama Chem Co Ltd | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
AU578793B2 (en) | 1985-02-15 | 1988-11-03 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof |
EP0333020A3 (de) | 1988-03-18 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen |
CA2196538C (en) | 1994-08-02 | 2000-04-25 | Jared Lynn Randall | Process for making antimicrobial compounds |
US5739342A (en) | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
-
1999
- 1999-06-10 US US10/009,437 patent/US6441182B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 DE DE19926400A patent/DE19926400A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-05-29 EP EP00945690A patent/EP1192138A1/de not_active Withdrawn
- 2000-05-29 AU AU59690/00A patent/AU5969000A/en not_active Abandoned
- 2000-05-29 WO PCT/EP2000/004871 patent/WO2000076978A1/de not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5969000A (en) | 2001-01-02 |
US6441182B1 (en) | 2002-08-27 |
WO2000076978A1 (de) | 2000-12-21 |
EP1192138A1 (de) | 2002-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0745593B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem 4,6-Dichlorpyrimidin | |
EP0697406B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlor- oder 2,4,6-Trichlorpyrimidin aus 4,6-Dihydroxypyrimidin oder Barbitursäure | |
DE3729530C2 (de) | ||
DE2248747A1 (de) | Verfahren zur regenerierung von phosporoxychlorid oder -bromid aus reaktionsgemischen | |
DE19926400A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure | |
EP0360222B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von gamma-Butyrobetain | |
EP0013007B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-2-aminobenzthiazol | |
EP0166214B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Succinylobernsteinsäuredialkylestern | |
CH645623A5 (en) | 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis(halomethyl)pyridines, process for their preparation and process for the preparation of pyridoxin | |
EP0647614B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoranthranilsäure | |
EP0174624A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Milchsäureestern | |
EP0065707A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dimedon | |
AT234693B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten | |
DE3135728C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern | |
DE4331223A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin oder dessen Alkalisalz | |
CH637351A5 (de) | Verfahren zum aufarbeiten von borsaeurehaltiger schwefelsaeure. | |
DE2509481C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acetylsalicylamid | |
DE671098C (de) | Verfahren zur Darstellung von aromatischen Verbindungen | |
DE1695035C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-2,3-pyridindiol | |
DE2529170A1 (de) | Verfahren zur reinigung waessriger roh-glycolsaeure-loesungen | |
DE2006896C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat | |
AT346848B (de) | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(2- methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin | |
DE1034640B (de) | Verfahren zur Herstellung von Orotsaeure | |
DD215531A1 (de) | Verfahren zur herstellung des calciumsalzes der di-n-propylessigsaeure | |
DE2449870B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von e^'-Dichlor-e^'-didesoxy-saccharose |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BAYER CHEMICALS AG, 51373 LEVERKUSEN, DE |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |