WO2000076978A1 - Verfarhen zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure - Google Patents

Verfarhen zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-dichlor-5-fluor-nicotinsäure Download PDF

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nicotinic acid
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Andreas Sattler
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Definitions

  • DCFNS 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid
  • So DCF ⁇ S can be obtained according to EP-A 160 578 by hydrolyzing DCF ⁇ -itrile in a mixture of acetic acid, water and sulfuric acid. After a reaction time of 16 hours, the desired reaction product is only isolated in a yield of 51.5% (see above, page 6), which is completely inadequate.
  • DCFN nitrile were unreacted, 3.2% by weight of the corresponding carboxamide were present and the proportion of decomposition products had risen to 8.2% by weight (see comparative example 4). Shortening or lengthening the hydrolysis time cannot therefore significantly improve the yields that can be achieved.
  • Chem. Pharm. Bull. 38, 3211-3217 (1990) describes DCFN nitrile first at 65 to 75 ° C. with 96% by weight sulfuric acid to hydrolyze to the corresponding carboxamide within one hour, the then present 99% by weight.
  • Crude product contains 6.6% by weight of decomposition products.
  • a variant of this process (see WO 98/39298) consists in isolating the carboxamide intermediate stage by discharging the reaction mixture onto ice and extraction with a propanol / chloroform mixture and then using conc. Hydrolyze hydrochloric acid to DCFNS. Although the yield increases to 58%, this is still far from satisfactory and the technical effort required for the intermediate insulation and extraction is inappropriately high.
  • Acid is formed during the reaction and working up of large amounts of nitrous gases, in addition to organic phases, the by-products and aqueous phases, which contain inorganic acids and salts. An ecologically sensible processing and disposal of all this waste is very complex and costly. This is another reason why this method is not suitable for the technical scale.
  • DCFNS 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid
  • DCFN nitrile 2,6-dichloro-5-fluoro-3-cyanopyridine
  • reaction mixture is then cooled to a temperature in the range from 10 to 65 ° C.
  • DFCN nitrile can be used as such, but also in dissolved form. If you want to use it in dissolved form, make sure that the solvent is not concentrated. Sulfuric acid reacts. Suitable solvents are e.g. chlorinated aliphates. Those with boiling points below 80 ° C., preferably with boiling points below 70 ° C., are preferred because these then distill out of the reaction mixture.
  • the DCFN nitrile can also be used dissolved or suspended in phosphorus oxychloride, as it is e.g. is incurred in its manufacture. It is advantageous to partially remove the phosphorus oxychloride present from the preparation of the DCFN nitrile, e.g. by distillation.
  • the dissolving and hydrolyzing in stage a) is preferably carried out at temperatures in the range from 75 to 85.degree.
  • Sulfuric acid plus any water added as such) for stage a) is preferably 1 to 1.5 moles per mole of DCFN nitrile used.
  • the amount of sulfuric acid to be used in step a) can e.g. 1 to 6 times the amount by weight, based on DCFN nitrile.
  • Sulfuric acid or the DCFN nitrile can vary within wide limits and e.g. be between 0.5 and 10 hours.
  • the cooling to be carried out in stage b) is preferably carried out at temperatures in the range from 20 to 60.degree. It is an essential feature of the present invention to carry out all of the steps c) and d) with increasing temperature. It is advantageous to combine high concentrations of sulfuric acid with low temperatures and low concentrations of sulfuric acid with high temperatures within the ranges mentioned, or to select both the concentration of sulfuric acid and the temperature approximately from the middle of the ranges specified.
  • the water to be added in step c) can be metered in various ways, for example, it can be used in a constant amount over the entire addition time
  • Unit of time can be added. This method of addition is easy to control.
  • the water can also be metered in initially in a smaller amount per unit of time and, in the course of the addition, it is switched to a larger amount per unit of time. In this way, the total required dosing time can be shortened, but special care must be taken to ensure that the temperature limits to be observed are not exceeded.
  • the dosing time for the water essentially depends on how quickly the released heat can be removed while maintaining the desired maximum temperatures and can be, for example, in the range of 1 to 10 hours.
  • the temperature control during the addition of water can take place quasi adiabatically or quasi isothermally or in another way.
  • a quasi-adiabatic procedure one can proceed in such a way that the reaction mixture is brought to a temperature of, for example, 30 to 40 ° C., if appropriate also to an even lower temperature, for example 10 to 30 ° C., before the water is added, and the resulting heat dissipates in such a way that the reaction mixture first heats up, for example, to 30 to 65 ° C. and later, for example to 50 to 80 ° C.
  • the quasi-adiabatic and the quasi-isothermal mode of operation can also be combined, for example by working quasi-adiabatically at the beginning of the addition of water, for example when adding the first 10 to 30% by weight of water, and the remaining water in a quasi-isothermal mode of operation, for example 50 to 80 ° C admits.
  • stage d the time required for this hydrolysis essentially depends on the temperature. If the sulfuric acid concentration is e.g. 63 to 68 wt .-% (calculated from the added sulfuric acid and the added water) then at temperatures above 95 ° C for example 1.5 to 3 hours, at temperatures between 80 and 95 ° C for example 3 to 8 hours and at temperatures below 80 ° C up to, for example
  • the reaction mixture present after stage d), which often already contains precipitated DCFNS, can be worked up, for example, by first cooling it, for example to 10 to 30 ° C., then filtering off the present DCFNS, washing, e.g. with water, and dries.
  • the method according to the invention has a number of surprising advantages. So the yield of DCFNS is usually over 85% of theory, often 90% of theory and higher. The procedure is simple
  • Carboxamide intermediate does not have to be isolated and no organic solvents are required.
  • the product is obtained in high purity, contains less than 1% by weight of decomposition products, often even less than 0.5% by weight of decomposition products, and can be used without further purification.
  • the process is particularly environmentally friendly, since there are neither nitrous gases nor salty ones
  • the process can easily be carried out on an industrial scale in conventional equipment.
  • the reaction volumes required for the process according to the invention are low.
  • DCFNS is obtained in less fine particles than in the prior art methods.
  • DCFNS produced according to the invention is therefore easier and quicker to filter, and after filtration it contains only small amounts of mother liquor.
  • the DCFNS produced according to the invention has average grain sizes of over 80 ⁇ m, for example those in the range 90 to 180 ⁇ m.
  • the present invention also relates to 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid which contains less than 1% by weight of decomposition products and 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid which has an average grain size of more than 80 ⁇ m.
  • Steps was 75% of theory, the content of decomposition products was 0.9% by weight, and the average grain size was 150 ⁇ m.
  • the product thus produced was separated off by filtration through a glass suction filter, washed twice with 30 ml of water each time and dried in a vacuum drying cabinet at 200 mbar and 50 ° C. There were 27.7 g of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid (84.1% of theory) which additionally contained 6% by weight of a decomposition product and could therefore not be used in this form.
  • the product produced in this way had an average grain size of 75 ⁇ m.

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Abstract

2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wird aus dem entsprechenden Nitril durch saure Verseifung in besonders vorteilhafter Weise hergestellt, indem man das Nitril bei 70 bis 90°C Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift, danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt, anschließend soviel Wasser zudosiert, dass danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt, wobei während der Zugabe des 1. Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65°C und während der Zugabe des 2. Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 und 80°C gehalten wird und die Hydrolyse bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.

Description

VERFARHEN ZUR HERSTELLUNG VON 2,6-DICHLOR-5-FLUOR-NICOTINSÄURE UND GROBTEI- LIGE UND BESONDERS RETNE 2,6-DICHLOR-5-FLUOR-NICOTINSÄURE
2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (= DCFNS) ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur
Herstellung von Chinoloncarbonsäure-Derivaten des Typs Naphthyridon-Carbon- säure, die zur Herstellung von Breitbandantibiotika verwendet werden (siehe EP-A 160 578, EP-A 132 845 und DE-A 35 14 076).
Die Nerwendung von DCFΝS als Zwischenprodukt für Pharmazeutika erfordert, daß
DCFΝS in hoher Reinheit, mit guten Ausbeuten und auf wirtschaftliche Weise zugänglich ist.
Es sind schon einige Verfahren zur Herstellung von DCFΝS bekannt geworden, bei denen 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyan-pyridin (= DCFΝ-Νitril) sauer hydrolysiert wird.
Diese Verfahren erfüllen jedoch alle nicht die oben angegebenen Erfordernisse.
So kann DCFΝS gemäß der EP-A 160 578 erhalten werden, indem man DCFΝ-Νitril in einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure hydrolysiert. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wird das gewünschte Reaktionsprodukt nur in einer Ausbeute von 51,5 % isoliert (siehe a.a.O. Seite 6), was völlig unzureichend ist.
Eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß nach 16 Stunden Reaktionszeit noch 39,3 Gew.-% DCFN-Nitril nicht umgesetzt, jedoch 4,7 Gew.-% der DCFNS schon wieder zersetzt waren, während nach 32 Stunden Reaktionszeit noch 23,4 Gew.-%
DCFN-Nitril unumgesetzt waren, 3,2 Gew.-% des entsprechenden- Carboxamids vorlagen und der Anteil an Zersetzungsprodukten auf 8,2 Gew.-% angestiegen war (siehe Vergleichsbeispiel 4). Eine Verkürzung oder Verlängerung der Hydrolysezeit kann die erzielbaren Ausbeuten demnach nicht nennenswert verbessern. Chem. Pharm. Bull. 38, 3211-3217 (1990) beschreibt DCFN-Nitril zunächst bei 65 bis 75°C mit 96 gew.-%iger Schwefelsäure innerhalb von einer Stunde zum entsprechenden Carboxamid zu hydrolysieren, das dann vorliegende, 99 gew.-%ige Schwefelsäure enthaltende Gemisch durch Zugabe von Wasser innerhalb von 30 Minuten bei einer kontrollierten Temperatur von unter 100°C so zu verdünnen, daß danach ein ca. 65 gew.-%ige Schwefelsäure enthaltendes Gemisch vorliegt und die Hydrolyse zur DCFNS bei 100 bis 110°C zu Ende zu führen. Nach erneutem Verdünnen, diesmal auf 48 gew.-%ige Schwefelsäure, wird mit einer Ausbeute von 90,5 % rohe DCFNS abgetrennt. Bezogen auf den Gehalt des Rohproduktes an DCFNS beträgt die Ausbeute jedoch nur 84,1 % (siehe Vergleichsbeispiel 1). Das
Rohprodukt enthält 6,6 Gew.-% Zersetzungsprodukte. Schon diese Merkmale machen dieses Verfahren für eine technische Anwendung uninteressant. Hinzu kommt, daß die Verdünnung von Schwefelsäure mit Wasser sehr exotherm ist, sodaß dabei eine Temperaturkontrolle allenfalls bei kleinen Reaktionsansätzen und lang- samer Wasserzugabe möglich ist, nicht jedoch bei Ansätzen in technischem Maßstab mit schneller Wasserzugabe. Es handelt sich also um eine reine Labormethode, die nicht in den technischen Maßstab übertragen werden kann.
Eigene Versuche haben gezeigt, daß eine Verlängerung der Dosierzeit für das Verdünnungswasser in einem Ausmaß, wie sie für technische Anlagen zur Ermöglichung der Temperaturkontrolle notwendig wäre, zu einer starken Zunahme der Zersetzung bereits gebildeter DCFNS führt (siehe Vergleichsbeispiel 2). Das führt zu weiterer, nicht hinnehmbarer Ausbeuteminderung und Produktverschlechterung.
Eine Modifikation dieses Verfahrens, bei dem Wasser isotherm bei 0 bis 5°C zudosiert wird (siehe WO 98/39298, Beispiel 1 c), ist ebenfalls für den technischen Maßstab ohne Interesse, denn für die Wärmeabfuhr wäre ein mindestens 20°C kälteres Kühlmedium nötig, was nur mit unvertretbar hohem apperativen Aufwand zur Verfügung gestellt und gehandhabt werden könnte. Bei einem weiteren Verfahren (siehe EP-A 333 020) wird DCFN-Nitril in konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 45 Minuten bei 75 °C zum Carboxamid hydrolysiert, dann dem Gemisch nach Kühlung auf 0°C konz. Salzsäure zugefügt, schließlich eine Stunde zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen DCFNS isoliert. Die Ausbeute ist mit nur 19,5 % äußerst niedrig.
Eine Variante dieses Verfahrens (siehe WO 98/39298) besteht darin, die Carbox- amid-Z wischenstufe durch Austragen des Reaktionsgemisches auf Eis und Extraktion mit einem Propanol/Chloroform-Gemisch zu isolieren und dann mit konz. Salzsäure zu DCFNS zu hydrolysieren. Die Ausbeute steigt dadurch zwar auf 58 % an, jedoch ist das bei weitem noch nicht befriedigend und der erforderliche technische Aufwand für die Zwischenisolierung und Extraktion unangemessen hoch.
Eine andere in der WO 98/39298 beschriebene Verfahrensvariation wendet für die Hydrolyse des Carboxamids zur DCFNS die Methode der diazotierenden Verseifung mit salpetriger Säure an. Dabei wird salpetrige Säure in großem Überschuß benötigt, und das isolierte Rohprodukt erfordert eine technisch äußerst aufwendige Aufarbeitung (Extraktion mit einem Ether, Wäsche des Etherextraktes mit Wasser, Extraktion der gewaschenen Etherphase mit Sodalösung und Ansäuern der angereicherten Soda- lösung zur Ausfällung von DCFNS). Durch den Einsatz überschüssiger salpetriger
Säure entstehen bei Reaktion und Aufarbeitung große Mengen nitroser Gase, daneben organische Phasen, die Nebenprodukte und wäßrige Phasen, die anorganischen Säuren und Salze enthalten. Eine ökologisch sinnvolle Aufarbeitung und Entsorgung all dieser Abfälle ist sehr aufwendig und kostspielig. Auch deshalb ist dieses Ver- fahren für den technischen Maßstab nicht geeignet.
Die Verfahren gemäß der WO 98/39298 liefern zwar Produkte mit Reinheiten bis zu 98 bis 99 %, die Ausbeute an DCFNS beträgt jedoch maximal nur 76 %. Außerdem sind große Reaktionsvolumina erforderlich (z.B. für 500 g Einsatz ein 12-Liter- Kessel), weil sonst schwer rührbare Zwischenzustände auftreten. S ämtliche Verfahren zur Herstellung von DCFNS gemäß dem Stand der Technik liefern sehr feinteilige Produkte, die mittlere Korngrößen im Bereich von 30 bis 75 μm aufweisen. Deshalb sind sie schwer filtrierbar, benötigen lange Filtrationszeiten und enthalten nach der Filtration noch relativ hohe Anteile an Mutterlauge inklusive der in der Mutterlauge enthaltenen Verunreinigungen.
Es besteht daher noch immer ein Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung von DCFNS, das sich technisch einfach und zuverlässig durchführen läßt, das Produkt mit guter Ausbeute, guter Raumausbeute und in guter Reinheit liefert, das ökono- misch vorteilhaft ist und mit geringem apparativen Aufwand durchgeführt werden kann.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (DCFNS) durch Hydrolyse von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyan-pyridin (DCFN-Nitril) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) DFCN-Nitril bei 70 bis 90°C in Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift,
b) danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt,
c) anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt (gerechnet auf der Basis der in die
Stufe a) eingesetzten Schwefelsäure und des in die Stufe G) eingesetzten Wassers), wobei während der Zugabe des ersten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65°C und während der Zugabe des zweiten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 uns 80°C gehalten wird und d) die Hydrolyse zur DCFNS bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.
In die Stufe a) kann man DFCN-Nitril als solches, aber auch in gelöster Form einsetzen. Wenn man es in gelöster Form einsetzen möchte ist darauf zu achten, daß das Lösungsmittel nicht mit konz. Schwefelsäure reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. chlorierte Aliphaten. Bevozugt sind solche mit Siedepunkten unter 80°C, vorzugsweise mit Siedepunkten unter 70°C, weil diese dann aus dem Reaktionsgemisch herausdestillieren.
Man kann das DCFN-Nitril auch gelöst oder suspendiert in Phosphoroxichlorid einsetzen, so wie es z.B. bei seiner Herstellung anfällt. Es ist vorteilhaft, vor dem Zusammenbringen mit der Schwefelsäure, das von der Herstellung des DCFN-Nitrils her vorliegende Phosphoroxichlorid teilweise abzutrennen, z.B. durch Destillation.
Das Lösen und das Hydrolysieren in der Stufe a) wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich 75 bis 85°C vorgenommen.
Sollte mit der Schwefelsäure nicht genügend Wasser für die Hydrolyse von DCFN- Nitril zum entsprechenden Carboxamid eingebracht worden sein, so setzt man im Verlauf der Stufe a) noch Wasser zu. Die gesamte Wassermenge (enthalten in der
Schwefelsäure plus gegebenenfalls als solches zugesetztes Wasser) beträgt für die Stufe a) vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol eingesetztes DCFN-Nitril.
Die Menge der in Stufe a) einzusetzenden Schwefelsäure kann z.B. die 1- bis 6-fache Gewichtsmenge, bezogen auf DCFN-Nitril sein. Der Zeitraum für die Zugabe der
Schwefelsäure bzw. des DCFN-Nitrils kann in weiten Grenzen variieren und z.B. zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen.
Die in Stufe b) durchzuführende Abkühlung erfolgt vorzugsweise auf Temperaturen im Bereich 20 bis 60°C. Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, die Gesamtheit der Stufen c) und d) bei ansteigender Temperatur durchzuführen. Dabei ist es vorteilhaft innerhalb der jeweils genannten Bereiche hohe Konzentrationen der Schwefelsäure mit niedrigen Temperaturen und niedrige Konzentrationen der Schwefelsäure mit hohen Temperaturen zu kombinieren oder sowohl die Konzentration der Schwefelsäure als auch die Temperatur etwa aus der Mitte der jeweils angegebenen Bereiche auszuwählen.
Das in Stufe c) zuzugebende Wasser kann man in verschiedener Weise dosieren, beispielsweise kann es über die gesamte Zugabezeit in einer konstanten Menge pro
Zeiteinheit zugegeben werden. Diese Zugabeweise ist einfach zu steuern. Man kann das Wasser auch zunächst in einer kleineren Menge pro Zeiteinheit zudosieren und im Verlauf der Zugabe zu größeren Menge pro Zeiteinheit übergehen. Auf diese Weise kann man gegebenenfalls die insgesamt genötigte Dosierzeit verkürzen, muß aber besonders darauf achten, daß die einzuhaltenden Temperaturgrenzen nicht überschritten werden.
Die Dosierzeit für das Wasser hängt im wesentlichen davon ab, wie schnell man die freiwerdende Wärme unter Einhaltung der gewünschten Höchsttemperaturen ab- fuhren kann und kann beispielsweise im Bereich von 1 bis 10 Stunden liegen.
Die Temperaturführung während der Zugabe des Wassers kann quasi adiabatisch oder quasi isotherm oder auf andere Weise erfolgen. Bei einer quasi adiabatischen Arbeitsweise kann man so vorgehen, daß man das Reaktionsgemisch vor der Zugabe des Wassers auf eine Temperatur von beispielweise 30 bis 40°C, gegebenenfalls auch auf eine noch niedrigere Temperatur, beispielsweise 10 bis 30°C, bringt und die entstehende Wärme so abführt, daß sich das Reaktionsgemisch zunächst beispielsweise auf 30 bis 65°C und später beispielsweise auf 50 bis 80°C erwärmt.
Quasi isotherm kann man beispielsweise arbeiten, indem man bei beispielsweise 50 bis 65 °C die gesamte Wassermenge zudosiert. Man kann die quasi adiabatische und die quasi isotherme Arbeitsweise auch kombinieren, beispielsweise indem man am Anfang der Wasserzugabe, z.B. bei der Zugabe der ersten 10 bis 30 Gew.-% des Wassers, quasi adiabatisch arbeitet und das restliche Wasser bei quasi isothermer Fahrweise bei beispielsweise 50 bis 80°C zugibt.
Daneben sind auch noch andere Dosierweisen für das zuzugebende Wasser denkbar.
Die Hydrolyse zur DCFNS wird bei Temperaturen im Bereich von 70 bis 110°C zu Ende geführt (= Stufe d)). Bei gegebener Säurekonzentration hängt die für diese Hydrolyse benötigte Zeit im wesentlichen von der Temperatur ab. Beträgt die Schwefel- säurekonzentration z.B. 63 bis 68 Gew.-% (berechnet aus der zugegebenen Schwefelsäure und dem zugegebenen Wasser) dann werden bei Temperaturen oberhalb 95°C beispielsweise 1,5 bis 3 Stunden, bei Temperaturen zwischen 80 und 95°C bei- spielsweise 3 bis 8 Stunden und bei Temperaturen unter 80°C bis zu beispielsweise
48 Stunden zur Beendigung der Hydrolyse benötigt.
Das nach der Stufe d) vorliegende Reaktionsgemisch, das häufig schon ausgefallene DCFNS enthält, kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man es zunächst ab- kühlt, beispielsweise auf 10 bis 30°C, die vorliegende DCFNS dann abfiltiert, wäscht, z.B. mit Wasser, und trocknet.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von überraschenden Vorteilen auf. So liegt bei ihm die Ausbeute an DCFNS in der Regel über 85 % d.Th., häufig bei 90 % d.Th. und höher. Die Durchführung des Verfahrens ist einfach, die
Carboxamid-Zwischenstufe muß nicht isoliert werden, und es werden keine organischen Lösungsmittel benötigt. Das Produkt fällt in hoher Reinheit an, enthält weniger als 1 Gew.-% Zersetzungprodukte, häufig sogar weniger als 0,5 Gew.-% Zersetzungsprodukte und kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden. Das Verfahren ist besonders umweltfreundlich, da weder nitrose Gase, noch salzhaltige
Abwässer, noch belastete organische Phasen anfallen, noch besonderer Aufwand für die Handhabung von Lösungsmittel und sonstigen Hilfsstoffen entsteht. Außerdem kann das Verfahren problemlos in technischem Maßstab in üblichen Apparaturen durchgeführt werden. Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Reaktionsvolumina sind gering.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß dabei DCFNS weniger feinteilig anfällt, als bei den Verfahren des Standes der Technik. Deshalb ist erfindungsgemäß hergestellte DCFNS leichter und in kürzerer Zeit filtrierbar, und nach der Filtration enthält sie nur noch geringe Anteile an Mutterlauge.
Die erfindungsgemäß hergestellte DCFNS weist mittlere Korngrößen von über 80 μm auf, beispielsweise solche im Bereich 90 bis 180 μm.
Es ist ausgesprochen überraschend, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diese Vielzahl von Vorteilen realisiert werden können, denn, wie aus dem angegebenen
Stand der Technik ersichtlich ist, wurde schon mit mehreren Anläufen versucht DCNFS auf befriedigende Weise in technischem Maßstab herzustellen. Erst mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird jetzt ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung von DCFNS zur Verfügung gestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die weniger als 1 Gew.-% Zersetzungsprodukte enthält und 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die eine mittlere Korngröße von über 80 μm aufweist.
Beispiele
Beispiel 1
Eine Lösung von 1 185 kg 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril in 5 300 kg
Methylenchlorid wurde innerhalb von 6 Stunden bei 45 bis 50°C mit 4 420 kg 96 gew.-%ige Schwefelsäure versetzt und dann auf 80°C erwärmt, wobei das Methylenchlorid abdestillierte. Die erhaltene Lösung wurde auf 25°C abgekühlt. Unter gutem Rühren wurden zunächst 400 kg Wasser so zudosiert, daß die Temperatur 75°C erreichte, aber nicht überstieg (quasi adiabatische Arbeitsweise).
Anschließend wurden weitere 2 000 kg Wasser innerhalb von 4 Stunden zugepumpt und die Temperatur durch leichte Kühlung bei 75°C gehalten. Nun wurde auf 90°C erwärmt und 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die erhaltene Suspension auf 20°C abgekühlt, der vorliegende Feststoff abfiltiert und 2 mal mit je 1 100 1 Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wurde in einem Schaufeltrockner bei
60°C und 200 mbar getrocknet und so 1 173 kg trockene 2,4-Dichlor-5-fluor- nicotinsäure erhalten (90,0 % der Theorie). Sie enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Zersetzungsprodukte und wies eine mittlere Korngröße von 100 μm auf.
Beispiel 2
Es wurden 305 kg 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt, auf 78°C erwärmt und innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 95 kg 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure- nitril in 500 kg Methylenchlorid zugetropft. Dabei destillierte gleichzeitig das Methylenchlorid ab. Nach Kühlung auf 50°C wurden innerhalb von 4 Stunden bei einer Temperatur von 50°C 165 kg Wasser zugepumpt. Es wurde 7 Stunden bei 90°C nachgerührt, wobei das hergestellte Produkt allmählich ausfiel. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches analog zu Beispiel 1 wurden 91,4 kg 2,6-Dichlor- 5-fluor-nicotinsäure (entsprechend 87,0 % der Theorie) erhalten. Diese enthielt weniger als 0,5 Gew.-% Zersetzungsprodukte und wies eine mittlere Korngröße von
100 μm auf. Beispiel 3
Es wurde verfahren wie im Beispiel 1, jedoch wurde das 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotin- säure-nitril nicht als Lösung in Methylenchlorid, sondern als Feststoff eingesetzt. Die
Ergebnisse waren die gleichen wie in Beispiel 1.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril, die durch Chlorieren von
0,5 mol 2,6-Dihydroxy-5-fluor-nicotinsäure-nitril in 2,75 mol POCI3 erhalten wurde, wurde zunächst durch Abdestillieren von 240 g POCI3 aufkonzentriert. Nach Abkühlung auf 45°C wurde innerhalb 1 Stunde 395 g 96 gew.-%ige Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur der Vorlage durch Kühlung bei 38 bis 42°C gehalten wurde. Danach wurde 2 Stunden bei einer Innentemperatur von 80°C nachgerührt und eine feine Suspension erhalten. Bei einer Innentemperatur von 60°C wurden innerhalb von 3 Stunden 190 g Wasser zugepumpt, dann 8 Stunden bei 90°C nachgerührt. Nach Abkühlung auf 5°C wurde über ein säurefestes Filter abfiltriert und 3 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen. So wurden 85 g feuchte Ware und daraus durch Trocknen 79 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure erhalten. Die Ausbeute über alle
Stufen lag bei 75 % der Theorie, der Gehalt an Zersetzungsprodukten bei 0,9 Gew.-%, und die mittlere Korngröße betrug 150 μm.
Vergleichsbeispiel 1
Dieses zeigt, daß gemäß der Literaturstelle Chem. Pharm. Bull, die angegebene Ausbeute tatsächlich nicht erreicht wird.
In einem 250 ml-Kolben wurden 60 ml 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt und bei 40 bis 45°C 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril zugefügt. Man rührte bis zur völligen Lösung und erwärmte dann 1 Stunde lang auf 70 bis 75°C. Dann wurden innerhalb von 30 Minuten 60 ml Wasser zugetropft, wobei die Innentemperatur durch Kühlung auf 90 bis 95 °C gehalten wurde. Danach wurde 1,5 Stunden bei 105°C gerührt und schließlich bei 90°C noch weitere 60 ml Wasser zugeführt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das so hergestellte Produkt wurde durch Filtration über eine Glasfilternutsche abgetrennt, 2 mal mit je 30 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 200 mbar und 50°C getrocknet. Es wurden 27,7 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (84,1 % der Theorie) die zusätzlich noch 6 Gew.-% eines Zersetzungsproduktes enthielt und deshalb in dieser Form nicht weiterverwendet werden könnte. Das so hergestellte Produkt wies eine mittlere Korngröße von 75 μm auf.
Vergleichsbeispiel 2
Dieses zeigt, daß gemäß der Literaturstelle Chem. Pharm. Bull, auch dann keine brauchbaren Ergebnisse erhalten werden, wenn die Zeit zur Verdünnung zwischen den beiden Hydrolysestufen verlängert wird. Das Produkt wurde aus einer 64 gew.-%igen Schwefelsäure isoliert, weil dabei ein Teil der Zersetzungsprodukte in Lösung gehalten werden konnte.
Es wurde zunächst verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1, die ersten 60 ml Wasser zur Verdünnung wurden jedoch innerhalb von 6 Stunden bei 90 bis 95°C zugegeben. Danach wurde noch 1,5 Stunden bei 105°C gerührt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden 28,5 g rohe 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure erhalten, die 14,7 Gew.-% Zersetzungsprodukte (bezogen auf das Hauptprodukt) ent- hielt.
Vergleichsbeispiel 3
a) Arbeitsweise gemäß WO 98/39298, jedoch ohne die beschriebene komplizierte Reinigung. In einem 1 1-Rührkolben mit Rückflußkühler, Rührer, Innenthermometer und Tropftrichtern wurden 140 ml 96 gew.-%ige Schwefelsäure vorgelegt und 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril zugegeben. Man rührte 2 Stunden bei 70°C und kühlte dann auf 5°C ab. Danach wurde eine Lösung aus 24 g Natriumnitrit und 30 ml Wasser langsam zugetropft und die Temperatur auf
35°C gehalten. Anschließend wurde 15 Minuten bei 5°C und dann 3 Stunden bei 50°C nachgerührt. Nach der Abkühlung auf 25°C wurde die Suspension über eine Glassinternutsche abfiltriert und 2 mal mit Wasser gewaschen. Man erhielt zunächst 65 g feuchtes Produkt und daraus durch Trocknen bei 50°C 31,3 g rohe 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure als feinteiliges Pulver. Dieses wies einen Gehalt von 95,4 Gew.-% und eine mittlere Korngröße von 35 μm auf. die Ausbeute betrug 90,5 % der Theorie.
b) Arbeitsweise gemäß WO 98/39298
22 g der gemäß a) hergestellten 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wurden in 100 g Wasser, das 11 g Soda enthielt, bei 30°C gelöst. Bei Raumtemperatur wurde unter gutem Rühren 10 gew.-%ige wäßrige Salzsäure zugetropft, bis der pH- Wert 1 erreichte. Die ausfallende 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden zunächst 31 g
Feuchtware und daraus durch Trocknen 20,5 g gereinigtes Produkt erhalten, das einen Gehalt von 99,5 Gew.-% und einem mittlere Korngröße von 50 μm aufwies. Die Ausbeute bei der Umlösung betrug 97,2 % der Theorie.
Vergleichsbeispiel 4
Gemäß EP-A 160 578.
a) 30 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure-nitril wurden in einem Gemisch aus 150 g Essigsäure, 14,5 g Wasser und 14,5 g 100 gew.-%ige Schwefelsäure 16
Stunden lang zum Rückfluß erhitzt (116 bis 117°C). Die erhaltene Lösung wurde mittels HPLC analysiert. Sie enthielt (auf 100 % normiert) 50,1 % 2,6- Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, 4,9 Gew.-% 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure- amid, 39,3 % unumgesetzte Ausgangsprodukt und 4,7 % Zersetzungsprodukte.
Bei einer Wiederholung dieses Beispiels wurde statt 16 Stunden 32 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die danach mittels HPLC analysierte Lösung enthielt 65,1 % 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, 3,2 % 2,6-Dichlor-5-fluor- nicotinsäure-amid, 23,4 % unumgesetztes Ausgangsprodukt und 8,2 % Zer- Setzungsprodukte.

Claims

Patentansprflche
1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure (DCFNS) durch Hydrolyse von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyano-pyridin (DCFN-Nitril), da- durch gekennzeichnet, daß man
a) DFCN-Nitril bei 70 bis 90°C in Schwefelsäure einer Konzentration von 90 bis 99 Gew.-% löst und bei 70 bis 100°C zum entsprechenden Carboxamid verseift,
b) danach das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich 10 bis 65°C abkühlt,
c) anschließend soviel Wasser zudosiert, daß danach die Konzentration der Schwefelsäure 55 bis 75 Gew.-% beträgt (gerechnet auf der Basis der in die Stufe a) eingesetzten Schwefelsäure und des in die Stufe c) eingesetzten Wassers), wobei während der Zugabe des ersten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 30 und 65 °C und während der Zugabe des zweiten Viertels des Wassers die Temperatur zwischen 50 uns 80°C gehalten wird und
d) die Hydrolyse zur DCFNS bei 70 bis 110°C zu Ende geführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das DFCN- Nitril als solches, in gelöster Form oder gelöst oder suspendiert in Phosphoroxichlorid einsetzt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe a) bei Temperaturen im Bereich von 75 bis 85°C durchführt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtwassermenge in Stufe a) 1 bis 1 ,5 Mol/mol eingesetztes DCFN-Nitril und die Schwefelsäuremenge die 1- bis 6-fache Gewichtsmenge, bezogen auf DCFN-Nitril, beträgt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe b) bei Temperaturen im Bereich 20 bis 60°C durchführt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosier- zeit für das Wasser in Stufe c) im Bereich 1 bis 10 Stunden liegt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe c) in quasi adiabatischer, quasi isothermer oder einer gemischten quasi adiabatischen und quasi isothermen Arbeitsweise durchführt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Stufe d) das vorliegende Reaktionsgemisch aufarbeitet, indem man es abkühlt, die vorliegende feste DCFNS abfiltiert, wäscht und trocknet.
9. 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die weniger als 1 Gew.-% Zersetzungsprodukte enthält.
10. 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure, die eine Korngröße von über 80 μm aufweist.
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