DE2006896C3 - Verfahren zur Herstellung von Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat - Google Patents

Description

Procain (Novocain), ein sehr wertvolles Pharmazeutikum, kann durch Reduktion des Esters Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat zum entsprechenden p-Aminobenzoat hergestellt werden.

Bei den bisherigen Verfahren zur Herstellung der Ester-Zwischenverbindung hat man möglichst vermieden, einen sauren Katalysator zu verwenden, weil dieser mit dem Ester ein Salz bildet. Außerdem hat man großen Wert darauf gelegt, schwache, äquimolare Konzentrationer, (etwa 0,5 molar) an Alkohol und Säure in inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln anzuwenden, um die Veresterung ohne einen sauren Katalysator zu erzielen. Gemäß der Erfindung wird entgegen bisherigen Verfahren das Diäthylnminoäthyl-p-nitrobenzoat durch Umsetzung von p-Nitrobenzoesäure mit Diäthylaminoäthanol in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, insbesondere Xylol, bei Rückflußtemperatur unter kontinuierlicher destillativer Abtrennung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers hergestellt, indem man mindestens die l,75fach molare Menge an p-Nitrobenzoesäure, bezogen auf Diäthylaminoäthanol, einsetzt und sodann das entstandene p-Nitrobenzoatsalz von Diäthylaminoäthyl-p-nitroben-7-oat in an sich bekannter Weise unter Freisetzung des Esters mit einer wäßrigen Base behandelt.

Die Konzentration der Säure in dem Reaktionsgemisch beträgt vorzugsweise etwa 3.0 bis 4,2 Mol pro Liter Lösungsmittel. Der Ester wird dann aus dem Estersalz in hoher Ausbeute erhalten.

Erfindungsgemäß ist es entscheidend, mindestens 1,75 molare Mengen an p-Nitrobenzoesäure mit Diäthylaminoäthanol in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Xylol, aber auch Äthylbenzol oder Cumol, zu mischen. Auch Ben7ol und Toluol können verwendet werden, werden jedoch weniger bevorzugt, weil sie zu niedrigeren Reaktionsgeschwindigkeiten führen als die höher siedenden Lösungsmittel. Das genannte Molverhältnis ist für die Bildung des Estersalzes in wesentlichen Mengen erforderlich. Vorzugsweise wird ein MoI-verhältnis von Säure zu Alkohol von 1,75 bis 2.75 angewendet, und Molverhältnisse zwischen 2 und 2,2 ergeben optimale Resultate. Auch Molverhältnisse über 2,75 können angewendet werden, jedoch ändert dies die Ausbeute nicht nennenswert und

ίο führt wegen des Überschusses an Säure nur zu zusätzlichem Aufwand.

Obgleich die Säurekonzentration beliebig „~m kann, liegt der bevorzugte Bereich zur Erzielung optimaler Ergebnisse zwischen 3,0 und 4,2 Mol pro Liter Lo-

sungsmittel. Entgegen früheren Angaben, wonach zur Erzielung guter Ergebnisse verdünnte Lösungen angewendet werden sollen, wurde gefunden, daß die Umsetzung in viel kürzerer Zeit praktisch vollkommen ist, wenn solch hohe Säurekonzentrationen angewendet werden.

Das während der Umsetzung entstandene Wasser wird konstant aus dem Reaktionssystem in Form eines Xylol-Wasser-Azeotrops abgetrennt. Der Dampf verdichtet sich zu einer Xylol- und zu einer Wasser-Schicht; das Xylol wird wie üblich in das Reaktionssystem zurückgeführt. Die Abtrennung des Wassers ist notwendig, damit die Umsetzung vollständig ist, wobei die aufgefangene Wassermenge zum bequemen Nachweis des Fortschreitens der Umsetzung dient.

Für die Bildung des Azeotrops mit dem Wasser soll ein Lösungsmittel verwendet werden, dessen Siedepunkt nicht wesentlich höher als der des Alkohols ist, damit Verluste in Folge übermäßiger Verdampfung desselben vermieden werden.

Der freie Ester wird aus dem Reaktionsgemisch durch Behandlung mit einer wäßrigen Base, wie Ätznatron, gewonnen, vorzugsweise unter Zugabe von weiterem Xylol oder inertem, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, damit quantitative Extraktion des freien Esters durch das organische Lösungsmittel erfolgt. Das Salz kann aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation und Filtration abgetrennt werden. Der freie F.ster kann in hoher Reinheit aus dem kristallinen Salz durch Behandlung mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und wäßriger Base gewonnen werden.

Im Vergleich zu den früheren Verfahren führt die Verwendung höherer Konzentrationen an Säure und Alkohol zu größeren Produktionskapazitäten bei vergleichbaren Ausbeuten. Die Anwendung hoher Säu>ekon/entrationen führt auch zu höheren Reaktionsgeschwindigkeiten (z. B. von 4 bis 6 Stunden im Vergleich zu etwa 18 bis 24 Stunden bei den herkömmlichen Verfahren), und kein zusätzlicher Katalysator ist erforderlich. Auch gestattet die Bildung des freien Esters aus dein Fstersalz die Gewinnung eines Esterprodukts von hoher Reinheit.

Obgleich hier die Bildung des Salzes und Esters an Hand von Chargenverfahren beschrieben wird, sind kontinuierliche Verfahren keinesfalls von der Erfindung ausgeschlossen. Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Bei sp iel 1

a) 550 g p-Nitrobenzoesäure und 1 75 g Diäthylaminoäthanol werden in 1 Liter Xylol erwärmt und 4 Stunden bei 140 bis 155 C gehalten, bis die Ver-

esterung im wesentlichen abgeschlossen ist. Während der Veresterung werden das Nebenprodukt Wasser und etwas Xylol verdampft und kontinuierlich in ein Kühlelement abgezogen. Das Kondensat trennt sich in eine Wasserschicht und eine Xylolschicht. Die Xylolschicht wird von de.· Wasserschicht abgetrennt und in das Reaktionsgemisch zurückgeführt, während die Veresterung weiterläuft. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch auf 15'C gekühlt; das p-Nitrobenzoatsalz von Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat kristallisiert aus, wird durch Filtrieren gewonnen und mit minimalen Mengen Xylol gewaschen.

b) Der freie Ester wird gewonnen, indem zu dem in Beispiel 1 erhaltenen kristallinen Estersalz genügend Xylol und wäßriges Natriumhydroxid bei einer Temperatur \on 4U bis 50 C und einem pll-Wcii von 9 bis 10 gegeben werden, um das Estersaiz zu zersetzen und eine Trennung des Gemisches in zwei nicht mischbare Flüssigkeitsschichten zu erzielen, wobei die eine Schicht aus einer Lösung \on 200 bis 250 g Ester (Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat) pro Liter Xylol, und die andere Schicht aus einer Lösung von 200 bis 3IX) g des Natriumsalzes von p-Nitrobenzoesäure pro Liter Wasser besteht.

Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt, um freie p-Nitrobenzoesäure auszufällen, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Diese Säure wird dann in der darauffolgenden Veresterung wieder verwendet.

Der freie Ester wird danach aus der Xylolschicht gewonnen. Die Ausbeute an freiem Ester beträgt etwa 85",; des theoretischen Wertes. Bei einer Reaktionszeit von 6 Stunden beträgt die Ausbeute etwa 90 bis 92",', des theoretischen Wertes.

Beispiel 2

550 g p-Nitrobenzoesäure und 175 g Diäthylaminoäthanol werden in 1 Liter Xylol 4 Stunden bei 140 bis 155° C unter den oben beschriebenen Bedingungen der azcotropen Wasserabtrennung gehalten, bis die Veresterung im wesentlichen abgeschlossen ist. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch auf 90⁰C gekühlt. Es werden genügend Xylol und wäßriges Natriumhydroxid zugegeben, um bei einem pH-Wert von 9 bis 10 eine Zersetzung des Estersalzes und eine Trennung in zwei nicht mischbare flüssige Schichten zu erzielen, von denen die eine aus einer Lösung von 200 bis 250 g Ester (Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat) pro Liter Xylol und die andere aus einer Lösung von 200 bis 300 g des Natriumsalzes von p-Nitrobenzoesäure pro Liter Wasser besteht.

Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt, um freie p-Nitroben- zoesäure auszufällen, die filtriert und mit Wasser gewaschen wird. Die Säure wird dann in einer darauffolgenden Veresterung wieder verwendet. Die an Ester reiche Xyiolschicht wird mit Kohle behandelt und der freie Ester gewonnen. Die Ausbeute beträgt etwa 85% des theoretischen Wertes.

Mischt man 438 g p-Nitrobenzoesäure und 175 g Diäthylaminoäthanol (entsprechend einem Moiverhältnis Säure zu Alkohol von 1,75), dann erhält man eine etwas geringere Esterausbeute.

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei statt Xylol Äthylbenzol verwendet wird. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Diäthylaminoäthyl-p-nitrobenzoat durch Umsetzung von p-Nitrobenzoesäure mit Diäthylaminoäthanol in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, insbesondere Xylol, bei Rückflußtemperatur unter kontinuierlicher destillativer Abtrennung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens die L75fach molare Menge an p-Nitrobenzoesäure, bezogen auf Diäthylaminoäthanol, einsetzt und sodann das entstandene p-Nitrobenzoatsalz von Diäthylaminoäthy!-p-nitrobenzoat in an sich bekannter Weise unter Freisetzung des Esters mit einer wäßrigen Base behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säurekonzentration von etwa 3 bis etwa 4,2 Mol pro Liter Lösungsmittel anwendet.

3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man das in der ersten Stufe entstandene p-Nitrobenzoatsalz vor der Behandlung mit der wäßrigen Base aus dem l.ösungsmittelgemisch auskristallisiert, abtrennt und erneut löst.