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Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin A eine 3, 4-Diäthoxybenzalgruppe und R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten, und deren Salzen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II :
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensationsmittels bei einer Temperatur unter 100 C, vorteilhaft in saurem Medium, ringschliessend kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit Mineralsäuren bzw. organischen Säuren in Salze umwandelt bzw. aus den erhaltenen Salzen die Basen freisetzt.
Aus der Vielzahl der in Betracht kommenden Salze sind als bevorzugt hervorzuheben : die Halogenide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Rhodanid, Acetate, Oxalate, Tartrate, Lactate, Benzoate, Xanthencarbonate, Dialkoxyphenylacetate, Propionate, Tropanate, Mandelate, Phenoxyacetate, Dialkoxybenzoate, Malonate oder Yatrenate.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvolle Eigenschaften besitzen, die sich von den für ähnliche Verbindungen bekannten Eigenschaften in mehreren Hinsichten unterscheiden, und dass diese Verbindungen in der Pharmazie verwendet werden können. Es ist nämlich bekannt, dass Verbindungen, welche einen Isochinolinring enthalten, allgemein spasmolytische Eigenschaften besitzen. Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen (Tetrahydroperparinderivate) weisen zum Teil bedeutend stärkere spasmolytische Wirkung auf bzw. können sie auf Grund ihrer analgetischen vasodilatorischen oder blutdrucksenkenden Wirkung verwendet werden.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann als Kondensationsmittel z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Chloroform, durchgeführt. Nach erfolgter Kondensation wird das Reaktionsgemisch angesäuert, worauf das überschüssige Kondensationsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid) durch Zusetzen von Wasser zersetzt und das Lösungsmittel abgetrieben wird. Die Verbindung wird in diesem Fall in Form des salzsauren Salzes erhalten, aus welchem es gegebenenfalls in weitere
Salze übergeführt werden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können durch an sich bekannte Verfahrensschritte, gegebenenfalls nach Vermischen mit Zusatzmitteln, in pharmazeutische Präparate übergeführt werden. Die Produkte sind besonders für die Verwendung in kombinierten pharmazeutischen Präparaten geeignet, wobei als weitere Wirkstoffe analgetisch oder tranquillierend wirkende Verbindungen, Atropin-ähnlich wirkende Verbindungen bzw. antiphlogistisch, spasmolytisch, choleretisch und vasodilatorisch wirkende Mittel zugesetzt werden können.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1 : 104g 3, 4-Diäthoxyphenylacetyl-3, 4-diäthoxyphenyläthylamid (F : 108-109 C) werden in 250 ml Benzol 2 h in Gegenwart von 50 g Phosphoroxycblorid zum Sieden erwärmt. Hierauf werden etwa 200-220 ml Benzol abgetrieben. Der hellgelbe, dickflüssige Rückstand wird mit 300 ml 96%igem Alkohol und 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und wird durch weiteres Erwärmen zu leichtem Sieden gebracht. Es wird ein Teil der Benzol-Alkohol-Lösung abgetrieben, worauf die heisse Lösung unter Rühren abgekühlt wird. Das Produkt scheidet in Form von glitzernden hellgelben Kristallen aus, welche filtriert, mit Alkohol gewaschen und bei 70-800 C getrocknet werden.
Es werden 104-105 g 6, 7, 3', 4'-Tetraäthoxybenzal-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin. HC1 erhalten ; F : 206 bis 2080 C. Das Produkt kann aus einem 2-3fachen Volumen an Alkohol umkristallisiert werden, worauf 96 g eines bei 210-212 C schmelzenden Produktes erhalten werden.
In ähnlicher Weise kann auch das Hydrobromid (F : 200-202 C) hergestellt werden. Das Hydrojodid kann aus dem Hydrochlorid oder aus dem Hydrobromid in wässeriger Lösung durch Zusetzen von Kaliumiodid gewonnen werden ; F. 212-2140 c.
Durch Umsetzen mit der entsprechenden Säure oder einem Alkalisalz derselben können z. B. die folgenden weiteren Salze hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Salz <SEP> Schmelzpunkt, <SEP> C <SEP>
<tb> Hydrogenfhuorid <SEP> 55-69
<tb> Nitrat <SEP> 98100 <SEP>
<tb> Sulfat <SEP> 173-174 <SEP>
<tb> Phosphat..................................................... <SEP> 165-168 <SEP>
<tb> Rhodanid <SEP> 115-160
<tb> Acetat <SEP> 114116 <SEP>
<tb> Oxalat <SEP> 160-161
<tb> Tartrat <SEP> 130-133
<tb> p-Nitrophenyllactat........................................... <SEP> 91-99 <SEP>
<tb> o-Phenoxybenzoat <SEP> ...................................... <SEP> 112-116
<tb> Xanthencarbonat..............................................
<SEP> 116-119
<tb> Dimethoxyphenylacetat <SEP> 106-110
<tb> Diäthoxyphenylacetat <SEP> 73-78-85
<tb> p-Chlorphenylpropionat........................................ <SEP> 83-86
<tb> Tropanat <SEP> .......................................... <SEP> 100-103
<tb> Mandelat <SEP> 80-84-85
<tb> Phenoxyacetat <SEP> 113
<tb> Dimethoxybenzoat <SEP> 108-110
<tb> Malonat <SEP> 140-141
<tb> Äthylbenzochinolisylacetat <SEP> 117-119
<tb> Yatrenat...................................................... <SEP> 182-184
<tb>
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sierten Katzen zeigte eine 25 mg/kg-Dosis, duodenal verabreicht, eine starke Depression des Blutdruckes (bei demselben Versuch zeigte Perparin selbst bei 400 mg/kg-Dosen keine Wirkung ; das bedeutet, dass die duodenale Resorption wesentlich besser ist als im Falle des Perparins).
In einer Tyrode-Lösung wurde am Darm von Mäusen beobachtet, dass die spasmolytische Wirkung der Substanz Ego = 0, 056 mg beträgt
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(bei Perparin beträgt derselbe Wert 0, 108 mg). In der Gegenwart von Blutserum beträgt derselbe Wert EDso = 0, 250 mg (bei Perparin 0, 756 mg).
Beispiel 2: 104 g 3,4-Diäthoxyphenylacetyl-3,4-diäthoxyphenyläthylamid (F: 108-109 C) werden in 250 ml Benzol 2 h in Gegenwart von 50 g Phosphoroxychlorid zum Sieden erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 300 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf unter Rühren das Benzol abgetrieben wird. Der Rückstand wird warm filtriert, dann abgekühlt.
Das Produkt fällt in Form von hellgelben Kristallen aus, die filtriert, gewaschen und bei 80-90 C getrocknet werden. Es werden 110g 6, 7, 3', 4'-Tetraäthoxybenzal-l, 2, 3, 4,-tetrahydroisochinolin. HCl erhalten, F : 202-206 C. Aus einem 2, 5-fachen Volumen Wasser umkristallisiert, werden 103 g hellgelber Kristalle gewonnen ; F : 211-212'C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemienen Formel I :
EMI3.1
worin A eine 3, 4-Diäthoxybenzalgruppe und R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II :
EMI3.2
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines wasserbindenden Kondensationsmittels bei einer Temperatur unter 100 C, vorteilhaft in saurem Medium, ringschliessend kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit Mineralsäuren bzw. organischen Säuren in Salze umwandelt bzw. aus den erhaltenen Salzen die Basen freisetzt.