DE2530466B2 - Yanthonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents

Yanthonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt dieser Verbindungen

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Description

und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.
2. 7-(S-Methylsulfonimidöyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 angegebenen Verbindung der allgemeinen Formel I und von deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R1—S
COOAIk
35
(U)
40
worin R und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Alkalimetallazid oder mit einem Kohlenwasserstoffsulfonyloxylamin umsetzt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
R1—S
COOAIk
(III)
entweder
a) durch einfache Hydrolyse in die freie 2-Carbonsäure überführt oder
b) mit einem Alkalimetallcyanat umsetzt und hierauf die erhaltene Carbamoylverbindung zur freien 2-Carbonsäure hydrolysiert
und anschließend gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Xanthon-2-carbonsäure durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
45
50
4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmakologisch nicht giftigen Salze enthält
Die Erfindung betrifft Xanthonverbindungen der allgemeinen Forme!
COOH
worin
25
30 R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder die Carbamoylgruppe bedeuten,
und deren pharmakologischen nicht giftige Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Xanthonderivate besitzen interessante antiallergische Aktivität, und sie sind insbesondere für die Behandlung von allergischem Asthma und asthmatischen Formen von Bronchitis allergischen Ursprungs von Bedeutung.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze sind Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine C*- bis C7-Alkyl- oder Alkoxygruppe, beispielsweise eine n-Hexyl- oder n-Pentyloxygruppe, bedeutet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die besonders bemerkenswert sind, sind die folgenden:
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-
2-carbonsäure, 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-
2-carbonsäure, 7-(S-Methylsulfonimidoyi)-5-(n-pentyIoxy)-
xanthon-2-carbonsäure und 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-
5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
und deren pharmakologisch nicht giftige Salze mit organischen und anorganischen Basen.
Als anorganische Basen für die Salzbildung eignen sich beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallhy droxyde, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxyde oder Ammoniumhydroxyd. Geeignete organische Basen sind beispielsweise substituierte oder unsubstituierte Alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Dimethyläthanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-methylamin; basische Aminosäuren, beispielsweise Lysin oder Arginin; oder andere Baser., wie beispielsweise Glucosamin oder Procain.
Gegenüber der aus der DE-OS 22 34 250 bekannten 7-MethyJihioxanthon-2-carbonsäure sowie der aus der US-PS 38 Ol 598 bekannten 7-Me&ylsulfinylxanthon-2-carbonsäure sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe wesentlich (bis zu 2Ofach) aktiver, was aus den s nachstehend durchgeführten Versuchen hervorgeht Auf Grund der Ähnlichkeit dieser Stoffe war eine solche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht zu erwarten.
Die Aktivität wurde in einem Versuch geprüft, der auf ι ο der Kontrolle der passiven Hautanaphylaxie (PCA) in Ratten beruht
Die cutane Anaphylaxie bzw. Hautanaphylaxie kann bei Ratten durch intradermale (ID) Sensibilisieirung mit Antiserum und 3 Tage später anschließend durch systemische Erregung mit Antigen induziert werden. Evans-Blaufarbstoff, der mit dem Antigen zusammen injiziert wird, wird als Markierungsmittel verwendet, um die Stärke des lokalen Ansprechers festzustellen. Anti-allergische Arzneimittel inhibieren diese Reaktion. Dieses Verfahren wird von Ovary (1962) in »Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology«, 358—367, Ed. Brown, Pergamon-Press beschrieben:
Tiere
Männliche Ratten, die 180 bis 220 g wiegen, werden in Gruppen von 7 verwendet
Herstellung des Antigens für die Sensibilisierung
(d. h. Ovalbumin, das durch Alaun ausgefällt wird)
1. 120 g Al (OH)3-GeI werden mit 140 ml Salzlösung gewaschen (die Verwendung einer Macerationsvorrichtung erleichtert das Vermischen).
2. Man zentrifugiert mit 3000 UpM während ungefähr 10 Minuten.
3. Der Niederschlag wird in 300 nil Albumin-Eipulver (1,3 mg/ml) in Salzlösung wieder suspendiert und 30 Minuten stehengelassen.
4. Man zentrifugiert mit 3000 UpM während 10 Minuten.
5. Der feuchte Niederschlag wird gewogen, und zu je 1 g Gewicht gibt man 1 ml Salzlösung. Unter Kühlung wird gelagert.
(Die Menge reicht für 60 Ratten für ein Drei-Tage-Sensibilisierungsprogramm.)
2?
JO
Herstellung des Antiserums
(d. h. das Anti-Ovalbumin)
1. 1 ml Ovalbumin, das durch Alaun ausgefällt wurde, wird subcutan Ratten mit einem Gewicht von 180 bir 200 g an den Tagen 0,2 und 4 verabreicht.
2. Den Ratten wird am Tag 14 entweder durch Herzpunktur oder über die dorsale Abdomenaorta Blut entnommen.
3. Gleiche Mengen des Serums von jedem Tier werden zusammengegeben und gut gemischt.
4. 2 ml aliquote Teile werden bei -200C in Kunststoffröhrchen gelagert.
Serumverdünnung für PCA
Das Antiserum für ciie Sensibilisierung wird so verdünnt, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml in Kontrolltieren eine durchschnittliche Bewertung zwischen 2,0 bis 3,5 mit einem einzigen Flecken ergibt, wenn man ein Bewertungssystem mit 4 Punkten verwendet.
Versuchsdurchführung
A. Sensibilisierung:
Ratten werden mit dem Maleinursalz des Pentobarbital (40 bis 60 mg/kg L p.) anästhetisiert und dann durch vier ID-Injektionen (0,1 ml jeweils) am rasierten Rücken sensibilisiert Die Tiere werden dann während einer Zeit von 3 Tagen gehalten, so daß sich die Sensibilisierung entwickeln kann.
B. Erregung:
Die sensibilisierten Ratten werden anästhetisiert und intravenös über die Oberflächenquellader mit der zu prüfenden antiallergischen Verbindung erregt, unmittelbar gefolgt von 1 ml Antigen/ Evans-Blaumischung (1 mg Albumin-Eipulver in 0,5 mi Salzlösung plus 0,5 ml 1 %iges Evans-BIau). Die Injektionen werden beschleunigt, indem man eine automatische 1 ml-selbstfüllende Glasspritze verwendet Die »erregten« Ratten werden 30 Minuten später getötet (üblicherweise durch Durchbohren des Rückenmarks), und die Haut auf der Dorsaloberfläche wird entfernt Das Ausmaß und die Fläche der Blaufärbung proportional zu der anaphylaktischen Reaktion werden auf einem Vier-Punkt-Bewertungssystem bewertet
Berechnungen
1. Gesamtbewertungen für die Stellen 1, 2,3 und 4 = X
2. Durchschnittlicher Wert für Λ'von jeder Gruppe = X_
3. X_t — Xy\x die Testgruppe
Xc = X'fürdie Kontrollgruppe
4. % Inhibierung =
122
5. ED50 = Arzneimitteldosis, die eine
50%ige Inhibierung ergibt.
Die folgenden ED50-Werte werden für die untersuchten Verbindungen bei der passiven Gutananaphylaxie-Reihensuchung (in Ratten) erhalten.
Verbindung
ED50 (mg/kg i.v.)
0,033
7-(S-Methylsulfbnimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure
so 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)- 0,0028
xanthon-2-carbonsäure
7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)- 0,0080
5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)- 0,0035
xanthon-2-carbonsäure
7-Methylthioxanthon-2-carbonsäure 0,049
(DE-OS 22 34 250)
7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 0,063
(US-PS 38 01 598)
Die obigen Verbindungen wurden in Form ihrer Tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalze getestet, indem die betreffende Säure in einer wäßrigen Tris-(hydroxymethyl)-methylaminlösung in Lösung gebracht wurde. Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung in Arzneimitteln für die Humanmedizin hängt von den Indikationen, die behandelt werden sollen, dem
Patienten, der Verbindung und der Art der Verabreichung ab. Als ein typischer Bereich kann 0,5 bis 100 mg, beispielsweise 2 bis 30 mg, pro Tag für einen Erwachsenen bei der oralen Verabreichung angesehen werden.
Als pharmazeutische Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder von deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen Liit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel eignen sich die üblichen Formen, beispielsweise für die orale Verabreichung Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Körneben, Lösungen, Sirupe und Honigpräparate für die Aufnahme durch den gastro-intestinalen Trakt, oder für die Anwendung an die Membranen der Bronchien und des Rachens in Form von Aerosol-Sprays.
Gelegentlich kann es erforderlich sein, andere Verabreichüngswege zu wählen, wobei in diesen Fällen die Zubereitungen beispielsweise als a'uppositorien oder jnjizierbare Präparationen formuliert werden können.
Die pharmazeutischen Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden zweckdienlich in Dosiseinheiten, wie in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien und abgemessenen Dosen an Sprays formuliert Typische Dosiseinheiten sind z. B. solche, die 1 bis 10 mg, beispielsweise 2 bis 5 mg, der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Übliche Trägerstoffe und Arzneimittelverdünnungsstoffe sind z. B. Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, Tier- und Pflanzenfette, Paraffinderivate, Glykole, Treibmittel und verschiedene Benetzungsmittel, Dispersionsmittel, Emulgiermittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakoiogisch nicht giftige Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R1—S
COOAIk
R1—S
COOAIk
b) mit einem Alkalimetallcyanat umsetzt und hierauf die erhaltene Carbamoylverbindung zur freien 2-Carbonsäure hydrolysiert
und anschließend gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Xanthon-2-carbonsäure durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt
Die Umsetzung mit einem Alkalimetallazid wird
bevorzugt in einem wasserfreien sauren Medium, vorteilhafterweise in Polyphosphorsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 40 bis 1000C, insbesondere ungefähr 60° C, durchgeführt Als Azid wird vorteilhafterweise Natriumazid verwendet
Als Kohlenwasserstoffsuifonyloxylamin wird bevorzugt eine aromatische Sulfonyloxyverbindung, beispielsweise Mesitylensulfonyloxylamin, verwendet Die Umsetzung wird zweckdienlich bei Zimmertemperatur, beispielsweise im Bereich von 10 bis 30° C, durchgeführt Vorzugsweise wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, gearbeitet
Zur Einführung der Carbamoylgruppe als Rest R2 setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel HI mit einem Alkalimetallcyanat um und hydratisiert anschließend. Vorzugsweise wird Natriumcyanat verwendet Man arbeitet zweckdienlich in saurem Medium, beispielsweise Essigsäure, bei Umgebungstemperatur und führt die anschließende Aufarbeitung in wäßrigem
Medium durch.
Die freien 2-Carbonsäuren können durch einfache Hydrolyse, insbesondere durch basische Hydrolyse der betreffenden Ester, erhalten werden, beispielsweise kann man wäßriges alkoholisches Natriumhydroxid verwenden.
Aus den freien Säuren können die entsprechenden Salze durch Umsetzung der Säure mit einer betreffenden organischen oder anorganischen Base erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Alkalimetallazid oder mit einem Kohlenwasserstoffsulfonyloxyiamin umsetzt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
entweder
a) durch einfache Hydrolyse in die freie 2-Carbonsäure überführt ode>·
R1—S
COOAIk
(IV)
worin R', R und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, insbesondere durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach den in den DE-PS 22 34 250 und 22 34 255 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sie können ebenfalls durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel V
CH3-S HOOC V COOH
worin R die eeeebene Definition hpsit7t in Anwpspnhfit
einer starken Säure hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel VI
CH3-S
COOH
(VI)
gebildet wird, worin R die gegebene Definition besitzt, und die anschließend mit einem Alkohol AIkOH, worin Alk die oben gegebene Definition besitzt verestert wird. Als starke Säure für die Cyclisierung ist Polyphosphorsäure oder konzentrierte Schwefelsäure geeignet. Die Veresterung wird zweckdienlich unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Schwefelsäure, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel V wiederum können aus Verbindungen der Formel VII
CH3-S
(vn)
OH
hergestellt werden, worin R die gegebene Definition besitzt, durch Umsetzung mit einem Di-niedrigalkyl-4-haloisophthalat in Anwesenheit einer milden Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, und Kupfermetall, wünschenswerlerweise in Pulverform, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Wenn die Umsetzung beendigt ist, kann die Reaktionsmischung in Anwesenheit einer Base, beispielsweise von Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, erwärmt werden, um den zuerst gebildeten Di-niedrigalkylester der Verbindung der Formel V zu spalten bzw. zu entestern.
Die Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der Formel VIII
(vni)
hergestellt werden, worin R die gegebene Definition besitzt, durch Umsetzung bei Umgebungstemperatur mit Phosphoroxychlorid in Perchlorsäure in Anwesenheit von Dimethylsulfoxyd.
Das erste Produkt ist dabei die Sulfoniumform als Perchloratsalz. Die Sulfidform wird jedoch leicht gebildet, indem man das Produkt in konzentrierter wäßriger Salzlösung, beispielsweise gesättigtem wäßrigen Kaliumchlorid, erwärmt
Wenn R eine angegebene Alkoxygruppe bedeutet, wird eine Mischung aus l-Alkoxy^-hydroxy^-methylthio- und l-Alkoxy^-hydroxyö-methylthio-Isomeren gebildet, woraus die entsprechende 1-Alkoxy-2-hydroxy-5-methylthio-Verbindung durch Kristallisation, beispielsweise aus einem Alkanol, wie Äthanol, isoliert werden kann.
Die Verbindungen der Formel VIII können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Wenn R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, können die Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung von 1,2-Dihydroxybenzol mit einem Ci- bis Cg-AIkylhalogenid, vorzugsweise Bromid, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise in Anwesenheit von Alkalimetallhydroxyd oder -alkoholat, beispielsweise Natriumhydroxyd oder -äthylat, hergestellt werden.
b) Wenn R eine Alkylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, können die Verbindungen der Formel VIII durch Behandlung von Phenol mit einem C2- bis Q-Alkanoylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Nach der Isolierung und Reinigung des Phenylesters kann dieser in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wünschenswerterweise in Anwesenheit von Aluminiumchlorid, erwärmt werden, wobei ein 2-Hydroxyphenyl-(Ci _8-alkyl)-keton gebildet wird, welches nach der Isolierung und Reinigung nach bekannten Verfahren mit einem Reduktionsmittel, das eine Carbonylgruppe zu -CH2-reduziert, z. B. durch Behandlung mit angesäuertem Zinkamalgam, reduziert wird, wobei ein 2-Alkylphenol erhalten wird. Die Verbindung der Formel VIII, worin R eine Methylgruppe bedeutet, ist eine bekannte Verbindung.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in 0C angegeben.
Bei spie! 1
7-(S-Methy!sulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure
Stufe A
MethyI-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat
Fein gepulvertes Methyl-7-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carboxylat (28,4 g; 0,09 Mol) wird in gerührter Polyphosphorsäure (600 ml), die bei 6O0C gehalten wird, gelöst. Natriumazid (10 g; 0,15 Mol) wird in 1 g-Anteilen im Verlauf von 4 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann in Eis gegossen und heftig gerührt wobei man eine rohe Mischung erhält, die durch Zugabe von (d = 0,880) Ammoniaklösung neutralisiert wird. Die Filtration der kalten Lösung ergibt rohes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (26,4 g), welches aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wird, wobei man schwachbraune Kristalle erhält
F. 229 bis 231°,
IR-Spektrum: 3300 cm"1 (Sulfoximin =
1730 cm"1 (Ester >CO),
1665 cm"1 (Xanthon >CO),
1220, 1060 und 945 cm"1
-N=S=O
NH),
Gewichtsanalyse in % für Ci6H)3NO5S:
Berechnet: C 58,02, H 3,96, N 4,23, S 9,46;
gefunden: C 57,69, H 3,94, N 3,89, S 9,74.
Stufe B
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure
Nach Stufe A erhaltenes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (3,3 g; 0,01 Mol) wird in einer Mischung aus Äthanol (100 ml) und 0,125 m-Natriumhydroxydlösung (100 ml) 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, und geringe Mengen unlöslichen Materials werden abfiltriert 0,1 m-Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, bis der pH-Wert 5 erreicht, und die Mischung wird dann filtriert, wobei man 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure (2,72 g) als grauweißen mikrokristallinen Feststoff erhält.
F. 285 bis 286°;
IR-Spektrum: 3210 cm"' (Sulfoximin = NH),
1700 cm"1 (Säure >CO),
1667 cm"1 (Xanthon >CO),
1225, 1070 cm"'
-N = S = O
Gewichtsanalyse in %
Berechnet: C 56,79, H 3,49, N 4,41, S 10,08;
gefunden: C 56,52, H 3,57, N 4,18, S 10,12.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-7-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carboxylat ist wie folgt hergestellt worden:
Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat (50 g: 0,167 Mol) wird in Dichlormethan (1 1) gelöst und auf ca. J5 -500C abgekühlt. Sulfurylchlorid (20 ml; 33 g; 0,245 Mol) in Dichlormethan (25 ml) wird im Verlauf von ca. 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei ca. —40° gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, bevor Äthanol (100 ml) zugegeben und das Kühlbad ent ferrit wird. Nachdem die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmt ist, wird sie mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei man Methyl-7-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carboxylat (48,9 g) erhält, welches aus Benzol-Petroläther umkristallisiert wird, wobei man grauweiße Kristalle erhält.
Nacht gerührt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Die rohe Mischung wird dann mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatlösung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die Lösung getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei man rohes Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxy- lat (385 mg) erhält welches aus Chloroform und Methanol umkristallisiert wird, wobei man die reine Verbindung erhält
F.217bis220°,
IR-Spektrum: 3420 cm" ' (-NH2),
1725 cm"'(Ester >C = O),
1665 cm "' (Xanthon > C = O) und
1645 cm"' (Imid ^C = O),
Gewichtsanalyse in % für Ci7Hi4N2O6S:
Berechnet: C 54,55, H 3,77, N 7,48, S 8,55;
gefunden: C 54,24, H 3,73, N 7,31, S 8,59.
Stufe B
7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure
Nach Stufe A erhaltenes Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (300 mg) wird auf übliche Weise (vgl. Beispiel 1, Stufe B) hydrolysiert, wobei man 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure (235 mg) erhält welche aus Dimethylformamid und Chloroform umkristallisiert wird, wobei man die reine Verbindung erhält
F. 277 bis 297°
IR-Spektrum: 3470 cm"1 (-NH2),
1700 cm"1 (Säure >C = O),
1665 cm"' (Xanthon >C = O) und
1645 cm1 (Imid>C = O).
Gewichtsanalyse in % für Ci6Hi2N2O6S:
Berechnet: C 53,34, H 336, N 7,78, S 8,88;
gefunden: C 52,93, H 3,42, N 7,52, S 8,83.
25
JO
IR-Spektrum:
1732 cm
2670 cm
und
(Ester CO),
"1 (Xanthon CO)
SO).
1056 cm"1
55
Beispiel 2
7-(N-CarbamoyI-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure
Stufe A
Methyl-7-(N-carbarnoyl-S-methylsulfonimidoyI)-xanthon-2-carboxylat
Gemäß Beispiel 1, Stufe A erhaltenes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (500 mg; to 0,0016 Mol) wird in Essigsäure (20 ml) gelöst. Natriumcyanat (1 g; 0,015 Mol) wird zugegeben, und die entscehende Lösung wird bei Zimmertemperatur über
Beispiel 3
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
Stufe A
Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat
Eine Lösung von Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (0,8 g; 0,002 MoI), gelöst in Polyphosphorsäure (80 ml) wird zwischen 45 und 50° gehalten, während Natriumazid (0,16 g; 0,0025 Mol) in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben wird. Man rührt 1 weitere Stunde und gießt die Mischung auf Eis. Die entstehende Mischung wird durch Zugabe von (d = 0,880) Ammoniaklösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man einen gelb-braunen Feststoff (0,74 g) erhält, welcher aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyI)-5-(n-hexayl)-xanthon-2-carboxylat (0,44 g) als grauweißen Feststoff erhält.
20
Stufe B
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
Nach Stufe A erhaltenes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyi)-xanthon-2-carboxylat (0,208 g; 0,0005 MoI) wird in Äthanol (5 ml) gelöst, und 0,1 n-Natriumhydroxydlösung (5,5 ml) wird zugegeben. Die entstehende Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, bevor die Lösung auf Eis gegossen wird. Die entstehende Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet Die Ausbeute an 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure beträgt 0,182 g.
F. 193 bis 194°;
IR-Spektrum: 3260cm-'( = NH),
1715cm-'(-COOH)und
1678 cm -' (Xanthon > C = O).
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-7-methylsulfinyI-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat ist wie folgt hergestellt worden:
a) Phenylhexanoat ^
Eine Lösung von Phenol (18,8 g; 0,2 Mol) in trockenem Pyridin (80 ml) wird gerührt, während H?xanoylchlorid (30 ml; 0,22 MoI) tropfenweise zugegeben wird. Während der Zugabe, die ungefähr '/2 Stunde dauert, wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt, und dann wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehengelassen. Die rohe Mischung wird dann in Eis-Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert. Die Ätherlösung wird zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wird die Lösung eingedampft, wobei Phenylhexanoat (36,4 g) als schwachgelbes öl zurückbleibt.
b) l-(2'-Hydroxyphenyl)-hexan-l-on
Gepulvertes Aluminiumchlorid (24 g; 0,18 Mol) wird sorgfältig zu oben erhaltenem Phenylhexanoat (31 g; 0,16 Mol) gegeben. Die entstehende Mischung wird langsam unter gelegentlichem Rühren auf 1200C erwärmt und dann bei dieser Temperatur IV2 Stunden gehalten. Der rohe Rückstand wird pulverisiert und in eiskalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren gegeben. Das Produkt wird mittels Äther isoliert, und die Ätherlösung wird zuerst mit verdünnter Natriumhydroxydlösung (wodurch nur Jas para-Isomere entfernt wird) und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO«) wird die Lösung eingedampft, wobei l-(2'-Hydroxyphenyl)-:;exan-1-on (14,2 g) als schwachgelbes öl zurückbleibt
IR-Spektrum: 1650 cm-1 (OrIhO-HO-C6H4-CO-)
c) 2-(n-Hexyl)-phenol
Gepulvertes Zink (40 g; 0,61 NJoI) wird durch Zugabe einer Lösung von Quecksilber-(ll)-chlorid (0,8 g; 0,003 Mol) in Wasser (60 ml) amalgamiert. Die Mischung wird '/2 Stunde stehengelassen, gelegentlich wird geschüttelt, und dann wird die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Das entstehende Zinkamalgan wird einmal mit Wasser gewaschen. Zu diesem Reagens gibt man 6 n-Chlorwasserstoffsäure (80 ml) und dann nach b) erhaltenes l-(2'-HydroxyphenyI)-hexan-I-on (12,8 g; 0,067 Mol), gelöst in Äthanol (20 ml). Diese Mischung wird unter Rückfluß unter Rühren erwärmt, bis unter Verwendung
von Dünnschichtchromatographie gezeigt werden kann, daß die Reaktion beendigt ist (ca. 6 Stunden). Die rohe Mischung wird dann in Wasser gegossen, und das Produkt wird mittels Äther isoliert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei rohes 2-(n-HexyI)-phenol (7,6 g) erhalten wird, welches durch Destillation gereinigt wird, wobei man ein farbloses öl erhält,
Siedepunkt: 103-105°C/l,066mbar;
IR-Spektrum: 3420cm-'(-OH).
Werden die metallischen Rückstände in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und wird die entstehende Lösung mit Äther extrahiert, so erhält man weitere 2,9 g des rohen 2-(n-Hexyl)-phenols.
d)4-Methylthio-2-(n-hexyl)-phenol
Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von Phosphoroxychlorid (16 ml) in 70%iger Perchlorsäure (20 ml) fügt man nach c) erhaltenes 2-(n-Hexyl)-phenol (7,1 g; 0,04 Mol) zu. Die entstehende Lösung wird bei < 5° gehalten, während Dimethylsulfoxyd (3,1 g; 2,8 ml; 0,04 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Reaktionsmischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei man weiter rührt. Nach 3 Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen und das gebildete Produkt mit Äthylacetat isoliert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und eingedampft wird, wobei rohes 4-Dimethylsulfonium-2-(n-hexyl)-phenol-perchlorat als brauner Gummi (11,8 g) zurückbleibt
Das Sulfoniumsalz (11,5 g) wird in gesättigter Kaliumchloridlösur.g (200 ml) 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt Die Lösung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und schließlich eingedampft, wobei 4-Methylthio-2-(n-hexyl)-phenol (7,1 g) als gelbes öl zurückbleibt;
IR-Spektrum: 3320cm-1 (-OH).
Das öl kristallisiert beim Stehenlassen und wird aus Petroääther (Siedepunkt: 40-60°) umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung vom F. 42 bis 44° erhält.
e)4-[4'-Methylthio-2'-(n-hexyi)-phenoxy]-isophthalsäure
Zu einer Lösung von Dimethyl-4-bromisophthalat (5,5 g; 0,02 Mol) und nach d) erhaltenes 4-Methylthio-2-(n-hexyl)-phenol (4,5 g: 0,02 Mol) in Nitrobenzoi (40 ml) fügt man Kupferpulver (0,4 g) und Kaliumcarbonat (5,5 g; 0,04 Mol) zu. Die Mischung wird dann in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 140° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von Natriumhydroxyd (3,2 g; 0,08 Mol) in Äthanol und Wasser (3:1) (60 ml) zugegeben, und die entstehende Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, bevor sie in Eiswasser gegossen wird. Das Nitrobenzoi wird die dreimalige Extraktion mit Dichlormethan entfernt, und dann wird die wäßrige Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert (oder alternativ mit Äthylacetat extrahiert) und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4-[4'-Methylthio-2'-(n-hexyI)-phenoxy]-isophthalsäure (5,8 g) erhält
f)7-Methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
Nach e) erhaltene 4-[4'-Methy!thio-2'-(n-hexyl)-phenoxy]-isophlhalsäure (3,9 g; 0,01 Mol) wird in Sulfolun
(40 ml) gelöst und auf 80° erwärmt. Polyphosphorsäure (40 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Es wird dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reine 7-Methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (2,8 g) vom F. 164 -170° erhält.
IR-Spektrum: 1692cm-1 (-COOH) und
1665 cm - · (Xanthon >C = O).
g)Methyl-7-methyIthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat
Nach f) erhaltene 7-Methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (2,0 g) wird zu einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) in Methanol (40 ml) gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Das Produkt wird in Chloroform isoliert, die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, kann getrocknet (MgSÜ4) und eingedampft, wobei Methyl^-methylthio-S-fji-hexyrj-xanthon^-carboxylat (2 g) als gummiartiger Feststoff zurückbleibt, der aus Petroläther (Siedepunkt 40-60°) umkristallisiert wird, wobei man schwachgelbe Kristalle vom F. 63 bis 64° erhält.
Gewichtsanalyse in % für C22H24O4S
Berechnet: C 68,74, H 6,29, S 8,32;
gefunden: C 68,51, H 6,42, S 837.
h)Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat
Eine Lösung von Methyl-7-methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (1,5 g; 0,004 Mol), gelöst in Dichlormethan (150 ml), wird auf -50° gekühlt und gerührt, während Sulfurylchlorid (0,4 ml; 0,6 g; 0,0044 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Die Temperatur wird zwischen —50 und —40° während 2 Stunden gehalten, bevor Äthanol (5 ml) zugegeben wird, und dann läßt man die Reaktionsmischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die entstehende Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSÜ4) und eingedampft wird, wobei ein schwachgelber Feststoff zurückbleibt, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (1,0 g) vom F. 130 bis 132° erhält.
IR-Spektrum: 1725 cm -' (- COOMe),
1670 cm -1 (Xanthon >C=O),
1060 cm-1 (Sulfoxyd).
Gewichtsanalyse in % für C22H24O5S:
Berechnet: C 65,99, H 6,04, θ 7,99;
gefunden: C 65,72, H 6,12, S 7,84.
Beispiel 4
7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
Stufe A
Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat
Nach Beispiel 3, Stufe A erhaltenes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat
(104 mg; 0,00026 Mol) wird in Essig (5 ml) gelöst, und Natriumcyanat (0,10 g; 0,0015 Mol) wird dann zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei Zimmertemperatur 10 Stunden gerührt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Das Produkt wird mit Äthylacetat isoliert. Die Äthylaceta: lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und eingedampft wird. Das Produkt wird durch Verreiben mit Äthanol gereinigt, wobei man Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (78 mg) als farblosen Feststoff erhält.
IR-Spektrum: 3440,3195cm-1(-NH2),
1728 cm -1 (- COOMe) und
1670 cm-1 (-CONH2).
Stufe B
7-(N-Carbamoyl)-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure
Nach Stufe A erhaltenes Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methyIsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (80 mg) wird auf übliche Weise (vgl. Beispiel 1, Stufe B) hydrolysiert, wobei man 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (58 g) als farblose Nadeln aus Wasser erhält,
F. 214 bis 216°;
IR-Spektrum: 3460,3220cm-'(-NH2),
1700 cm-'(-COOH) und
1657 cm-'(-CO-NH2).
Beispiel 5
7-(S-MethylsuIfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure
Stufe A
Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxyIat
Methyl-7-(methylsulfinyl)-5-{n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (0,4 g; 1 mMol) wird in Polyphosphorsäure bei 50° C gelöst Natriumazid (98 mg; 1,5 mMol) wird in kleinen Anteilen zu der tiefroten Lösung gegeben, und die Mischung wird heftig gerührt, während die Reaktionstemperatur zwischen 49 und 51 °C gehalten wird. Die Mischung wird nach 1 Stunde abgekühlt, auf Eis-Wasser gegossen, und zu der Lösung wird (d = 0,88) Ammoniak bis zur basischen Reaktion gegeben, wobei die Mischung durch äußeres Kühlen gekühlt wird. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstand ist ein braunes öl, welches beim Verreiben mit Äthylacetat grauweiße Kristalle von Methyl-7-(S-methylsulfonimdioyI)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat(0,l 1 g) ergibt
IR-Spektrum: 3290cm-1 ( = N-H),
1730 cm-1 (-COOCH3)und
1665 cm -' (Xanthon >C=O\
IL O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (108 mg; 0,5 mMol) wird zu einer Lösung von Methyl-7-(methylsulfinyl)-5-(n-pentyloxy) -xanthon-2-carboxylat (100 mg; 0,25 mMol), gelöst in Dichlormethan (10 ml), gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 5 Zimmertemperatur 2 Tage gerührt, wonach nur noch Spuren von Sulfoxyd verbleiben. Die Lösung wird dann in 10%ige Natriumhydroxydlösung (25 ml) gegossen, und die Mischung wird 10 Minuten gerührt Nach dem Abtrennen der organischen ι ο Schicht wird die wäßrige Lösung zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, welches beim Verreiben mit Äthylacetat is farblose Kristalle aus Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyI)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (51 mg) ergibt
Stufe B
7-(S-MethyIsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure
Nach Stufe A, Methode I oder II erhaltenes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (125 mg; 0,3 mMol) wird wie in Beispiel 1, Stufe B beschrieben hydrolysiert, wobei man 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure(91 mg) als grauweißen Feststoff erhält,
F. 253 bis 255°; IR-Spektrum: 3300cm-'(N-H),
3600-2300cm-'(gebundenes -OH), 1695 cm-' (-COOH) und 1670 cm-'(Xanthon>C=O).
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat ist wie folgt hergestellt worden:
a) 2-(n-Pentyloxy)-phenol
Brenzkatechin (110 g; 1 Mol) wird zu einer Lösung von Natriummetall (23 g; 1 g-Atom) in absolutem Äthanol (11) gegeben, und die Mischung wird bei 50° unter trockenem Stickstoff 1 Stunde gerührt 1-Brompentan (166 g; 1,1 Mol) wird dann tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, und die entstehende Mischung wird gerührt und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Wasser (31) gegossen, und das Produkt wird mit Äther (11) extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 20%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2-(n-Pentyloxy)-phenol (157 g) als gelbes öl erhält.
IR-Spektrum: 3540cm-'(-OH).
b)4-Methylthio-2-(n-pentyloxy)-phenol
Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von Phorphorylchlorid (12 ml) in 70%iger Perchlorsäure (15 ml) fügt man nach a) erhaltenes 2-(n-pentyloxyphenol (5,4 g; 0,03 MoI) zu. Die entstehende Lösung wird auf -20° abgekühlt und Dimethylsulfoxyd (2,34 g; 0,03 Mol) wird tropfenweise unter Rührer) zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen —20° und —15° hält Nach dem das gesamte Dimethylsulfoxyd zugegeben worden ist wird die Reaktionsmischung bei -20° 1 Stunde gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 3 Stunden gerührt Die Reaktionsmischung wird dann in Eis-Wasser gegossen, und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird zuerst mit Wasser (100 ml), dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und schließlich mit Wasser (50 ml) gewaschen wonach man über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet Die Äthylacetatextrakte von drei solchen Ansätzen werden vereinigt Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt eine Mischung aus 4-Dimethylsulfonium-2-(n-pentyloxy)-phenol- und 5-Dimethylsulfonium-2-(npentyloxy)-phenol-perchloraten (27,4 g) als viskoses braunes Öl.
Die Mischung aus den Sulfoniumperchloraten (27,4 g) wird in gesättigter Kaliumchloridlösung (300 ml) 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Äther extrahiert, die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man eine Mischung aus 4-MethyIthio-2-(n-pentyIoxy)-phenoI und 5-Methylthio-2-(n-pentyloxy)-phenol (17,6 g) als braunes öl erhält. Die Mischung wird aus Äthanol bei - 70° kristallisiert wobei man 6,8 g einer Mischung erhält, worin die Menge des 4-Methylthio-lsomeren auf ca. 80% erhöht ist, verglichen mit dem ursprünglichen Gehalt von ca. 66% (bestimm! durch das NMR-Spektrum). Eine zweite Kristallisation dieses Materials bei -70° ergibt 4-Methylthio-2-(n-pentyIoxy)-phenol (3,7 gXdurch das NMR-Spektrum sind keine Verunreinigungen feststellbar, Reinheit: :> 95%) als weiße Nadeln vom F. 35 bis 36°.
IR-Spektrum: 3420cm-'(-OH).
c)4-[4'-Methylthio-2'-(n-pentyloxy)-phenoxy]-isophthalsäure
Zu einer Lösung nach b) erhaltenem 4-Methylthio-2-n-pentyloxyphenol (3,60 g; 0,016 Mol) und Dimethyl-4-brom-isophthalat (4,37 g; 0,016 Mol) in Nitrobenzol (40 ml) fügt man wasserfreies Kaliumcarbonat (4,40 g; 0,032 Mol) und anschließend Kupferpulver (0,16 g; 0,024 g-Atom. Die Mischung wird gerührt und auf 120° unter einem Strom von trockenem Stickstoff 3 Stunden
so erwärmt Nach dem Abkühlen auf 100° wird eine Natriumhydroxydlösung [1,92 g; 0,048 Mol Natriumhydroxyd-Pellets, gelöst in 50 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1 :1)] zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Wasser (100 ml) wird zu der gekühlten Mischung zugegeben, und das Nitrobenzol und irgendwelche Ausgangsmaterialien werden mit Äther (100 ml) extrahiert Die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther (2 χ 50 ml-Portionen) gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert Das Produkt wird mit Äther (100 ml) extrahiert, und der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, bevor er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt einen grauweißen Feststoff, der mit Petroläther verrieben wird, wobei 4-[4'-Methy!thio-2'-(n-pentyloxy)-phenoxy]-isophthalsäure (5,3 g) zurückbleibt.
35
40
IR-Spektrum: 3500-2200 cm-1 (gebundenes -OH) und 1700 cm-'(-COOH).
d) 7-Methylthio-5-(n-pentyloxy)-
xanthor-2-carbonsäure
Nach c) erhaltene 4-[4'-Methylthio-2'-(n-pentyloxy)-phenoxyjisophthalsäure (53 g) wird in Sulfolan (50 ml) gelöst, und Polyphosphorsäure (50 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden auf 110° erwärmt und dann vorsichtig auf Es-Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein gelber gummiartiger Feststoff zurückbleibt, der mit Äther verrieben wird, wobei man 7-Methylthio-5-(npentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure (1,5 g) als schwachgelben Feststoff erhält,
F. 205 bis 208°;
IR-Spektrum: 3300-2300 cm-'(gebundenes -OH),
1700 cm-'(-C0OH) und
1665cm-'(Xanthon>C=O).
e)Methyl-7-methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat
7-Methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure (2 g) wird in Methanol (100 ml) suspendiert, und konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wird sorgfältig zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird erwärmt, um das gesamte feste Material zu lösen, und dann 18 Stunden unter Rückiluß erwärmt Das Volumen der abgekühlten Lösung wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck vermindert, und dann gießt man in Wasser (200 ml). Das Produkt wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und schließlich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das entstehende gelbe öl wird mit Methanol verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (1,8 g) als gelbe Nadeln vom F. 116 bis 118° erhält.
IR-Spektrum: 1730cm-'(-COOMe)und
1660cm-'(Xanthon >C=O).
Gewichtsanalyse in % für C2)H22O5S: Berechnet: C 65,27, H 5,74, S 8,30; gefunden: C 65,37, H 5,81, S 8,36.
f)Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat
Methyl-7-methyIthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (1,70 g; 4,4 mMol) wird in Methylenchlorid (40 ml) gelöst, und die Lösung wird auf -45° gekühlt. Sulfonylchlorid (0,74 g; 0,45 ml; 5,5 mMol), gelöst in Methylenchlorid (10 ml) wird tropfenweise zu der Sulfidlösung unter Rühren zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter -40° gehalten wird. Nach dem Rühren bei -40° während 2 Stunden wird überschüssiges Äthanol (25 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, und man läßt die Lösung sich auf b5 Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung (2 χ 50 ml) und dann mit Wasser gewaschen, fiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Das zurückbleibende gelbe öl wird mit Methanol verrieben, wobei man einen Feststoff erhält, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxyIat (1,35 g) in Form von schwachgelben Kristallen vom F. 164 bis 165° erhält;
IR-Spektrum: 173C cm-'(-COOMe),
1680 cm-' (Xanthon >C=O)und 1050 cm-'(Sulfoxyd).
Gewichtsanalyse in % für C2IH22O6S: Berechnet: C 62,67, H 5,51, S 7,97%; gefunden: C 62^7, H 5,56, S 7,94%.
Beispiel 6 Tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalz der
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyI)-
xanthon-2-carbonsäure
Gemäß Beispiel 3 erhaltene 7-(S-MethylsulfonimidoyI)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (4 g, 0301 Mol) werden in Äthanol (50 ml) unter Erwärmen gelöst Zu dieser Lösung fügt man eine Lösung aus Tris(hydro-
xymethyl)-methy!amin (1,33 g; 0,011 Mol) in Wasser (3 ml) zu. Das Volumen der entstehenden Lösung wird durch Eindampfen im Vakuum auf ungefähr 20 ml vermindert und dann kühlt man auf 0° ab. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Menge an kaltem Äthanol gewaschen, wobei man das Tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalz der 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (4,69 g) von F. 154 bis 160°C erhält
IR-Spektrum: 3420 cm-'(Hydroxyl),
1675 cm -' (Xanthoncarbonyl), 1625 und 1380 cm-' (Carboxy lat).
Beispiel 7
Natrium-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat
Gemäß Beispiel 3 erhaltene 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (4 g; 0,01 Mol)
wird in Äthanol (50 ml) unter Erwärmen gelöst Zu dieser Lösung fügt man eine Lösung von Natriumhydroxyd (440 mg; 0,011 Mol) in Wasser (2,75 ml) zu. Das Volumen der entstehenden Lösung wird durch Verdampfen im Vakuum auf ungefähr 15 ml eingeengt, und
so dann wird auf 0° C gekühlt. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Menge an kaltem Äthanol gewaschen, wobei man Natrium-7-(S-methylsultonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (3,87 g) vom F. 192 bis 195° erhält.
IR-Spektrum: 1670 cm-' (Xanthoncarbonyl),
1628 und 1380 cm -' (Carboxylat).
Beispiel 8 Tabletten
Tabletten nachstehender Zusnmmer.fügung werden hergestellt:
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-
2-carbonsäure (Beispiel I) 2 mg
Arzneimittelträgerstoff
(Lactose, Talkum, Stärke,
Magnesiumstearat) quantum satis für 1 Tablette
19
Beispiel 9 Emulgiermittel 0,07mg
Kapseln Treibmittel 50 mg
Kapseln werden gefüllt mit einer Mischung aus: .
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon- 5 Beispiel
2-carbonsäure 2 mg Tabletten
* Tabletten folgender Zusammensetzung werden herge-
Beispiel 10 steUt:
Abgemessene Dosis Aerosol 10 7-p-Methylsulfonimidoyl)-
5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure-
In einen Aerosolzerstäuber für abgemessene Dosen füllt natriumsalz (Beispiel 7) 2 mg
man die folgenden Bestandteile pro Dosis: Arzneimittelträgerstoff
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon- (Lactose, Talkum, Stärke,
2-carbonsäure 2 mg is Magnesiumstearat) quantum satis ad !Tablette

Claims (1)

  1. Patentansprache: 1. Xanthonverbindungen der aligemeinen Formel
    COOH
    worm
    R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
    R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    R2 ein Wasserstoffatom oder die Carbamoy!gruppe bedeutet,
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