DE2530466A1

DE2530466A1 - Xanthon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2530466A1
Application number: DE19752530466
Authority: DE
Inventors: Alan Charles Barnes; Peter Wilfred Hairsine; Peter John Ramm; John Bodenham Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-07-09
Filing date: 1975-07-08
Publication date: 1976-01-29
Also published as: US4024276A; AU8283375A; DK307675A; IL47519A0; NL176940C; CH611291A5; JPS5753796B2; IE42122L; NL176940B; IL47519A; DK138227C; SU593665A3; LU72918A1; CA1069896A; DE2530466C3; IT8047822A0; NL7508108A; CH614951A5; DE2530466B2; IE42122B1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koeni^^berger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-!ng. F. Klingseisen - Dr. F. Z'.'mstein jun.

PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR. 225341

TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

KTO.-NR. 397997. BLZ 70030600

8 MÜNCHEN 2.

BRAUHAUSSTRASSE 4

53/n Cas RL_?f/d

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Xanthon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung •w Sb ^^b ^p^ ^vit ■■? S£ wv «H ^^» ΐΐ ·βϊ ^Wf «^B «ν Ha« «hS ^^ ^^ ^£^ ^J J^J JS ν» ^^ϊ ^fc» Sv 2»" ww ^rm ^S ■■■* ^S ΐν ^^» WW ^^ϊ *!ί i""p ΐϊΐΐ Stm mS «Β ΐΐ ^^" ^^3 νΐ ■■*

und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Xanthon-Derivate, die für die Behandlung allergischer Zustände von Interesse sind.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

A .

worin

A eine Carboxygruppe, eine lH-Tetrazol-5-yl-Gruppe oder eine lH-Tetrazolylcarbamoyl-Gruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und

X eine Gruppe der Formel 509885/1280

1 " 1

IT - S -. oder R^x - S -

H Il

N N

I t

R² R³

Ia Ib

bedeutet, worin

1
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aroylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine araliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 oder 7 Kohlenstoffatomen im Arylteil, eine Aralkylgruppe mit oder 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-(CHp) -Het, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Het eine am Stickstoff gebundene stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die ein weite-. res Heteroatom enthalten kann, darstellen, eine Carbamoylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH=C(COO-AIk)₂, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet und

R eine Arylsulfonylgruppe bedeutet,

und die Salze davon mit organischen und anorganischen Basen und die Ester davon mit Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze sind Verbindungen, worin X eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet, worm R eine

2
Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl-, Acetyl-, Benzyl-, p-Toluolsulfonyl-, Morpholinoacetyl-, Piperidinoacetyl-, Carbamoyl-, Carboxymethyl-, Carboxyäthyl- oder 2',2'-Bisäthoxycarbonyläthenyl-Gruppe und R eine p-Toluolsulfonylgruppe darstellen, und R ein Wasserstoffatom oder eine C₄- bis C₇-Alkyl- oder Alkoxygruppe, beispiels-

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weise eine n-Hexyl- oder n-Pentyloxygruppe bedeutet.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, worin X die gerade zuvor gegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom bedeutet, und solche, worin X die gerade zuvor gegebene Bedeutung besitzt und R eine n-Hexyl- oder n-Pentyloxygruppe bedeutet.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze sind ebenfalls solche, worin A eine Carboxygruppe bedeutet, insbeson-

1 2

dere in Kombination, wenn R eine Methylgruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine Acetyl—, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonyl-Gruppe, R eine p-Toluolsulfonylgruppe und R ein Wasser stoff atom oder eine C.- bis C^-Alkyl- oder Alkoxygruppe, beispielsweise eine n-Hexyl- oder n-Pentyloxygruppe bedeuten.

Unter den zuletzt erwähnten Verbindungen der Formel I sind

• 12 3

bevorzugte Verbindungen solche, worin A, R ,R und R die gerade zuvor gegebene Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoff atom oder eine n-Hexyl— oder n-Pentyloxygruppe bedeutet.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die besonders bemerkenswert sind, sind die folgenden:

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(N-Acetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure, 7—(N-Benzoyl-S-methyIsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(N-Morpholinoacetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-

carbonsäure,

7-(N-rp-Toluolsulfonyl-S-methylsulfonimidoyl )-xanthon-2-

carbonsäure,

7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(N-[2',2'-Bisäthoxycarbonyläthenyll-S-methylsulfon

imidoyl)-xanthon-2-carbonsäure,

7-(N-p-Toluolsulfonyl-S-methylsulfimidoyl)-xanthon-2-carbon-

säure,

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)xanthon-2-carbonsäure, 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)xanthon-2-carbonsäure

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und T-CN-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-

2-carbonsäure

und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und deren Ester.

Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Salze sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Basen gebildet werden. Geeignete anorganische Basen sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxyde oder Ammoniumhydroxyd. Geeignete organische Basen sind beispielsweise substituierte oder unsubstutuierte Alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Dimethyläthanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-methylamin; basische Aminosäuren, beispielsweise Lysin oder Arginin; oder andere Basen, wie beispielsweise Glucosamin oder Procain.

Wie zuvor angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante anti-allergische Aktivität, und sie sind insbesondere für die Behandlung von allergischem Asthma und asthmatischen Formen von Bronchitis allergischen Ursprungs von Bedeutung,

Die Aktivität wurde mit einem Versuch gezeigt, der auf der Kontrolle der passiven Hautanaphylaxie (PCA) in Ratten beruht.

Die cutane Anaphylaxie bzw. Hautanaphylaxie kann bei Ratten durch intradermale (ID) Sensibilisierung mit Anti serum und 3 Tage später anschließend durch systemische Erregung mit Antigen induziert werden. Evans-Blaufarbstoff, der mit dem Antigen zusammen injiziert wird, wird als Markierungsmittel verwendet, um die Stärke des lokalen Ansprechens festzustellen. Anti-allergische Arzneimittel inhibieren diese Reaktion. Dieses Verfahren wird von Ovary (196 2) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology", 358-36 7, Ed.Brown, Pergamon-Press beschrieben:

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Tiere;

Männliche Ratten, die 180 bis 220 g wiegen, werden in Gruppen von 7 verwendet.

Herstellung des Antigens für die Sensibilisierunq (d.h. Ovalbumin, das durch Alaun ausgefällt wird)

1. 120 g Al(OH)₃-GeI werden mit 140 ml Salzlösung gewaschen (die Verwendung einer Macerationsvorrichtung erleichtert das Vermischen).

2. Man zentrifugiert mit 3000 UpM während ungefähr 10 Minuten.

3. Der Niederschlag wird in 300 ml Albumin-Eipulver (1,3 mg/ml) in Salzlösung wieder suspendiert und 30 Minuten stehengelassen.

4. Man zentrifugiert mit 3000 UpM während 10 Minuten.

5. Der feuchte Niederschlag wird gewogen, und zu je 1 g Gewicht gibt man 1 ml Salzlösung. Unter Kühlung wird gelagert.

(Die Menge reicht für 60 Ratten für ein Drei-Tage-Sensibilisierungsprogramm.)

Herstellung des Antiserums (d.h. das Anti-Ovalbumin)

1. 1 ml Ovalbumin, das durch Alaun ausgefällt wurde, wird subcutan Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g an den Tagen O, 2 und 4 verabreicht. ■

2. Den Ratten wird am Tag 14 entweder durch Herzpunktur oder über die dorsale Abdomenaorta Blut entnommen.

3. Gleiche Mengen des Serums von jedem Tier werden zusammengegeben und gut gemischt.

4. 2 ml aliquote Teile werden bei -20 C in Kunststoffröhrchen gelagert.

Serumverdünnung für PCA

Das Antiserum für die Sensibilisierung wird so verdünnt, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml in Kontrolltieren eine durchschnittliche Bewertung zwischen 2,0 bis 3,5 mit einem einzigen Flecken ergibt, wenn man ein Bewertungssystem mit 4 Punkten

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verwendet.

Verfahren

A. Sensifailisierung: Ratten werden mit Nembutal (40 bis 60 mg/kg i.p.) anästhetisiert und dann durch vier ID-Injektionen (0,1 ml jeweils) am rasierten Rücken sensibilisiert. Die Tiere werden dann während einer Zeit von 3 Tagen gehalten, so daß sich die Sensibilisierung entwickeln kann.

^B· Erregung; Die sensibilisierten Ratten werden anästhetisiert und intravenös über die Oberflächenquellader mit der antiallergischen Verbindung erregt, unmittelbar gefolgt von 1 ml Antigen/Evans-Blaumischung (1 mg Albumin-Eipulver in 0,5 ml Salzlösung plus 0,5 ml 1%—iges Evans-Blau). Die Injektionen werden beschleunigt, indem man eine automatische 1 ml-selbstfüllende Glasspritze verwendet. Die "erregten" Ratten werden 30 Minuten später geötet (üblicherweise durch Durchbohren des Rückenmarks), und die Haut auf der Dorsal-• oberfläche wird entfernt. Das Ausmaß und die Fläche der Blaufärbung proportional zu der anaphylaktischen Reaktion werden auf einem Vier-Punkt-Bewertungssystem bewertet.

Berechnungen

1. Gesamtbewertungen für die Stellen 1, 2, 3 und 4 = X

2. Durchschnittlicher Wert für X von jeder Gruppe = X

3. Xt=X für die Testgruppe
Xc=X für die Kontrollgruppe

4. % Inhibierung = χ ^⁰-

Xc 1

5. ED₅₀ = Arzneimitteldosis, die eine 50%-ige Inhibierung

ergibt.

Die folgenden ED,-_O-Werte werden für die untersuchten Verbindungen bei der passiven Cutananaphylaxie-Reihensuchung (in Ratten) erhalten.

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Verbindung	^ED5O (mg/kg i.V.)
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon- 2-carbonsäure	0,033
7-(N-Acetyl-S-methylsulfonimidoyl- xanthon-2-carbonsäure	0,065
7-(N-Benzoyl-S-methylsulfonimidoyl- xanthon-2-carbonsäure	0,68
7-[N-(p-Toluolsulfonyl)-S-methyl- suIfimidoyl]-xanthon-2-carbonsäure	0,43
7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)- xanthon-2—carbonsäure	0,002 8
7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)- 5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure	0,0080
7- ( S-Methyl sulf onitnidoyl )-5- (n-pentyloxy )- xanthon-2-carbonsäure	0,0035

Die obigen Verbindungen wurden in Form ihrer Tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalze getestet.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung in Arzneimitteln für die Humanmedizin wird mit den Indikationen, die behandelt werden sollen, dem Patienten, der Verbindung und der Art der Verabreichung variieren. Ein typischer Bereich wird 0,5 bis 100 mg, beispielsweise 2 bis 30 mg, pro Tag für einen Erwachsenen bei der oralen Verabreichung sein.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie oben definiert wurden, öder pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon oder Ester davon mit Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeu-

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tischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Zubereitungen werden üblicherweise in einer Form vorliegen, die für die orale Verabreichung geeignet ist, wie Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Körnchen, Lösungen, Sirupe und Honigpräparate für die Aufnahme durch den gastro-intestinalen Trakt, oder sie werden als Aerosol-Sprays für die Anwendung an die Membranen der Bronchien, des Rachens usw. vorliegen. Gelegentlich kann es erforderlich sein, andere Verabreichungswege zu wählen, wobei in diesen Fällen die Zubereitungen beispielsweise als Suppositorien oder injizierbare Präparationen formuliert werden können.

Die Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden zweckdienlich in Dosiseinheiten, wie in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien und abgemessenen Dosen an Sprays formuliert. Jede Dosiseinheit wird typischerweise 1 bis 10 mg, beispielsweise 2 bis 5 mg, der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.

Übliche Trägerstoffe und Arzneimittelverdünnungsstoffe können verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, Tier- und Pflanzenfette, Paraffinderivate, Glykole, Treibmittel und verschiedene Benetzungsmittel, Dispersionsmittel, Emulgiermittel, Geschmacksroittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel.

Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und ihre Ester können nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Carboxygruppe bedeutet, R die gegebene Definition be-

1 sitzt und X eine Gruppe der Formel Ia bedeutet, worin R die

gegebene Definition besitzt und R ein Wasserstoffatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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COOAIk

III

(worin R und R die gegebenen Definitionen besitzen und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) mit einem Alkalimetallazid oder mit einem Kohlenwasserstoff-sulfon.yloxylamin umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOAIk

IV (I, R =H)

gebildet wird (worin R, R und Alk die oben bei Formel III
gegebenen Definitionen besitzen).

Die Umsetzung mit dem Azid wird bevorzugt in einem wasserfreien sauren Medium, vorteilhafterweise in Polyphosphorsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 40 bis · 100 C, insbesondere ungefähr 60 C, durchgeführt. Das Azid
ist vorteilhafterweise Natriumazid.

Das Kohlenwasserstoff-sulfonyloxylamin ist bevorzugt eine
aromatische SuIfonyloxyverbindung, beispielsweise Mesitylensulfonyloxylamin. Die Umsetzung wird zweckdienlich bei Zimmertemperatur, beispielsweise im Bereich von 10 bis 30°C, durchgeführt. Ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein chloriertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
ist bevorzugt vorhanden.

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Verbindungen der Formel I, worin X eine Gruppe der Formel Ia

bedeutet, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Reagentien hergestellt werden, die dazu dienen, die ge-

2
wünschte Gruppe R einzuführen. Dies kann man beispielsweise mit den folgenden Verfahren erreichen.

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem aktiven Ha-

2 logenid oder für Acyl mit einem Anhydrid der Gruppe R , wobei

2
R eine aliphatische Acyl-, Aroyl-, Aralkyl-, Carboxyalkyl- oder Arylsulfonyl-Gruppe bedeutet, wobei das Halogenid bevorzugt das Chlorid ist, und wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie eines tertiären Amins, durchgeführt. Alternativ kann die Base,beispielsweise Pyridin, das Reaktionsmedium sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise auf einem Wasserbad, durchgeführt.

b) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem reaktiven Derivat der Gruppe -CO-(CH₂)_n-Hal (worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) und anschließende Umsetzung mit einer heterocyclischen Stickstoffverbindung, H.Het,

2 wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R die Gruppe -CO-(CHp) Het bedeutet (worin η und Het die gegebenen Definitionen besitzen). Das reaktive Derivat ist zweckdienlich das Halogenid, beispielsweise das Chlorid oder Bromid, oder das Anhydrid. Die Umsetzung mit dem reaktiven Derivat wird zweckdienlich unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, wie sie bei der Umsetzung a) verwendet wird. Die Umsetzung mit der heterocyclischen Verbindung wird zweckdienlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt.

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"^αι" 2530468

c) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Alkali-

metallcyanat und anschließende Hydratisierung ergibt eine

Verbindung der Formel I, worin R eine Carbamoylgruppe bedeutet. Die Umsetzung mit dem Cyanat, bevorzugt mit Natriumcyanat, wird zweckdienlich in saurem Medium, beispielsweise Essigsäure, bei Umgebungstemperatur und durch anschließende Aufarbeitung in wäßrigem Medium durchgeführt.

d) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat der Formel AIkO-CH=C(CO OAIk)₂, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

2 ergibt eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -CH=C(COOAIk)₂ bedeutet. Die Umsetzung wird bevorzugt in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt unter Verwendung eines Überschusses an Malonat bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 100 bis 150°C.

Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Carboxygruppe bedeutet, R die gegebene Definition besitzt und X eine Gruppe der Formel Ib bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOAIk

worin R , R und Alk die gegebene Definition besitzen, mit einem' Reagens der Formel R -N-Cl Na, worin R die gegebene Definition besitzt, beispielsweise einem Natrium-N-chlorarylsulfonamid, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckdienlich in einem inerten wäßrigen Medium, wie in einer Mischung aus Dioxan und Wasser, bei mäßig erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums, durchgeführt.

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Alle obenerwähnten Produkte können in die freien 2-Carbonsäuren durch einfache Hydrolyse, insbesondere durch basische Hydrolyse, überführt werden, beispielsweise kann man wäßriges alkoholisches Natriuitihydroxyd verwenden. Andere Ester können durch Veresterung der freien Säure hergestellt werden. Da die freien Säuren jedoch in den meisten Lösungsmitteln recht unlöslich sind, ist es vorteilhaft, ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder das Halogenid des Veresterungsalkohols, in Anwesenheit einer Base zu verwenden. Beispielsweise ergibt die Behandlung der freien Säure in Dimethylformamid mit einem Alkylchlorid oder -bromid in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Lithiumcarbonat, den gewünschten Alkylester.

Salze der freien Säuren können durch einfache Umsetzung der Säure mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine IH-Tetrazolylgruppe bedeutet, können aus der entsprechenden Carbonsäure nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Die freie Säure oder das Säurehalogenid davon v/ird mit Ammoniak unter Bildung des Amids umgesetzt, welches durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxyd, Thionylchlorid usw., zu dem Nitril dehydratisiert wird. Das Nitril wird dann mit einem Azid, insbesondere einem Alkalimetallazid, wie Natrium- oder Lithiumazid, einem Ammoniumazid in Anwesenheit von Ammoniumchlorid oder eine Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, umgesetzt, wobei die lH-Tetrazolylgruppierung gebildet wird. Solche Amid- und Nitril-Derivate sind ebenfalls als aktive Verbindungen von Interesse.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin. A eine IH-Tetrazolylcarbamoylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung der freien 2-Carbonsäure mit 5-Amino-tetrazol in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.

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Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III können aus den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, insbesondere durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, wie es in den DT-PSen 2 234 250 und 2 234 255 beschrieben wird. Sie können ebenfalls durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel V

HOOC

COOH

worin R die gegebene Definition besitzt, in Anwesenheit einer starken Säure hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel VI

XOOH

gebildet wird, worin R die gegebene Definition besitzt, und durch anschließende Veresterung mit einem Alkohol AIkOH, worin Alk die oben gegebene Definition besitzt. Eine geeignete starke Säure für die Cyclisierung ist Polyphosphorsäure oder konzentrierte Schwefelsäure. Die Veresterung wird zweckdienlich unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Schwefelsäure, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel V können aus Verbindungen der Formel VII

509885/128 Π

VII

hergestellt werden, worin R die gegebene Definition besitzt, durch Umsetzung mit einem Di-niedrigalkyl-4-haloisophthalat in Anwesenheit einer milden Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, und Kupfermetall, wünschenswerterweise in Pulverform, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Wenn die Umsetzung beendigt ist, kann die Reaktionsmischung in Anwesenheit einer Base, beispielsweise von Alkalxmetallhydroxyd, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, erwärmt werden, um den zuerst gebildeten Di-niedrigalkylester der Verbindung der Formel V zu spalten bzw. zu entestern.

Die Verbindungen der Formel νΐϊ können aus Verbindungen der Formel VIII

• ··. viii

hergestellt werden, worin R die gegebene Definition besitzt, durch Umsetzung bei Umgebungstemperatur mit Phosphoroxychlorid in Perchlorsäure in Anwesenheit von Dimethylsulfoxyd.

Das erste Produkt ist die Sulfoniumform als Perchloratsalz. Die Sulfidform kann jedoch leicht gebildet werden, indem man das Produkt in konzentrierter wäßriger Salzlösung, beispielsweise gesättigtem wäßrigen Kaliumchlorid, erwärmt.

Wenn R eine Alkoxygruppe bedeutet, wird eine Mischung aus l-Alkoxy-2-hydroxy-4-methylthio- und l-Alkoxy-2-hydroxy-5-methylthio-Isomeren gebildet, woraus die gewünschte 1-Alkoxy-2-hydroxy-5-methylthio-Verbindung durch Kristallisation, bei-

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spielsweise aus einem Alkanol, wie Äthanol, isoliert werden kann.

Die Verbindungen der Formel VIII können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Wenn R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, können die Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung von 1,2-Dihydroxybenzol mit einem C>,- bis C_Q-Alkylhalogenid, vorzugsweise Bromid, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise in Anwesenheit von Alkalimetallhydroxyd oder -alkoholat, beispielsweise Natriumhydroxyd oder -äthylat, hergestellt werden.

b) Wenn R eine Alkylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, können die Verbindungen der Formel VIII durch Behandlung von Phenol mit einem C~— bis Cg-Alkanoylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Nach der Isolierung und Reinigung des Phenylesters kann dieser in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wünschenswerterweise in Anwesenheit von Aluminiumchlorid, erwärmt werden, wobei ein 2-Hydroxyphenyl-(C. g-alkyl)-keton gebildet wird, welches nach der Isolierung und Reinigung nach bekannten Verfahren mit einem Reduktionsmittel, das eine Carbonylgruppe zu -CHp- reduziert, z.B. durch Behandlung mit angesäuertem Zinkamalgam, reduziert wird, wobei ein 2—Alkylphenol erhalten wird. Die Verbindung der Formel VIII, worin R eine Methylgruppe bedeutet, ist eine bekannte Verbindung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Herstellungsverfahren 1

a) Phenylhexanoat

Eine Lösung von Phenol (18,8g; 0,2 Mol) in trockenem Pyridin (80 ml) wird gerührt, während Hexanoylchlorid (30 ml; 0,22 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Während der Zugabe, die ungefähr l/2 Stunde dauert, wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt, und dann wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehengelassen. Die rohe Mischung wird dann in Eis-Wasser gegossen und das Produkt in Äther isoliert. Die Ätherlösung wird mit Wasser, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO.) wird die Lösung eingedampft, wobei Phenylhexanoat (36,4 g) als schwachgelbes Öl zurückbleibt.

b) l-(2'-Hydroxyphenyl)-hexan-l-on

Gepulvertes Aluminiumchlorid (24 g; 0,18 Mol) wird sorgfältig zu Phenylhexanoat (31 g; 0,16 Mol) gegeben. Die entstehende Mischung wird langsam unter gelegentlichem Rühren auf 120°C erwärmt und dann bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden gehalten. Der rohe Rückstand wird pulverisiert und in eiskalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren gegeben. Das Produkt wird in Äther isoliert, und die Ätherlösung wird zuerst mit verdünnter Natriumhydroxydlösung (wodurch nur das para-Isomere entfernt wird) und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wird die Lösung eingedampft, wobei 1-(2'-Hydroxyphenyl)-hexan-1-on (14,2 g) als schwachgelbes Öl zurückbleibt. IR-Spektrum: 1650 cm"¹ (ortho-HO-C^-CO-)

c) 2-(n-Hexy1)-pheno1

Gepulvertes Zink (40 g; 0,61 Mol) wird durch Zugabe einer Lösung von Quecksilber-(II)-chlorid (0,8 g; 0,003 Mol) in Wasser (60 ml) amalgamiert. Die Mischung wird l/2 Stunde stehengelassen, gelegentlich wird geschüttelt, und dann wird die überstehende Flüssigkeit* abgegossen. Das ent-

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" ^1? " 7530466

stehende Zinkamalgam wird einmal mit Wasser gewaschen. Zu diesem Reagens gibt man 6n-Chlorwasserstoffsäure (80 ml) und dann 1-(2'-Hydroxyphenyl)-hexan-l-on (12,8 g; 0,067 Mol), gelöst in Äthanol (20 ml). Diese Mischung wird am Rückfluß unter Rühren erwärmt, bis unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie (t.l.c.) gezeigt werden kann, daß die Reaktion beendigt ist (ca. 6 Stunden). Die rohe Mischung wird dann in Wasser gegossen, und das Produkt wird in Äther isoliert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei rohes 2-(n-Hexyl)-phenol (7,6 g) erhalten wird, welches durch Destillation gereinigt wird, wobei man ein farbloses Öl erhält, Siedepunkt: 1O3-1O5°/O,8 mm; IR-Spektrum: 3420cm"¹ (-0H).

Werden die metallischen Rückstände in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und wird die entstehende Lösung mit Äther extrahiert, so erhält man weitere 2,9 g des rohen 2-(n-Hexyl)-phenols.

d) 4-Methylthio-2-(n-hexyl)-phenol

Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von Phosphoroxychlorid (16 ml) in 70%-iger Perchlorsäure (20 ml) fügt man 2-(n-Hexyl)-phenol (7,1 g; 0,04 Mol) zu. Die entstehende Lösung wird bei < 5 gehalten, während Dimethylsulfoxyd (3,1 g; 2,8 ml; 0,04 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Nach Beendigung der Zugabe kann sich die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei man weiter rührt. Nach 3 Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen und das Produkt in Äthylacetat isoliert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO^) und eingedampft wird, wobei rohes 4-Dimethylsulfonium-2-(n-hexyl)-phenol-perchlorat als brauner Gummi (11,8 g) zurückbleibt.

Das Sulfoniumsalz (11,5 g) wird in gesättigter KaliumchloridlÖsung (200 ml) 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die

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Lösung wird abgekühlt und mit Äthör extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und schließlich eingedampft, wobei 4-Methylthio-2-(n-hexyl )■ phenol (7,1 g) als gelbes Öl zurückbleibt; IR-Spektrum: 3320 cm"¹ (-0H).

Das Öl kristallisiert beim Stehenlassen und wird aus Petroläther (Siedepunkt: 40-60°) umkristallisiert, wobei man reines Material vom F = 42 bis 44° erhält.

e) 4-[4'-Methylthio-2'-(n-hexyl)-phenoxy]-isophthalsäure

Zu einer Lösung von Dimethyl-4-bromisophthalat (5,5 g; 0,02 Mol) und 4-Methylthio-2-(n-hexyl)-phenol (4,5 g; 0,02 Mol) in Nitrobenzol (40 ml) fügt man Kupferpulver (0,4 g) und Kaliumcarbonat (5,5 g; 0,04 Mol) zu. Die Mischung wird dann in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 140 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von Natriumhydroxyd (3,2 g; 0,08 Mol) in Äthanol und Wasser (3:1) (60 ml) zugegeben, und die entstehende Mischung wird • 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, bevor sie in Eiswasser gegossen wird. Das Nitrobenzol wird durch dreimalige Extraktion mit Dichlormethan entfernt, und dann wird die wäßrige Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert (oder alternativ in Äthylacetat extrahiert) und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4-[4'-Methylthio-2·-(n-hexyl)-phenoxy]-isophthalsäure (5,8 g) erhält.

f) 7-Methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure

4-[4'-Methylthio-2'-(n-hexyl)-phenoxy]-isophthalsäure (3,9 g; 0,01 Mol) wird in SuIfolan (40 ml) gelöst und auf 80 erwärmt. Polyphosphorsäure (40 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Es wird dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reine 7-Methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (2,8 g) vom F = 164-170° erhält.

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IR-Spektrum: 1692 cm"¹ (-COOH) und 1665 cm"¹ (Xanthon >C=O),

g) Methyl-7-methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat

7-Methylthic—5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (2,0 g) wird zu einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) in Methanol (40 ml) gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Das Produkt wird in Chloroform isoliert, die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei"Methyl-7-methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (2g) als gummiartiger Feststoff zurückbleibt, der aus Petroläther (Siedepunkt 40-60°) umkristallisiert wird, wobei man schwachgelbe Kristalle vom F = 63 bis 64° erhält.

Analyse: ^cp2*ⁱ24°4^S

Berechnet: C 68,74 H 6,29 S- 8,32 % Gefunden: 68,51 6,42 8,37 %

Herstellungsverfahren 2
a) 2-(η-Pentyloxy)-pheno1

Brenzkatechin (110 g; 1 Mol) wird zu einer Lösung von Natriummetall (23 g; 1 g-Atom) in absolutem Äthanol (11) gegeben, und die Mischung wird bei 50 unter trockenem Stickstoff 1 Stunde gerührt. 1-Brompentan (166 g; 1,1 Mol) wird dann tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, und die entstehende Mischung wird gerührt und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Wasser (3 1) gegossen, und das Produkt wird in Äther (1 1) extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 20%-iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2-(n-Pentyloxy)~phenol (157 g) als gelbes Öl erhält. IR-Spektrum: 3540 cm"¹ (-0H).

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b) 4-Methylthio-2-(n-pentyloxy)-phenol

Zu einer gekühlten,gerührten Lösung von Phosphorylchlorid (12 ml) in 70%-iger Perchlorsäure (15 ml) fügt man 2-Pentyloxyphenol (5,4 g; 0,03 Mol) zu. Die entstehende Lösung wird auf -20° abgekühlt, und Dimethylsulfoxyd (2,34 g; 0,03 Mol) wird tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen -20 und -15° hält. Nachdem das gesamte Dimethylsulfoxyd zugegeben worden ist, wird die Reaktionsmischung bei -20 1 Stunde gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in Eis-Wasser gegossen, und das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser (100 ml), mit 5%-iger Natriumbxcarbonatlosung (100 ml) und schließlich mit Wasser (50 ml) gewaschen wonach man über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Die Äthylacetatextrakte^von drei solchen Ansätzen werden vereinigt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt eine Mischung aus 4-Dimethylsulfonium-2-(η-pentyloxy)-phenol-und 5-Dimethylsulfonium-2-(n-pentyloxy)-phenol-perchloraten (27,4 g) als viskoses braunes Öl.

Die Mischung aus Sulfoniumperchloraten (27,4 g) wird in gesättigter Kaliumchloridlösung (300 ml) 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Äther extrahiert, die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man eine Mischung aus 4-Methylthio-2-(n-pentyloxy)-phenol und 5-Methylthio-2-(n-pentyloxy)-phenol (17,6 g) als braunes Öl erhält. Die Mischung wird aus Äthanol bei -70 kristallisiert, wobei man 6,8 g einer Mischung erhält, worin die Menge des 4-Methylthio-Isomeren auf ca. 80 % erhöht ist, verglichen mit den ursprünglichen ca. 66 % (bestimmt durch das NMR-Spektrum). Eine zweite Kristallisation dieses Materials bei-70° ergibt 4-Methylthio-2-(n-pentyloxy)-phenol (3,7 g) (durch das NMR-Spektrum sind keine Verunreinigungen feststellbar,

5 0 9 8 8 5 / 1 2 8 Π

Reinheit: >95 %) als weiße Nadeln vom F = 35 bis 36°. IR-Spektrum: 3420 cm"¹ (-OH).

c) 4-[4'-Methylthio-2'-(n-pentyloxy)-phenoxy]-isophthalsäure

Zu einer Lösung von 4-Methylthio-2-pentyloxyphenol (3,60 g; 0,016 Mol) und Ditnethyl-4-brom-isophthalat (4,37 g; 0,016 Mol) in Nitrobenzol (40 ml) fügt man wasserfreies Kaliumcarbonat (4,40 g; 0,032 Mol) und anschließend Kupferpulver (0,16 g; 0,024 g-Atom.Die Mischung wird gerührt und auf 120 unter einem Strom von trockenem Stickstoff 3 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 100° wird eine Natriumhydroxydlösung [l,92 g; 0,048 Mol Natriumhydroxyd-Pellets, gelöst in 50 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:1)] zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Wasser (100 ml) wird zu der gekühlten Mischung zugegeben, und das Nitrobenzol und irgendwelche Ausgangsmaterialien werden mit Äther (100 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther (2 χ 50 ml-Portionen) gewaschen und mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther (100 ml) extrahiert, und der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, bevor er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt einen grauweißen Feststoff, der mit Petroläther verrieben wird, wobei 4-[4'-Methylthio-2'-(n-pentyloxy)-phenoxy]-isophthalsäure (5,3 g) zurückbleibt. IR-Spektrum: 3500 - 2200 cm~ (gebundenes -OH) und 1700 cm"¹ (-COOH).

d) 7-Methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure

4-[4'-Methylthio-2'-(n-pentyloxy)-phenoxy]-isophthalsäure (5,3 g) wird in Sulfolan (50 ml) gelöst, und Polyphosphorsäure (50 ml) wird zu der Lösung gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden auf 110° erwärmt und dann vorsichtig auf Eis-Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein gel-

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ber gummiartiger Feststoff zurückbleibt, der mit Äther verrieben wird, wobei man 7-^Methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure (1,5 g) als schwachgelben Feststoff erhält, F = 205 bis 208°; IR-Spektrum: 3300 - 2300 cm"¹ (gebundes -OH), 1700 cm"¹ (-C00H) und 1665 cm"¹ (Xanthon>C=0)

e) Methyl-7-methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat

7-Methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure (2 g) wird in Methanol (100 ml) suspendiert, und konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wird sorgfältig zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird erwärmt, um das gesamte feste Material zu lösen, und dann 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Volumen der abgekühlten Lösung wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck vermindert, und dann gießt man in Wasser (200 ml). Das Produkt wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und schließlich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das entstehende gelbe Öl wird mit Methanol verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (1,8 g) als gelbe Nadeln vom F = 116 bis 118° erhält. IR-Spektrum: 1730 cm"¹ (-COOMe) und 1660 cm"¹ (Xanthon>C=O).

Analyse: Cp^H^pOpS

Berechnet: C 65,27 H 5,74 S 8,3O % Gefunden: 65,3 7 5,81 8,36 %

Beispiel 1 Methyl-7- (S-tnethylsulfonimidoyl )-xanthon-2-carboxylat Stufe A: Methyl-7-(methylsuIfinyl)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat (50 g; 0,167 Mol) wird in Dichlormethan (1 1) gelöst und auf ca. -50 abgekühlt. Sulfurylchlorid (20 ml; 33 g; 0,245 Mol) in Dichlormethan (25 ml) wird im Verlauf von ca. 30 Minuten zugegeben, wobei

S 0.98 85/ 1 2 8 0

die Temperatur bei ca. -40 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, bevor Äthanol (100 ml) zugegeben und das Kühlbad entfernt wird. Nachdem die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmt ist, wird sie mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die entstehende Lösung wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei man Methyl-7-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carboxylat (48,9 g) erhält, welches aus Benzol-Petroläther umkristallisiert wird, wobei man grauweiße Kristalle erhält. IR-Spektrum: 1732 cm"¹ (Ester >C0), 2670 cm"¹ (Xanthon >C0) und 1056 cm"¹ (>S0).

Stufe B: Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat

Fein gepulvertes Methyl-7-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carboxylat (28,4 g; 0,09 Mol) wird in gerührter Polyphosphorsäure (600 ml), die bei 60° gehalten wird, gelöst. Natriumazid (10 g; 0,15 Mol) wird in 1 g-Anteilen im Verlauf von 4 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann in Eis gegossen und heftig gerührt, wobei man eine rohe Mischung erhält, die durch Zugabe von (d = 0,880) Ammoniaklösung neutralisiert wird. Die Filtration der kälten Lösung ergibt rohes Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (26,4g), welches aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wird, wobei man schwachbraune Kristalle erhält. F = 229 bis 231°, IR-Spektrum: 3300 cm"¹ (Sulfoximiri = NH), 1730 cm"¹ (Ester >C0), 1665 cm"¹ (Xanthon >C0), 1220, 1060 und 945 cm"¹ (-N=^=O).

Analyse; C₁₆H^₃NO₅S

Berechnet: C 58,02 H 3,96 N 4,23 S 9,46 % Gefunden: 57,69 3,94 3,89 9,74 %

Beispiel 2

7-(S-Methylsulfoniumimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (3,3 g; 0,01 Mol) wird in einer Mischung aus Äthanol (100 ml) und 0,125m-Natriumhydroxydlösung (100 ml) 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, und geringe Mengen unlös-

B 0 9 8 8 5 / 1 2 8 D

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lichen Materials werden abfiltriert. Ο,ΐΐη-Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, bis der p_H-Wert 5 erreicht, und die Mischung wird dann filtriert, wobei man 7-(S-Methylsulfonimidoyl )-xanthon-2-carbonsäure (2,72 g) als grauweißen mikrokristallinen Feststoff erhält. F = 285 bis 286°; IR-Spektrum: 3210 cm"¹ (Sulfoximin = NH), 1700 cm"¹ (Säure >C0), 1667 cm"¹ (Xanthon >C0), 1225, 1070 cm"¹ (-N=S=O).

Analyse; C₁₅H₁₁NO₅S

Berechnet: C 56,79 H 3,49 N 4,41 S 10,08 % Gefunden: 56,52 3,57 .4,18 10,12 %

Beispiel 3 Methyl-7-(N-acetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (1 g) wird in Pyridin (ca. 50 ml) unter Erwärmen gelöst, und dann wird Essigsäureanhydrid (25 ml) zugegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad erwärmt und dann über Nacht stehengelassen, bevor sie in Wasser gegossen wird. Die rohe Mischung wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (Magnesiumsulfat) wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei Methyl-7-(N-acetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (0,78 g) als schwachgelber Feststoff zurückbleibt, der aus Chloroform:Petroläth.er umkristallisiert wird, wobei man kristallines Material erhält. F = 248 bis 249°. IR-Spektrum: 1720 cm"¹ (Ester >C=0), 1665 cm"¹ (Xanthon >C=0), 1650 cm"¹ (Imid>C=0), 1230 und 1070 cm"¹.

Beispiel 4

7-(N-Acetyl-S-methylsuIfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(N-acetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (1 g) wird in der zuvor beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei man 7-(N-Acetyl-S-methyl-sulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure (0,89 g) vom F = 260 bis 264°C erhält. IR-Spektrum: 1715, 1667, 1620, 1230 und 1070 cm"¹.

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Beispiel 5 Methyl-7-(N-Benzoyl-S-methylsjjlfonimidoyl )-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (Ig; 0,003 Mol) wird in Chloroform (50 ml) gelöst. Benzoylchlorid (1 ml; 1,21 g; 0,008 Mol) und eine geringe Menge an Triäthylamin werden zugegeben, und die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und zuerst mit Natriumcarbonatlösung, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Methyl-7-(N-benzoyl-S-methylsulfonirnidoyl)-xanthon-2-carboxylat (760 mg) erhält, welches aus Chloroform und Äthanol umkristallisiert wird, wobei man farblose Kristalle vom F = 217 bis 221° erhält. IR-Spektrum: 1715 cm"¹ (Ester >C=0), 1667 cm"¹ (Xanthon >C=0), 1635 cm"¹ (Imid >C=0), 1230 und 1070 cm"¹ (-N=S=O).

Analyse; C₂₃H₁₇NOgS

Berechnet: C 63,45 H 3,94 N 3,22 S 7,35 % Gefunden: 63,15 4,01 2,97 7,32 %

Beispiel 6 7-(N-Benzoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(N-benzoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carb— oxylat (1,0 g) wird in der zuvor beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei man 7-(N-Benzoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure (0,74 g) erhält. F = 310 bis 313°, IR-Spektrum: 1710 cm"¹ (Säure >C=0), 1670 cm"¹ (Xanthon >C=0), 1630 cm"¹ (Imid >C=0), 1225 und 1070 cm"¹ (-N=S=O).

Beispiel 7

Methy1-7-[N-(p-toluolsulfonyl)-S-methylsulfonimidoyl]-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (1,65 g; 0,005 Mol) wird in trockenem Pyridin (30 ml) unter Erwärmen gelöst. p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 g; 0,0052 Mol) wird zu-

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gegeben, und die Lösung wird auf einem Wasserbad 10 Minuten erwärmt, befor sie über Nacht bei Zimmertemperatur stehenegelassen wird. Die Reaktionsmischung wird in eiskalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen (Magnesiumsulfat) wird der Äthylacetatextrakt eingedampft, wobei man rohes Methy1-7-[N-(p-Toluolsulfonyl)-S-methylsulfonimidoyl]-xanthon-2-carboxylat (2,01 g) erhält, welches aus Chloroform und Methanol umkristallisiert wird, wobei man das reine Produkt erhält. IR-Spektrum: 1730 cm (Ester >C=0) und 1670 cm"¹ (Xanthon >C=0), F = 224 bis 227°.

Analyse: C₃₃H₁₉NO₇S₂

Berechnet: C 56,92 H 3,95 N 2,88 % Gefunden: 56,81 3,89 3,03 %

Beispiel 8

7-[ N-(p-Toluolsulfonyl)-S-methylsulfonimidoyl]—xanthon-2-carbonsäure

Me thyl-7-[N-<p-To luol sulfonyl )-S-methylsulfonimidoyl]-xanthon-2-carboxylat (0,95 g) wird auf übliche Weise hydrolysiert, wobei man 7-[N-(p-Toluolsulfonyl)-S-methylsulfonimidoyl]-xanthon-2-carbonsäure (0,75 g) erhält, welche aus Chloroform und Methanol umkristallisiert wird, wobei man reines Materials erhält. IR-Spektrum: 1715 cm"¹ (Säure >C=0) und 1670 cm"¹ (Xanthon> C=O). F = 276 bis 278°.

Analyse: C₂₂H₁₇NO₇S₂

Berechnet: 56,06 H 3,63 N 2,97 S 13,59 % Gefunden: 55,43 3,72 2,92 13,18 %

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Beispiel 9

Methyl-7-[ N- (N ·-morpholinoacetyl)-S-methylsuIfonimidoy1]-xanthon-2-cart)Oxylat

Stufe A; Methyl-7-(N-chloracetyl-S-methylsulfonimidoy1)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (2,5 g; 0,0075 Mol) in trockenem Dimethylformamid (80 ml) wird mit Chloressigsäureanhydrid (2,6 g; 0,015 Mol) bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei man 7-(N-Chloracetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (2,7 g) erhält, welches aus Chloroform und Äthanol umkristallisiert wird, wobei man schwachgelbe Kristalle vom P = 214 bis 216° erhält. IR-Spektrum: 1720 cm"¹ (EsterX>0), 1665 cm"¹ (Xanthon >C=0 und Imi-d>C=0), 1225 und 1070 cm"¹ (-N=J=O).

Stufe B: Methyl-7-(N-morpholinoacetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(N-chloracetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (500 mg; 0,0012 Mol) und Morpholin (0,5 ml; 0,5 g; 0,006 Mol) werden in Dichlormethan gelöst, und die Mischung wird 24 Stunden gerührt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Der Dichlormethanextrakt wird abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei rohes Methyl-7-(N-morpholinoacetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (480 mg) zurückbleibt, welches aus Chloroform und Methanol umkristallisiert wird, wobei man das reine Material erhält. F = 216 bis 219°; IR-Spektrum: 1730 cm"¹ (Ester> C=O), 1670 cm"¹ (Xanthon ^C=O und Imid >C=0), 1220 und 1065 cm"¹ (-N=S=O).

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Beispiel 10

Methyl-7-(N-piperidinoacetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat

Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 9 beschrieben, verwendet jedoch Methyl-7-(N-chloracetyl-S-methylsulfonimidoyl )-xanthon-2-carboxylat und Piperin und erhält Methyl-7-(N-piperidinoacetyl-S-methylsuIfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat. IR-Spektrum: 1720 cm"¹ (Ester >C=O), 1675 cm"¹ (Xanthon^C=O), 1660 cm"¹ (Imid>C=0), 1215 und 1070 cm"¹ (-N=S=O).

Beispiel 11

Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (500 mg; 0,0016 Mol) wird in Essigsäure (20 ml) gelöst. Natriumcyanat (1 g; 0,015 Mol) wird zugegeben, und die entstehende Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, bevor sie in
Wasser gegossen wird. Die rohe Mischung wird in Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatlösung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wird, wobei man rohes Methyl- 7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (385 mg) erhält, welches aus Chloroform und Methanol umkristallisiert wird, wobei man das reine Material erhält. F = 217 bis 220°, IR-Spektrum: 3420 cm"¹ (-NH₂), 1725 cm"¹
(Ester >C=0), 1665 cm"¹ (Xanthon ίC=O) und 1645 cm"¹
(Imid UC=O).

Analyse; C₁₇H₁₄N₂OgS

Berechnet: C 54,55 H 3,77 N 7,48 S 8,55 %
Gefunden: 54,24 3,73 7,31 8,59 %

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Beispiel 12 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(N-carbatnoyl-S-raethylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (300 mg) wird auf übliche Weise hydrolysiert, wobei man 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure (235 mg) erhält, welche aus Dimethylformamid und Chloroform umkristallisiert wird, wobei man reines Material erhält. F = 277 bis 279°, IR-Spektrum: 3470 cm"¹ (-NH₂), 1700cm"¹ (Säure ^C=O), 1665 cm"¹ (Xanthon >C=0) und 1645 cm"¹ (Imid ^C=O).

Analyse: ^ci6^Hi2^N2°6^S

Berechnet: C 53,34 H 3,36 N 7,78 S 8,88 %

Gefunden: 52,93 3,42 7,52 8,83 %

Beispiel 13

Methyl-7-[N-(2 ', 2 '-bisäthoxycarbonyl )-äthenyl-S-methylsulfonimidoyl]-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat (4 g; 0,012 Mol) und Diäthyl-äthoxymethylenmalonat (35 ml) werden zusammen 24 Stunden auf 125° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird aus Chloroform:Äthanol umkristallisiert, wobei man Methyl- 7-[n-(2',2'-bisäthoxycarbonyl)-äthenyl-S-methylsulfonimidoyl]-xanthon-2-carboxylat (3,05 g) als weißen kristallinen Feststoff erhält. F = 225 bis 230°; IR-Spektrum: 1730 cm"¹ (Ester ^C=O) und 1680 cm"¹ (Xanthon >C=O).

Analyse: C^H^g

Berechnet: C 5 7,49 H 4,59 N 2,79 S 6,39 % Gefunden: 57,03 4,48 2,59 6,29 %

Beispiel 14 Methyl-7-[N-(p-toluolsulfonyl)-S-methylsulfimidoyl]-xanthon-

2-carboxylat

Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat (1,2 g; 0,004 Mol) und Chloramin-T (Natriumtoluol-p-sulfonchloramid) (1,2 g;

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0,0043 Mol) werden zu Dioxan:Wasser (2:1) (100 ml) gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt. Die rohe Reaktionsmischung wird dann über Nacht bei 0° aufbewahrt, und das kristalline Methyl-7-[N-(p-toluolsulfonyl )-S-methylsulfimidoyl]-xanthon-2-carboxylat (1,0 g) wird abfiltriert. F = 226 bis 229°; IR-Spektrum: 1720 cm"¹ (Ester C=O), 1675 cm"¹ (Xanthon ^C=O), 1280, 1140 cm"¹ (-SO₂-) und 955 cm"¹ ( ^S=N).

Analyse: C₀₀H.₀NO_CS₀
* iLi> iy b <L

Berechnet: C 58,85 H 4,08 N 2,98 S 13,63 % Gefunden: 58,50 4,10 2,62 13,23 %

Beispiel 15

7-[N-(p-Toluolsulfonyl)-S-methylsuIfimidoyl]-xanthon-2-carbon-

Methyl-7-N-(p-toluolsulfonyl)-S-methylsulfimidoyl]-xanthon-2-carboxylat (0,85 g; 0,0018 Mol) wurde auf übliche Weise hydrolysiert, wobei man 7-[N-(p-Toluolsulfonyl)-S-methylsulfimidoyl ]-xanthon-2-carbonsäure (0,69 g) als weißen kristallinen Feststoff erhält. F = 330° (Zers.); IR-Spektrum: 1695 cm"¹ (Säure ^C=O), 1680 cm"¹ (Xanthon >C=0), 1290, 1140 cm"¹ (-SO₂-) und 950 cm"¹ O S=N-).

Beispiel 16

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat

Stufe A: Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat

Eine Lösung von Methyl-7-methylthio-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (1,5 g; 0,004 Mol), gelöst in Dichlormethan (150 ml), wird auf -50° gekühlt und gerührt, während Sulfurylchlorid (0,4 ml; 0,6 g; 0,0044 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Die Temperatur wird zwischen -50 und -40 während 2 Stunden gehalten, bevor Äthanol (5 ml) zugegeben wird, und dann

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kann sich die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen. Die entstehende Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO^) und eingedampft wird, wobei ein schwachgelber Feststoff zurückbleibt, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (1,0 g) vom F = 130 bis 132° erhält. IR-Spektrum: 1725 cm"¹ (-COOMe), 1670 cm (Xanthon >C=0), 1060 cm" (Sulfoxyd).

Analyse: ^C22^H24°5^S

Berechnet: C 65,99 H 6,04 S 7,99 % Gefunden: 65,72 6,12 7,84 %

Stufe B: Methyl-7- (S-methylsulf onimidoyl )-5-(n-hexyl)-. xanthon-2-carboxylat

Eine Lösung von Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (0,8 g; 0,002 Mol); gelöst in Polyphosphorsäure (80 ml) wird zwischen 45 und 50° gehalten, während Natriumazid (0,16 g; 0,0025 Mol) in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben wird. Man rührt 1 weitere Stunde und gießt die Mischung auf Eis. Die entstehende Mischung wird durch Zugabe von (d=0,880)Ammoniaklösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO*) und eingedampft, wobei man einen gelb—braunen Feststoff (0,74 g) erhält, welcher aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (0,44 g) als grauweißen Feststoff erhält.

Beispiel 17

7-(S-Methy1-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (0,208 g; 0,0005 Mol) wird in Äthanol (5 ml) gelöst, und O,ln-Natriumhydroxydlösung (5,5 ml) wird zugegeben. Die entstehende Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, bevor

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die Lösung auf Eis gegossen wird. Die entstehende Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 7-(S-Methylsulfonimidoyl )-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure beträgt 0,182 g. F = 193 bis 194°; IR-Spektrum: 3260 cm"¹ (=NH), 1715 cm"¹ (-C00H) und 1678 cm"¹ (Xanthone C=O).

Beispiel 18

7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure

Stufe A: Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (104 mg; 0,00026 Mol) wird in Eisessig (5 ml) gelöst, und Natriumcyanat (0,10 g; 0,0015 Mol) wird dann zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei Zimmertemperatur 10 Stunden gerührt, bevor sie in Wasser gegossen wird. Das Produkt wird in Äthylacetat isoliert. Die Äthylacetatlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO₄) und eingedampft wird. Das Produkt wird durch Verreiben mit Äthanol gereinigt, wobei man Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (78 mg) als farblosen Feststoff erhält. IR-Spektrum: 3440, 3195 cm"¹ (-NH₂), 1728 cm"¹ (-COOMe) und 1670 cm"¹ (-CONH₂).

Stufe B: 7-(N-Carbamoyl)-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl )-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(N-carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (80 mg) wird auf übliche Weise hydrolysiert, wobei man 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (58 g) als farblose Nadeln aus Wasser erhält, F = 214 bis 216°; IR-Spektrum: 3460, 3220 cm"¹ (-NH₂), 1700 cm"¹ (-COOH) und 1657 cm"¹ (-CO-NH₂).

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Beispiel 19

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat

Stufe A: Methyl-7-methylsulfiny1-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat

Methyl-7-methylthio-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (1,70 g; 4,4 "mMol) wird in Methylenchlorid (40 ml) gelöst, und die Lösung wird auf -45 gekühlt. Sulfonylchlorid (0,74 g; 0,45 ml; 5,5 mMol), gelöst in Methylenchlorid (10 ml) wird tropfenweise zu der Sulfidlösung unter Rühren zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter -40° gehalten wird. Nach dem Rühren bei -40 während 2 Stunden wird überschüssiges Äthanol (25 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Lösung kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wird mit 10%-iger Natriumcarbonatlösung (2 χ 50 ml) und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird mit Methanol verrieben, wobei man einen Feststoff erhält, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei man Methyl-7-methylsulfinyl-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (1,35 g) in Form von schwachgelben Kristallen vom F = 164 bis 165° erhält; IR-Spektrum: 1730 cm"¹ (-COOMe), 1680 cm"¹ (Xanthon ^C=O) und 1050 cm"¹ (Sulfoxyd).

Analyse: C-^HppOgS

Berechnet: C 62,67 H 5,51 S 7,97 %
Gefunden: 62,57 5,56 7,94 %

Stufe B: Methy1-7-(S-methylsuIfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat

A. Methyl-7-(methylsulfinyl)-5-(η-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat(0,4 g; 1 mMol) wird in Polyphosphorsäure bei 50° gelöst. Natriumazid (98 mg; 1,5 mMol) wird in kleinen Anteilen zu der tiefroten Lösung gegeben, und die Mischung wird heftig gerührt, während die Reaktionstemperatur zwischen 49 und 51° gehalten wird. Die Mischung wird nach 1 Stunde

09885/128

abgekühlt, auf Eis-Wasser gegossen, und zu der Lösung wird (d = 0,88) Ammoniak bis zur basischen Reaktion gegeben, wobei die Mischung durch äußeres Kühlen gekühlt wird. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist ein braunes Öl, welches beim Verreiben mit Äthylacetat grauweiße Kristalle von Methyl-7-(S-methylsulfonimdioyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (0,11 g) ergibt. IR-Spektrum: 3 290 cm"¹ (=N-H), 1730 cm"¹ (-COOCH₃) und 1665 cm"¹ (Xanthon> C=O).

B. O-Mesitylensulfony!hydroxylamin (I08 mg; 0,5 mMol) wird zu einer Lösung von Methyl-7-(methylsulfinyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (100 mg; 0,25 mMol), gelöst in Dichlormethan (10 ml), gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt, wonach nur noch Spuren von Sulfoxyd verbleiben. Die Lösung wird dann in 10%-ige Natriumhydroxydlösung (25 ml) gegossen, und die Mischung wird 10 Minuten gerührt. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wird die wäßrige Lösung zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, welches beim Verreiben mit Äthylacetat farblose Kristalle aus Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(npentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (51 mg) ergibt.

Beispiel 20

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure

Methyl-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carboxylat (125 mg; 0,3 mMol) wird auf die zuvor beschriebene Weise hydrolysiert, wobei man 7-(S-Methylsulfonimidoyl )-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure (91 mg) als grauweißen Feststoff erhält, F = 253 bis 255°; IR-Spektrum: 3300 cm"¹ (N-H), 3600-2300 cm"¹ (gebundenes -OH), 1695 cm"¹ (-C00H) und cm"¹ (Xanthon >C=0).

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Beispiel 21

Tris-(hydroxymethyl)-methylaroinsalz der 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure

7-(S-MethylsulfonimidoyD—5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (4 g, 0,301 Mol) werden in Äthanol (50 ml) unter Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung fügt man eine Lösung aus Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (1,33 g; 0,011 Mol) in Wasser (3 ml) zu. Das Volumen der entstehenden Lösung wird durch Eindampfen im Vakuum auf ungefähr 20 ml vermindert,und dann kühlt man auf 0° ab. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Menge an kaltem Äthanol gewaschen, wobei man das Tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalz der 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (4,69 g) von F = 154 bis 160°C erhält. IR-Spektrum: 3420 cm"¹ (Hydroxyl), 1675 cm"¹ (Xanthoncarbonyl), 1625 und 1380 cm"¹ (Carboxylat).

Beispiel 22

Natrium-7-(S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat

7-(S-Methy1sulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure (4 g; 0,01 Mol) wird in Äthanol (50 ml) unter Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung fügt man eine Lösung von Natriumhydroxyd (440 mg; 0,011 Mol) in Wasser (2,75 ml) zu. Das Volumen der entstehenden Lösung wird durch Verdampfen im Vakuum auf ungefähr 15 ml eingeengt, und dann wird auf 0 gekühlt. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Menge an kaltem Äthanol gewaschen, wobei man Natrium-7-(S-methylsulfonimidoyl )-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carboxylat (3,87 g) vom F = 192 bis 195° erhält. IR-Spektrum: 16 70 cm"¹ (Xanthoncarbonyl), 1628 und 1380 cm"¹ (Carboxylat).

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Tabletten werden hergestellt, die enthalten: .

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-fearborisäure ........ 2 mg

Arzneimittelträgerstoff (Lactose, Talkum, Starke,
Magnesiumstearat) quantum satis für..,.,....,...»..! Tablette

Beispiel 24 . . ,,.. _ ,

Kapseln

Kapseln werden gefüllt mit einer Mischung aus:

7-(S-Methylsulfönimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure ........ 2mg

Lactose quantum satis ad 30 mg

•Beispiel 25 ,

Kapseln

Kapseln werden gefüllt mit einer Mischung aus:

Methyl-7-(N-acetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carboxylat 2 mg

Lactose quantum satis ad 30 mg

Beispiel 26 Abgemessene Dosis Aerosol

In einen Aerosolzerstäuber für abgemessene Dosen füllt man
die folgenden Bestandteile pro Dosis:

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure 2 mg

Emulgiermittel 0,07 mg

Treibmittel 50 mg

Beispiel 27 Tabletten

Tabletten werden hergestellt, die enthalten:

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure-natriumsalz 2 mg

Arzneimittelträgerstoff (Lactose, Talkum, Stärke,
Magnesiumstearat) quantum satis ad 1 Tablette

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Beispiel 28

Tabletten

Tabletten werden hergestellt, die enthalten:

7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure-natriumsalz 2 mg

Beispiel 29

Tabletten

Tabletten werden hergestellt, die enthalten:

7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure-natriumsalz 2 mg

Arzneimittelträgerstoff (Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat), quantum satis ad 1 Tablette

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Claims

2530468

Patentansprüche

l.J Verbindung der Formel

worin

A eine Carboxygruppe, eine IH-Tetrazol-5-yl-Gruppe oder lH-Tetrazolylcarbamoyl-Gruppe bedeutet,

X eine Gruppe, der Formel

0 oder 1 R -S- Il Il S - N It t N R³ I (Ib) R² (Ia)

bedeutet, worin

R eine Alkylgruppe rait I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aroylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, eine araliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 oder 7 Kohlenstoffatomen im Arylteil, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylsulfonylgruppe, eine Gruppe der Formel -CO-(CHp) -Het (worin η eine g'anze Zahl von 1 bis 3 und Het eine am

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25 30468

Stickstoff gebundene Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten), eine Carbamoylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH=C(COOAIk)₂, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet und
_3 eine Arylsulfonylgruppe bedeutet,

R ■

und die Salze davon mit organischen und anorganischen Basen und die Ester davon mit Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen .

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X

eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet, worin R eine

2
Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl-, Acetyl-, Benzyl-, p-Toluolsulfonyl-, Morpholinoacetyl-, Piperidinoacetyl-, Carbamöyl-,. Carboxymethyl-, Carboxyäthyl-

3 oder 2¹,2»-Bisäthoxycarbonyläthenyl-Gruppe und R eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine C₄- bis C~-Alkyl- oder -Alkoxy-Gruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine n-Hexyl- oder n-Pentyloxygiruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

daß A eine Carboxygruppe bedeutet, R eine Methylgruppe be-

2
deutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonyl-Gruppe bedeutet, R eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine C₄- bis C₇-Alkyl- oder -Alkoxy.-Gruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet., daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

BO 9 P. 8.5/ 12B0- ,..
7« Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine n-fiöxyl- öder n-Pentyloxy-Gruppe bedeutet.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz vorliegt.
9. 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure.
10. 7-(N-Acetyl-S-methylsulfonimidoyl)-xanthon-2-carbonsäure.
11. 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-2-carbonsäure.
12. 7-(S-Methylsulfonimidoyl)-5-(n-pentyloxy)-xanthon-2-carbonsäure.
13. 7-(N-Carbamoyl-S-methylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanthon-'2-carbonsäure.
14. Die Salze der Verbindungen der Ansprüche 9 bis 13.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin A eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, R die in Anspruch angegebene Definition besitzt und X eine Gruppe der For-

1 2

mel Ia bedeutet, worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

COOAIk

(III)

s η 9 δ β 5 /12 8 η

ORIGINAL INSPECTED

worin R , R und Alk die gegebenen Definitionen besitzen, mit einem Alkalimetallazid umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel IV

COOAIk

(IV)

(I, R-H)

gebildet wird, worin R, R und Alk die gegebenen Definitionen besitzen, und man entweder anschließend gewünschtenfalls die Verbindung durch einfache Hydrolyse in die freie 2-Carbonsäure überführt und die Salze davon durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base bildet, oder die Verbindung der zuvor erwähnten Formel IV mit Re-

agentien umsetzt, die dazu dienen, die gewünschte R -Gruppe einzuführen, und anschließend gegebenenfalls die Verbindung durch einfache Hydrolyse in die freie 2-Carbonsäure überführt und die Salze davon durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base bildet.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A eine Carboxygruppe oder veresterte Carboxygruppe bedeutet, R die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt und X eine Gruppe der Formel Ib bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

COOAIk

(II)

worin R, R und Alk die in Anspruch 15 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reagens der Formel

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R-N-Cl Na umsetzt, worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, und anschließend gegebenenfalls in die freie 2-Carbonsäure durch einfache Hydrolyse überführt und die Salze davon durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base bildet.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß A eine veresterte Carboxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine C,- bis C^-Alkyl- oder -Alkoxy-Gruppe oder eine C₂- bis C^-Alkoxyalkoxygruppe bedeuten.
18. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III mit einem Kohlenwasserstoffsulfonyloxylamin umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel IV erhalten wird.
19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß

die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Re-

agens, das dazu dient, die gewünschte R -Gruppe einzuführen, durchgeführt wird, indem man

a) die Verbindung der Formel IV mit einem aktiven Halogenid

2 oder für Acyl mit einem Anhydrid der Gruppe R umsetzt, worin R eine aliphatische Acyl-, Aroyl-, Aralkyl—, Carboxyalkyl- oder Arylsulfonyl-Gruppe bedeutet, und wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, oder

b) die Verbindung der Formel IV mit einem reaktiven Derivat der Gruppe -CO-(CH₂)_n-Hal umsetzt, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, und anschließend mit einer heterocyclischen Stickstoffverbindung H.Het umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin

2
R eine Gruppe -CO-(CH₂) Het bedeutet (worin η und Het die gegebenen Bedeutungen besitzen), oder

c) die Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetall-

cyanat umsetzt und anschließend hydratisiert, wobei

2 eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R

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2530A66

eine Carbamoylgruppe bedeutet, oder

d) eine Verbindung der Formel IV mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat der Formel AIkO-CH=C(CO OAIk)₂ umsetzt, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R eine Gruppe der Formel -CH=C(COOAIk)₂ bedeutet.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial der Formel III aus einer Verbindung der Formel II, wie sie in Anspruch 16 definiert wurde, durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel hergestellt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II aus einer Verbindung der Formel VIII

(viii)

hergestellt wird, worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung dieser Verbindung bei Umgebungstemperatur mit Phosphoroxychlorid in Perchlorsäure in Anwesenheit von Dimethylsulfoxyd und anschließendes Erwärmen am Rückfluß des gebildeten Sulfoniumperchlorats in konzentrierter wäßriger Salzlösung, wobei eine Verbindung der Formel VII

(VII)

BO9885/ 128 0

erhalten wird, worin R die oben gegebene Definition besitzt, und wobei diese Verbindung mit einem Di-niedrigalkyl-1,4-dihaloisophthalat in Anwesenheit einer milden Base und Kupfermetall umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel V

HOOC

COOH

(V)

gebildet wird, welche in Anwesenheit einer starken Säure cyclisiert wird, wobei eine Verbindung der Formel VI

COOH

erhalten wird, worin R die oben gegebene Definition besitzt, die durch anschließende Veresterung mit einem Alkohol AIkOH, worin Alk die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, in eine Verbindung der Formel II überführt wird.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A eine lH-Tetrazolyl-Gruppe bedeutet und R und X die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A eine Carboxygruppe bedeutet, oder das Säurehalogenid davon mit Ammoniak umgesetzt wird, wobei das Carbonamid gebildet wird, welches zu dem Nitril dehydratisiert und dann mit einem Azid behandelt wird.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A eine IH-Tetrazolylcarbamoyl-

SOSRB5/128 C)

gruppe bedeutet und R und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A eine Carboxygruppe bedeutet, mit 5-Aminotetrazol in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt wird.
24. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Hauptbestandteil mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze oder mindestens einen ihrer Ester mit Alkanolen

mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthält.
25. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Hauptbestandteil die Verbindung von Anspruch 11 enthält.
26. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Hauptbestandteil, der aus mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder mindestens einem der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze davon oder mindestens einem der Ester mit Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen davon besteht, in eine für die therapeutische Verwendung geeignete Form überführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß als aktive Verbindung die Verbindung von Anspruch 11 verwendet wird.

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