DE2722772A1 - Neue imidazobenzoxazinderivate, ihre salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Neue imidazobenzoxazinderivate, ihre salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

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DE2722772A1
DE2722772A1 DE19772722772 DE2722772A DE2722772A1 DE 2722772 A1 DE2722772 A1 DE 2722772A1 DE 19772722772 DE19772722772 DE 19772722772 DE 2722772 A DE2722772 A DE 2722772A DE 2722772 A1 DE2722772 A1 DE 2722772A1
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DE19772722772
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English (en)
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David Alun Rowlands
John Bodenham Taylor
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PA Or. Zumstein et al, Br&uhausstraBe 4, 8OOO München 2
8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEFON: SAMMELNR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
Cas RL 13/ 12/bs
ROUSSEL-UCLAP, Paris / Prankreich
Die Erfindung betrifft neue Imidazobenzoxazine Salze; die Imidazobenzoxazine entsprechen der Pormel
und ihre
worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Pormel
-NH-CO-COO-R1
bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; Z eine Gruppe der Pormel: -COOR bedeutet, worin R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Pormel7 098*9/0931
ir hi
- (CH2) n-N-Rl
bedeutet, worin η die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterozyklus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisen kann, das gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder worin Z eine Gruppe der Formel
^ Rl
-CO-N i
darstellt, worin R1 und R2 die bereits angegebenen Bedeutungen aufweisen.
In der Formel I sowie im folgenden bedeutet der Ausdruck "Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Acetamido-, Propionamido-, Butyramidorest, bedeutet der Ausdruck "Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylrest, bedeutet der Ausdruck "gesättigter Heterozyklus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen", der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinyl-, N-Äthylpiperazinyl-, N-Propylpiperazinyl- oder N-Butylpiperazinylrest.
Die Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme derer, worin Z eine Carboxylgruppe darstellt und/oder X eine Gruppe -NH-CO-COOH bedeutet) weisen basischen Charakter auf. Für diesen Fall können die gebildeten Salze beispielsweise Salze sein, die
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mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren wie Methansulf onsäure und Aryl sulfonsäuren, wie Benzolsulf onsäure gebildet sind.
Die Verbindungen der Formel I, worin Z eine Carboxylgruppe darstellt und/oder Σ eine freie Säuregruppe darstellt, wie die Gruppe -NH-CO-COOH weisen sauren Charakter auf. In diesem Falle können die Salze solche von Metallen oder Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen sein.
Die Metallsalze können beispielsweise sein die Salze von Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Lithium, von Erdalkalimetallen, wie Kalzium oder von Metallen wie Aluminium oder Magnesium.
Die Salze von stickstoffhaltigen Basen können beispielsweise sein die Salze von Ammonium oder die Salze von Aminen, wie Tromethamin, Lysin, Arginin, Triäthanolamin.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Derivate der vorstehenden Formel I sowie ihre Salze nennen, die sich dadurch auszeichnen, daß in der Formel I X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, einen Aminorest oder einen Acetamidorest oder eine Gruppe der Formel -NH-(X)-COOR1 darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder Äthylrest darstellt, Z eine Gruppe der Formel -COOR bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest oder eine Gruppe der Formel
- (CH2) n-N
R2
bedeutet, worin R1 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine»-, Piperazino- oder 4-Methylpiperazin-i-yl-rest
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bilden oder worin Z eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R. und Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Unter den letzteren kann man die Derivate der vorstehenden Formel I sowie ihre Salze nennen, die dadurch charakterisiert sind, daß in der Formel I X die Bedeutung von Wasserstoff, einer Nitrogruppe, einem Acetamidorest oder einer Gruppe -NH-CO-COO-R1 hat, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyloder Äthylrest bedeutet, Z eine Gruppe -COOR darstellt, worin R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder Morpholinoäthylrest darstellt oder worin Z einen 4-Methylpiperazin- -1-yl-carbonylrest bedeutet.
Unter diesen kann man schließlich insbesondere die der vorstehenden allgemeinen Formel I nennen, die dadurch charakterisiert sind, daß in der Formel I X ein Wasserstoffatom bedeutet, Z eine Carboxylgruppe, eine Morpholinoäthoxycarbonylgruppe oder eine 4-Methylpiperazin-i-yl-carbonylgruppe darstellt.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere nennen:
4H-Imidazo-[2,1-c]-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure und ihre Salze,
. 4H- ( 2-Morpholinoäthyl )-imidazo- [2,1 -c ]- [ 1,4 ]-benzoxazin-2-carboxylat,
8-Nitro-4H-imidazo-[2,1-c]-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure und ihre Salze und
8-Acetamido-4H-imidazo-[2,1-c]-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure und ihre Salze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von
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Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin X ein Wasserstoff atom, einen Nitro-, Amino- oder Alkanoylaminorest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOR1 darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Z eine Gruppe der Formel -COOR bedeutet, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
COOR.
II
worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, decarboxyliert, wobei man eine Verbindung der Formel
COOR,
LA
worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist erhält, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I. nitriert, unter Bildung einer Verbindung der Formel
OOR.
709849/0931
LB
worin R, die bereits angegebene Bedeutung aufweist, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I-g reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
COOR.
erhält, worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I« entweder mit einem Halogenalkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einer Halogensäure der Formel HaI-CO-COOR1 umsetzt, worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, wobei man eine Verbindung der Formel
0OR.
erhält, worin X einen Alkanoylaminorest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOR· darstellt, worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, und
gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I., IB, I« und I-q in Salze überführt.
Bevorzugte Ausführungsformen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Verbindung der Formel II durch Erwärmen decarboxyliert,
b) die Verbindung der Formel I. mittels eines Gemische von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure nitirert,
709849/0931
c) die Verbindung der Formel Lg mittels eines milden Reduktionsmittels wie Zinn-II-chlorid und vorzugsweise in saurem Milieu reduziert,
d) die Umsetzung der Verbindung der Formel Ιβ mit dem Halogenalkanoyl oder der Halogensäure der Formel HaI-CO-COOR1 in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels» wie Dimethylformamid, durchführt.
Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren kann das Halogenalkanoyl vorteilhaft ein Alkanoylchlorid, wie Acetylchlorid, sein. In gleicher Weise kann die Halogensäure der Formel HaI-CO-COOR1 vorteilhaft das Chlorid der Säure mit der Formel Cl-CO-COO-R1 sein, worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist·
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin X und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie von ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst gemäß der vorstehend angegebenen Verfahrensweise eine Verbindung der Formel
herstellt, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die bereits angegebene Bedeutung aufweist und anschließend die genannte Verbindung der Formel I hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel
H ^ "1OOH
I11
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erhält, worin X die angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I
entweder mit einer Verbindung der Formel
R" - OH VI
worin R" die Bedeutung von R, mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms hat, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
CX)OR"
I111
erhält, worin X und R" wie vorstehend definiert sind, oder unter der Voraussetzung, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wurde, worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder einen geschützten Aminorest bedeutet, man die Verbindung der Formel I oder ein funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel
«2
oder der Formel
,H-N
umsetzt, worin n, R. und Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei, falls die Verbindungen der Formel IV oder der Formel V eine Gruppe ^NH enthalten, diese Gruppe im Verlauf der Reaktion mit der Säure der Formel I oder deren funktioneilen Derivat geschützt sein muß, und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, um die ge-
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wünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten und diese gegebenenfalls in Salze überführt.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man:
a) die Verbindung der Formel Γ mittels einer wäßrigen Lösung einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, hydrolysiert,
b) die Verbindung der Formel I , worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit der Verbindung der Formel IV oder V in Anwesenheit eines wasserfreien organischen Lösungsmittels umsetzt,
c) das funktioneile Derivat der Verbindung der Formel I das Säurechlorid ist und durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einem Halogenierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe von Thionylchlorid, und einem Phosphorhalogenid erhalten wird.
In dem vorstehend beschriebenen Verfahren kann, falls in der Verbindung der Formel I X eine Gruppe der Formel-NH-CO-COOR1 darstellt, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, diese Gruppe unter den Reaktionsbedingungen zu einer Gruppe der Formel -NH-CO-COOH hydrolysiert werden.
Bei einem Verfahren wie dem vorstehend definierten bedeutet der Ausdruck "geschützte Aminogruppe" für X entweder eine Alkanoylaminogruppe, wie vorstehend definiert, oder eine Gruppe -NH-CO-COOR1, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Das funktionelle Derivat der Verbindung der Formel I kann beispielsweise sein eine Verbindung der Formel
III O
7 09849/0
worin Hal ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet und X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV oder V führt man vorzugsweise in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durch.
Das zur Herstellung der Verbindungen der Formel III verwendete Phosphorhalogenid kann das Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid sein.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen mit den entsprechenden Säuren oder Basen in äquimolaren Anteilen umsetzt.
Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, mit einem organischen Nitrit her stellt unter Bildung einer Verbindung der Formel
IX COOR3
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worin IU die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, worauf man diese Verbindung hydriert unter Bildung einer Verbindung der Formel
COOR,
VIII
worin IU die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und anschließend diese Verbindung mit dem halogenxerten Derivat eines Acetylhalogenids der Formel Hal-CO-CHp-Hal umsetzt, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel
NH-CO-CH2-HaI
VII
COOR.
worin R, und Hai wie vorstehend definiert sind und daß man die so erhaltene Verbindung der Formel VII mit einer Base und anschließend mit einer Säure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel
CQOH
II
worin R5 die bereits angegebene Bedeutung aufweist.
Bei der Durchführung des vorstehend definierten Verfahrens kann 709849/0931
a) das organische Nitrit vorteilhaft Amylnitrit sein,
b) das halogenierte Derivat eines Acetylhalogenide der Formel HaI-CO-CH2-HaI vorteilhaft Chloracetylchlorid sein,
c) die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit einer Base, vorteilhaft mittels einer schwachen Base, wie Natriumcarbonat, durchgeführt werden, worauf die Behandlung mit einer starken Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sehr interessante pbarmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie bemerkenswerte antiallergische und bronchodilatatorische Eigenschaften.
Diese Eigenschaften werden später im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften machen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Salze als Arzneimittel geeignet.
Unter den Derivaten der Formel I und ihren pharmazeutisch brauchbaren Salzen seien insbesondere die in den Beispielen beschriebenen genannt. Als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze beispielsweise bei der Behandlung von allergischem Asthma oder von Formen von asthmatischer Bronchitis allergischen Ursprungs eingesetzt.
Die übliche Dosis variiert je nach dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung und kann beispielsweise bei 0,5 bis 100 mg/Tag auf oralem Wege beim Menschen liegen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Derivat der Formel I oder mindestens eines seiner pharmazeutisch brauchbaren Salze als wirksames Prinzip enthalten. 709849/093 1
Als Arzneimittel können die Derivate der Formel I sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die zur Verabreichung über den Verdauungstrakt, zur parenteralen oder lokalen Verabreichung bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die häufig in der Humanmedizin verwendet werden, beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkügelchen, Granulate, Sirupe, Aerosole, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden bzw. Salben, Cremes; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Das oder die aktiven Prinzipien können in üblicher Weise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingearbeitet werden, wie Talcum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es möglich, als neue Produkte, die insbesondere zur Herstellung der Derivate der Formel I geeignet sind, Verbindungen der Formel
COOCH3
II
herzustellen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1: Methyl-4H-imidazo-r2,1-ο"]-|Ί «4l~benzoxazin-2-carboxylat.
Man suspendiert 82 g Methyl-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-A -(4H)-aacetat (beschrieben in Bull. Chem. Soc. Japon 1971, 44 (5), Seiten 1311 bis 1313) in 1 1 Eisessig und fügt 15 g Trichloressigsäure und anschließend 48 g Amylnitrit zu.
Die Temperatur steigt auf etwa 600C an und das Ausgangsprodukt geht völlig in Lösung. Nach 2 Stunden zeigt ein Dünnschichtchromatogramm an, daß nur noch eine geringe Menge an Ausgangsprodukt vorliegt. Man fügt erneut 3 g Amylnitrit zu und kühlt die Mischung 2 Stunden in einem Eisbad.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach Trocknen über P2^5 erb-ält man 74,4 g des erwarteten Produkts.
Die Mutterlaugen konzentriert man bei 700C auf ein Volumen von etwa 200 ecm und erhält eine zweite Ausbeute von 2,3 g Produkt, was insgesamt 76,7 g des erwarteten Produkts entspricht,
F. = 169 bis 1700C.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 771, 979, 1022, 1250, 1288, 1754, 3310 cm~1.
Man suspendiert 42,5 g Methyl-a-oximino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin- -3-acetat, erhalten in Stufe A, in 500 ecm trockenem Tetrahydrofuran und fügt 0,7 g Platinoxid zu. Man hydriert die erhaltene Mischung unter einem Druck von 4 Atmosphären. Die Hydrierung verläuft rasch und regelmäßig und ist nach 1 1/2 Stunden beendet.
Man filtriert die erhaltene tiefrote Lösung über Celit und wäscht das Filter mit Chloroform. Das Filtrat wird bei 450C zur Trockne verdampft. Man trituriert den Rückstand in 100 ecm
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kaltem Äthanol. Das erhaltene rote kristalline Produkt wird filtriert, mit Äther und Äthanol gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 35,5 g des erwarteten Produkts.
P. = 122 Ms 125°C.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 750, 1218, 1241, 1280, 1302, 1510, 1556, 1695, 1728, 3300, 3360 und 3470 cm~1.
Man suspendiert 50,2 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung in 400 ecm Eisessig und fügt 30 g Monochloracetylchlorid zu. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der sich in der Wärme auflöst. Nach 3 Stunden bei 500C zeigt ein Dünnschichtchromatogramm, daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Man verdampft die Essigsäure, fügt 150 ecm Äthanol zum Rückstand, trituriert das Gemisch und kühlt. Man filtriert und wäscht die Kristalle mit Äther und erhält nach dem Trocknen 52,6 g gelbe Kristalle. F. = 129 bis 1310C. IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 765, 1226, 1533, 1670, 1745, 1767, 3295 cm"*1.
Stufe D: 4H-2
Man suspendiert 72 g der in Stufe C erhaltenen Verbindung in einem Gemisch von 400 ecm Wasser und 50 ecm Aceton. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 40 g wasserfreies Natriumcarbonat und erwärmt die erhaltene Mischung auf einem Wasserbad während 15 Minuten, bis eine klare gelbe Lösung erhalten wird. Man fügt langsam unter Rühren konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in die heiße Lösung bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3. Es kristallsiert sofort ein Feststoff aus, der nach dem Abkühlen im Eisbad filtriert wird. Man wäscht mit Wasser, trocknet in Anwesenheit von P2 0C und erhält 43,5 g der erwarteten Verbindung. F. = 160 bis 1620C.
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IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 750, 1243, 1276, 1508, 1554, 1722 cm"1
StufeJS^
Man erwärmt unter Rühren während etwa 20 Minuten 20 g des in der Stufe D erhaltenen Produkts auf 175 bis 1800C. Man löst das so erhaltene decarboxylierte Produkt in Chloroform und bringt die erhaltene Lösung zur Entfernung der Verunreinigungen auf Siliciumdioxid auf. Man trocknet die Lösung von Methyl- -4H-imidazo-[2,1-c]-[1,4]-benzoxazin-2-carboxylat, trituriert in Äther, filtriert, wäscht mit Äther und trocknet. Man erhält 14 g des erwarteten Produkts. P. = 133 bis 1340C. IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 745, 1259, 1562, 1715, 3135 cm"1.
Beispiel 2: 4H-Imidazo-f2,1—c 1—Γ1 ^i-benzoxazin^-carbonsäure.
Man suspendiert 10 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in einem Gemisch von 100 ecm Methanol und 50 ecm Wasser. Man fügt eine Lösung von 2n-Natriumhydroxid bis zum pH-Wert 11 zu und erwärmt das Gemisch bis zur völligen Auflösung des Ausgangsprodukts. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Ausgangsprodukt verschwunden ist. Man säuert die erhaltene Lösung durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 an, wobei das erwartete Produkt ausfällt und nach dem Abkühlen filtriert und mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene weiße Produkt wird über P2°5 getrocknet und man erhält schließlich 8,5 g der erwarteten Verbindung. P. = 256 bis 2580C.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 755, 1191, 1218, 1275, 1512, 1559, 1695, 2300, 3500, 3135 cm~1.
Beispiel 3: Tris-(hydroxymethyl)-amino-methansalz der 4H-Imidazo-Γ 2 , 1-c]-Γ1 , 4l-benzoxazin-2-carbonsäure.
Man suspendiert 6 g des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts in Methanol und fügt 3,5 g Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan zu.
Durch Erwärmen erhält man eine klare Lösung. Man kühlt ab, leitet die Kristallisation ein und erhält schließlich nach dem Filtrieren und Trocknen 8,1 g des erwarteten Produkts in Form von weißen Kristallen. F. = 203 his 2050C.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 750, 1040, 1222, 1277, 1349, 1369, 1403, 1510 bis 1600, 2300 bis 3500 cm"1.
Beispiel 4 : 4H-N-(N'-Methyl-piperazinyl)-imidazo-r2,1-c"l-ri .41-benzoxazin-2-carboxamid.
Man suspendiert 5 g des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts in 15 ecm Thionylchlorid und bringt während 2 Stunden zum Rückfluß und entfernt durch Mitschleppen mit Benzol den Überschuß von Thionylchlorid unter verringertem Druck. Der Rückstand wird in Äther trituriert, filtriert und getrocknet und man erhält 4,5 g des erwarteten Produkts. F. = 2400C (Zers.) IR-Spektrum (KBrJ
Absorptionen bei 849, 1508, 1764, 3110 cm"1.
Man suspendiert 1 g des in der Stufe A erhaltenen Säurechlorids in trockenem Methylenchdorid und fügt 1g N-Methylpiperazin zu. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigt ein Dünn-r schichtchromatogramm an, daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Man wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und verdampft sie zur Trockne und trituriert den Rückstand in Äther, wobei man 0,9 g des erwarteten Produkts erhält. F. = 215-2170C. IR-Spektrum (KBrJ
Absorptionen bei 746, 1253, 1620, 3130 cm"1.
Beispiel 5: 2-Morpholinoäthyl-4H-imidazo-r2,1-cl-[~1,4i-benzoxazin-2-carboxylat. .
Man suspendiert 1 g des in der Stufe A des Beispiels 4 erhaltenen Säurechlorids in trockenem Methylenchlorid und fügt 1>31 g N-(2-Hydroxyäthyl)-morpholin zu. Man erwärmt das erhaltene Gemisch 2 Stunden.auf 500C. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt an, daß das Ausgangsprodukt praktisch verschwunden ist. Man wäscht die Mischung mit V/asser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert an Siliciumdioxid, wobei man mit Äthylacetat euliert. Man erhält eine Verbindung, die man aus Äther kristallisiert. Man erhält schließlich 0,6 g des erwarteten Produkts. F. = 142 - 143°C. IR-Spektrum (EBr)
Absorptionen bei 1256, 1711» 3145 cm"1.
Beispiel 6; Methyl-8-nitro-4H~imidazo-r2,1-c1-ri,41-benzoxazin- -2-earboxylat.
Man bringt 8 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in ein Gemisch von 25 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 25 ecm konzentrierter Salpetersäure unter Rühren bei 100C ein. Der Ausgangsester geht nach und nach in Lösung; die Lösung wird gelb und nach 3 Stunden bei Raumtemperatur zeigt ein Dünnschi chtchroraatogramm an, daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Man fügt 500 ecm V/asser zu, filtriert das erhaltene gelbe kristallisierte Produkt ab, wäscht mit V/asser, trocknet über P2 0C und erhält schließlich 7,5 des erwarteten Produkts. P. = 270 - 2720C.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1276, 1348, 1541, 1728, 3150 cm"*1.
Beispiel 7: Methyl-8-amino-4H-imidazo-r2,1-c~l-ri,41-benzoxazin- -2-carboxylat.
Man suspendiert 5 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts in einem Gemisch von 20 ecm Essigsäure und 15 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 15 g Zinn-II-chlorid. Man rührt die erhaltene Mischung bei 400C und nach 1 Stunde tritt ein kristallines Produkt auf. Man kühlt die Mischung 2 Stunden in einem Eisbad, filtirert
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und wäscht das Filtrat mit Äther. Man löst das Produkt in Wasser, bringt durch Zusatz einer Lösung von Natriumhydroxid auf den pH-Wert 9 und extrahiert das Produkt mit Chloroform, trocknet die organische Phase und verdampft zur Trockne. Man trituiert den Rückstand in Äther und erhält 2,7 g braune Kristalle. F. = 213 bis 2140C
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1740, 3135, 3215, 3320, 3440 cm"*1.
Beispiel 8; Methyl~8-acetamido~4H~imidazo-r2,1-c]-ri,4i-benzoxazin-2-carboxylat.
Man arbeitet wie in der Stufe C des Beispiels 1, ausgehend .
von dem in Beispiel 7 erhaltenen Produkt und Acetylchlorid in Dimethylformamid. Man erhält das erwartete Produkt.
P. =216 bis 2190C Ausbeute: 72%.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1510, 1700, 1750, 3040 cm""1.
Beispiel 9: Methyl-8-(äthoxalylamino)-4H-imidazo-r2,1-c1-M «4~1-benzoxazin-2-carboxylat.
Man arbeitet wie in der Stufe C des Beispiels 1 beschrieben, ausgehend von dem in Beispiel 7 beschriebenen Produkt, und Chlor-äthyl-oxalat in Dimethylformamid. Man erhält das erwartete Produkt. F. = 186 bis 1880C. Ausbeute: 65%. IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1560, 1712, 1739, 3150, 3300 cm"1.
Beispiel 10: 8-Nitro-4H-imidazo-r2,1-cl-f1,4i-benzoxazin-2-
carbonsäure.
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von dem in Beispiel 6 hergestellten Produkt, und erhält das erwartete Produkt. F. = 310 bis 3120C. Ausbeute: 83%.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1270, 1352, 1539, 1571, 1690 cm"1.
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Beispiel 11: 8-Acetamido-4H-imidazo-[2<1-cl~ri ,4l-"benzoxazin-2-carbonsäure.
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von dem in Beispiel 8 hergestellten Produkt und erhält das erwartete Produkt. F. = 295 - 2960C. Ausbeute; 75$.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1520, 1555, 1667, 1740, 2200, 3040, 3600 cm"1.
Beispiel 12; 8-0xalamino-4H-imiaago-r2,1-cl-M ,4~l-benzoxazin-2-carbonsäure.
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von dem in Beispiel 9 hergestellten Produkt und erhält das erwartete Produkt. P. = 24O0C (Zers.) Ausbeute: 45%.
IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen bei 1560, 1700 bis 1740, 2300 bis 3700 cm"1.
Beispiel 13:
Man stellt Tabletten her, die enthalten:
Tris-ChydroxymethylJ-arainomethansalz von 4H-Imidazo-[2,1-c]~[1,4] -benzoxazin-2-carbonsäure 5 mg
Exzipient (Lactose, Talcum, Stärke, Magnesium-
stearat) q.s. für 1 Tablette von 100 mg.
Beispiel 14:
Man stellt Aerosole her, die Dosierungen freisetzen, die jeweils enthalten:
4H-Imidazo-[2,1-c]-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure 5 mg
Emulgiermittel 0,15 mg
Treibmittel 50 mg.
Pharmakologische Untersuchungen
Experimentelle kutane passive Anaphylaxie (ACP) bei der Ratte: Man kann eine kutane Anaphylaxie bei der Ratte durch intradermale (ID) Sensibilisierung mit einem Antiserum erzeugen, der 3 Tage später eine allgemeine Behandlung mit einem Antigen folgt. Das mit dem Antigen injizierte Evans-Blau wird als Markierung verwendet, um die Intensität der lokalen Reaktion
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— 21 —
zu bewerten. Antiallergische Arzneimittel inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wurde von Ovary (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology", 358 - 367, Ed. Brown, Pergamon Press, beschrieben.
Tiere ι
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g in Gruppen von 7 Stück.
Herstellung des Antigens für die Sensibilisierung (Ovalbumin ausgefällt mit Albumin);
1. Man wäscht 12Og eines Alurainiumhydroxidgels mit 140 ecm isotonischer Lösung (die Verwendung eines Rührers vereinfacht das Vermischen).
2. Man zentrifugiert mit einer Geschwindigkeit von 3000 U/Min, während etwa 10 Minuten.
3. Man suspendiert den Niederschlag mit 300 ecm Albumin aus Eipulver (1,3 mg/cm ) in einer isotonischen Lösung und läßt 30 Minuten stehen.
4. Man zentrifugiert mit einer Geschwindigkeit von 3000 U/Min, während 10 Minuten.
5. Man wiegt den feuchten Niederschlag und fügt zu jedem Gramm des Produkts 1 ecm isotonischer Lösung. Man konserviert in der Kälte.
(Für 60 Ratten für ein Sensibilisierungsprogramm von 3 Tagen ausreichende Menge).
Herstellung des Antiserums (Antiovalbumin).
1. Man injiziert auf subkutanem Wege an den Tagen 0, 2 und
1 ecm durch Albumin avisgefälltes Ovalbumin in Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g.
2. Man läßt die Ratten am 14. Tag entweder durch Kardialpunktur oder durch die abdomino-dorsale Aorta ausbluten.
3. Man bringt gleiche Mengen von Serum jedes Tieres zusammen und vermischt sorgfältig.
4. Man konserviert aliquote Teile von 2 ecm bei -200C in Kunststoffröhrchen.
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Verdünnung des Serums für ACP;
Pas Antiserum für die Sensibilisierung wird derart verdünnt, daß eine Injektion ID von 0,1 ecm an Kontrolltiere ein mittleres Resultat ergibt, das bei 2 bis 3»5 liegt, wenn man eine Bezugsskala von 4 Einheiten verwendet.
Verwendete Methode:
A) Sensibilisierung£
Die Patten werden mit Nembutal (40 bis 60 mg/kg i.p.) anästheti eiert und anschließend durch 4 Injektionen ID (0,1 cm jeweils) in den rasierten Rücken sensibilisiert. Man läßt die Tiere anßChüeßend 3 Tage ruhen, um die Sensibili sierung zu entwickeln.
Die sensibilisierten Ratten werden anästhetisiert. Man verabreicht anschließend entweder oral oder durch Injektion in die Vene des Penis die antiallergische Zusammensetzung und unmittelbar anschließend 1 ecm des Antigen-Evans-Blau-Gemischs (1 mg Albumin aus Eipulver in 0,5 ecm einer isotonischen Lösung, verpetzt mit 0,5 ecm 1^-igem Evans-Blau). Die Injektionen werden durch Verwendung einer Glasspritze von 1 ecm, die sich automatisch füllt, beschleunigt. Die behandelten Ratten werden 30 Minuten später getötet (gewöhnlich durch Durchschneiden des Rückenmarks). Man entnimmt anschließend die Rückenhaut. Das Ausmaß und die Verbreitung der Blaufärbung, die proportional zur anaphylaktisehen Reaktion sind, werden nach einer Bewertungsskala mit 4 Einheiten bewertet.
Berechnungen:
1. Gesamtergebnis für die Stellen 1, 2, 3 und 4 = X.
2. Mittelwert für X für jede Gruppe = X.
3. Xt=X pro untersuchte Gruppe.
X c «= X pro Kontrollgruppe.
4. $ Inhibierung = Xc-Xt Y 100
X c 1
5. PE^0 ?= Dosierung des Arzneimittels, die eine 505&-ige In-
** hibierung ergibt.
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Es wurden folgende Werte für die DEcr. für die bei der Be-
pu
Wertung der passiven kutanen Anaphylaxie (bei der Ratte) untersuchten Verbindungen erhalten:
( -J
) Verbindung des		 ; ■ De50 ι
mg/kg p. o. )
j Beispiels
(		 [---·■■-■·—— ■· - ■ — --■■■
ι mg/kg i.V. :
t Γ		 10,8 )
( . ι
( ι ι		 ι t
[ — »
t :		 2,80 )
( 2 : 1,95 : 10,65 )
( 5 ι
f i 		t 1,75 ι ** 1
( IO ι 41 i : > 10 )
(11
I		 t 0,073 :
ί 1		 3,85 )
I
( 		■ " ;
t t
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Claims (14)

  1. ^ 272 27 7
    Patentansprüche
    Imidazobenzoxazine und ihre Salze der allgemeinen Formel
    worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -HH-CO-COO-R1 bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eiaen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    Z eine Gruppe der Formel-COOR darstellt, worin R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
    Gruppe der Formel ~
    -(CH2In-H 1
    •V.
    bedeutet, worin η die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat, worin R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R. und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterozyklus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom tragen kann, das gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder worin
    Z eine Gruppe der Formel
    -CO-N-^l
    R2
    709849/0931
    ORIGINAL INSPECTED
    darstellt, worin R.. und Rg die angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  2. 2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihre Salze, worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOR1 darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, Z eine Gruppe der Formel -COOR darstellt, worin R ein V/asser stoff atom, einen Methyl- oder Äthylrest oder eine Gruppe der Formel
    bedeutet, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho lino-, Piperazino- oder 4-Methylpiperazin-1-yl-rest "bilden, oder worin Z eine Gruppe der Formel
    darstellt, worin R1 und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  3. 3. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihre Salze, worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Gruppe -NH-CO-COOR1 bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom, einmMethyl- oder Äthylrest darstellt, Z eine Gruppe -COOR' darstellt, worin R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder Morpholinoäthylrest darstellt oder worin Z einen 4-Methylpiperazin-i-yl-carbonylrest bedeutet.
  4. 4· Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihre Salze, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, Z eine Carboxylgruppe, eine Morpholinoäthoxycarbonylgruppe oder eine 4-Methylpiperazin-1-yl-carbonylgruppe bedeutet.
    709840/0 3 31
  5. 5· 4H-Imidazo-[2,1-cJ-[1,4]-benzoxazin-2-carbonsäure und ihre Salze.
  6. 6. 4H-(2-Morpholinoäthyl)-imidazo-[2,1-c]-[1,4]-benzoxazin- -2-carboxylat.
  7. 7. 8-Nitro-4H-imidazo-[2,1-cJ-[1,4]-bezoxazin-2-carbonsäure und ihre Salze.
  8. 8. 8-Acetamido-4H-imidazo-[2,1-c]-[i,4]-benzoxazin-2-carbonsäure und ihre Salze.
  9. 9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, Aminogruppe oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -UH-CO-COOR1 bedeutet, wo-, rin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Z eine Gruppe der Formel -COOR bedeutet, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, decarboxyliert, wobei man eine Verbindung der Formel
    1A
    0.
    709849/0931
    -er-
    erhält, worin R, die bereits angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls diese Verbindung der Formel I. nitiriert, wobei man eine Verbindung der Formel
    OOR.
    erhält, worin IL, die bereits angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ig reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
    COOR.
    erhält, worin R, die bereits angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls die Verbindung der Formel Iq entweder mit einem Halogenallcanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer Halogensäure der Formel HaI-CO-COOR1, worin R' die bereits angegebene Bedeutung aufweist, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
    H -^ ^-COORn,
    TCJ"
    erhält, worin X einen Alkanoylaminorest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOR' bedeutet, wo-
    709849/0931
    rin R1 die bereits angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I., I-g, I, in Salze überführt.
    und
  10. 10· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X und Z die in den vorstehend angegebenen Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst nach dem Verfahren des Anspruchs 9 eine Verbindung der Formel
    COO-R,
    herstellt, worin IU einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die in den vorstehenden Ansprüchen angegebene Bedeutung aufweist und anschließend die Verbindung hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der
    der Formel I
    Formel
    COOH
    erhält, worin X die bereits angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I entweder mit einer Verbindung der Formel
    R" - OH VI
    umsetzt, worin R" die Bedeutung von R mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms hat, wobei man eine Verbindung der Formel
    709849/0931
    COOR"
    r III
    erhält, worin X und R" die angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder, falls man eine Verbindung der Formel I hergestellt hat, worin X ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die Verbindung der Formel I oder ein funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel
    Π0-(CH2Jn-N
    IV
    oder der Formel
    H-N
    umsetzt, worin n, R1 und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei, falls die Verbindungen der Formel IV oder der Formel V eine Gruppe .NH aufweisen, diese
    TI
    Gruppe im Verlauf der Reaktion mit der Säure der Formel I oder ihrem funktionellen Derivat geschützt sein muß, worauf
    gegebenenfalls die Schutzgruppen abgespalten werden, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel I erhält und diese gegebenenfalls in Salze überführt.
  11. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II herstellt, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man eine Verbindung der Formel
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    worin R^ die angegebene Bedeutung aufweist, mit einem organischen Nitrit umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    COOR.
    IX
    worin R5 die bereits angegebene Bedeutung aufweist, diese Verbindung hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel
    COOR.
    VIII
    erhält, worin R, die bereits angegebene Bedeutung aufweist und anschließend letztere mit einem Halogenderivat eines Acetylhalogenids mit der Formel Hal-CO-CHp-Hal, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
    VII
    erhält, worin R, und Hai die angegebenertBedeutungen aufweisen * 709849/0931
    -3t-
    und daß man die so erhaltene Verbindung der Formel VII mit einer Base und.anschließend mit einer Säure behandelt, wobei man»die Verbindung der Formel
    OH _ COOR3
    II
    erhält, worin R5 die angegebene Bedeutung aufweist.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen,enthaitend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch verträglichen bzw. brauchbaren Salze.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 4 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Salze.
  14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen,enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 5 bis 8 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Salze.
    15· Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 12 bis H, enthaltend übliche Hilfs- und Träger st of f e,
    709849/0931
DE19772722772 1976-05-21 1977-05-20 Neue imidazobenzoxazinderivate, ihre salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel Withdrawn DE2722772A1 (de)

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