DE2850029A1

DE2850029A1 - Imidazobenzoxazinderivate

Info

Publication number: DE2850029A1
Application number: DE19782850029
Authority: DE
Inventors: David Alun Rowlands; John Bodenham Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-11-18
Filing date: 1978-11-17
Publication date: 1979-05-23
Also published as: IT1111061B; CA1121350A; IT7851956A0; SE7810404L; IE47894B1; BE872109A; DK511878A; FR2409268B1; SE444319B; AU517759B2; FR2409268A1; JPS5479298A; IE782269L; AU4164678A; US4207318A; CH637397A5; ZA785628B; NL7811376A; JPS6231718B2

Description

ROL^TSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich

Imidazobenzoxazinderivate

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Imidazobenzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

COOR

(D

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

unter der Voraussetzung, daß zumindest einer und nicht mehr als zwei der Reste X, Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Salze geechaffen.

Bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, so

909821/0683

lif'ijn dieser ζ_eB. ein i'iethyl--, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl--, Butyl- oder Pontylrest sein.

Bedeutet X ein Haiogenatoro, so kau η dieses z.B. ein ChIorato-ii sein. Bedeuten X und/oder Y einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, so kann d.ieser s.B. ein Methylrest sein. Bedeutet Z e;b!en Alkoxyrest, so kann dieser z.B. ein MethoxyresL sein.

Dj e Verbindungen der Porriel I können Säureadditionssalze mit Säux'cj' bilden, wie z.B_c. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffräure, .Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure., Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, GIyoxylii'uave oder Asparaginsäure, die Alkansulfonsäuren, z.S. Hethansulfonsäure oder Arylsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonbäure _r

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin E ein Wasserstoffabom bedeutet, können mit Metallen oder Stickstoffbasen Salze bilden. Metallsalze können z.B. mit Alkalimetallen, ZoB. Uatrium, Kalium oder Lithium, mit Erdalkalimetallen, z.B. Calcium oder- mit Metallen wie z.B. Aluminium oder Magnesium gebildet werden. Additionssalze mit Basen, die gebildet werden können, umfassen z.B. Ammoniumsalze und Salze, die mit Aminen wie Lysin,¹ Arginin, Triäthanolamin und Tris-(hydroxymethyl)-aminometliaii gebildet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere im allgemeinen eine antiallergische Aktivität.

Es versteht sich, daß für die pharmazeutische Verwendung die vorstehenden Salze physiologisch verträgliche Salze sein werden, jedoch können auch andere Salze z.B. bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salzen Verwendung finden.

909821/0683

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen diejenige!;, viorin H ein Wasserstoff atom "bedeutet, insbesondere diejenigen, worin Z auch ein Wasserstoffatom bedeutet. Unter diesen bevorzugten Verbindungen sind besonders diejenigen bevorzugt, worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methylrest bedeutet und Y ein Wasserstoffatom, oder einen Methylrest bedeutet.

Besonders "bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

8-Chlor-4H-imidazo/2\1-c7/^:T,47⁷benzoxazin~2-carbonsäure, e-Methyl-Z-t-H-imidazo/c!, 1-c7/'^ ,^/benzoxasin-2~carbonsäure, 7-Methyl-4H-imidazo/2,1 -cy⁷/^·,47"benzoxaziii-2-carbonsäure , 8-Chlor-7-iiiethyl-''+H-imidazo/2,1-c7/1,^/i-7henzoxaz:in-2-carboni5äure und deren Salze.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei dem man eine Verbindung der Formel II

HOO

(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind und R,, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel Ia

COO-R₁

(Ia)

909821/0683

(worin X, Y, Z und H^ wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, entweder die Verbindung der Formel Ia isoliert oder diese Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel Ib

H CCOH

(Ib)

(worin X, X und Z wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, und dann entweder die Verbindung der Formel Ib isoliert oder diese Verbindung oder ein funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel III

EO-S₁ (III)

(worin Ry, wie vorstehend definiert ist) oder einem reaktiven Derivat derselben verestert, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia oder Ib in ein Salz überführt.

Gemäß bevorzugten Bedingungen:

- wird die Decarboxylierung vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel II durchgeführt;

- kann die Hydrolyse z.B. in Anwesenheit einer wäßrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxyd oder in Anwesenheit einer wäßrigen Lösung einer Säure wie Salzsäure durchgeführt werden;

- wird die Veresterung vorzugsweise in Anwesenheit eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, durchgeführt. Wird die Säure mit dem Alkohol der Formel III umgesetzt, so ist normalerweise ein Aktivierungsmittel, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, vorhanden.

909821/0683

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ihre Säureadditionüsalze übergeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze mit Metallen oder stickstoffhaltigen Basen durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base übergeführt werden.

Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel Ii nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der Formel IX

(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind) mit einem Diniedrigalkylacetylendicarboxylat umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV

H COOR,

(IV)

(worin X, Y, Z und R^ wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, diese Verbindung mit einem organischen Nitrit umsetzt, um eine Verbindung der Formel V

909821/0683

COOR,

(ν)

(worin X, Y, Z und R^ wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, diene Verbindung hydriert, um eine Verbindung der Formel VI

COOR,

(VI)

(worin X, Y, Z und R„ wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel VlI

HaI-GO-CH₂-HaI

(VII)

(worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) behandelt, um eine Verbindung der Formel VIII

NH-CO-CH₅-HaI

COOR₁

(VIII)

903821/0683

(worin X, Y, Z, IL und Hal wie vorstehend, definiert sind) zu erhalten, und diese Verbindung zuerst mit einer Base und dann mit einer Säure behandelt, um die Verbindung der Formel II zu erhalten.

Gemäß bevorzugten Bedingungen

- wird die Umsetzung des Produkts der Formel IX mit dein Diniedrigalkylacetylendicarboxylat vorzugsweise bei mäßig erhöhten Temperaturen und vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Äthanol durchgeführt;

- ist das organische Nitrit vorzugsweise Amylnitrit, und wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Eisessig und Trichloressigsäure als Lösungsmittel durchgeführt;

- wird die Hydrierung der Verbindung der Formel V vorzugsweise mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelnetallkatalysators, z.B. Platinoxyd, durchgeführt;

- wird die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII vorzugsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt;

- umfassen bei der Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einer Base und dann mit einer Säure geeignete Basen schwache Basen, wie z.B. Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, und geeigente Säuren, z.B. starke Säuren, wie Salzsäure.

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze eine interessante pharmakologische Aktivität. Diejenigen Verbindungen, die untersucht worden sind, zeigen eine bemerkenswerte antiallergische Aktivität. Derartige Verbindungen sind bei der Behandlung von allergischen Störungen, wie Astma und Bronchialastma allergischen Ursprungs verwendbar.

Z.B. wurden die folgenden Verbindungen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Aktivität untersucht:

Methyl-8-chlor-ⁱ)-H-imidazo/2,'1-c7/⁷F,fJ;7"benzoxazin-2-carbcxylat = Methyl-8-methyl-4H-imidazo/2, 'l-cvY^ ,47benzoxazin-2-carboxylat = B

909821/0683

zzo/p, i-fyY^,4/ber;zo3cazin--2-carbonsäure = C 7-Metliy].-4Ii-irüido.zo/2,1-c7/^:T_i^7^enzoxazin-2-car'bonsäure = D

säure = E

6-Methoxy-4-H-iraidazo/2~,1-ο7/ϊ _i47benz,oxazin-2-carbonsäure = Έ 8-Methyl-4H-imidazo/2,1 -c7/^ ,4-7benzoxazin~2-carbonsäure = G

Ph arm akol Q₁P)J s ehe Aktivität

Passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten

Die kutane Anapbylaxie bei der Ratte kann durch int radenni sehe (ID) Sensibilisierung niit Antiserum induziert werden, woran sich J Tage später eine systenioclie Prüfung id it Antigen anschließt. Man verwendet Evans-Blau--i'arbstofi', dor mit dem Antigen injiziert wurde, als Markierungsmittel, um die Eindeutigkeit der lokalen Reaktion zu unterstützen. Antiallergische Wirkstoffe inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wurde von OVARX (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 558-367 Ed. Brown; Pergamon Press,beschriebe«,.

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 180-220 g werden in Gruppen von sieben verwendet.

Herstellung des Antigens (oder Sensibilisierung) (Alaungefälltes Ovalbuiuin)

1. Waschen von 120 g Al(OH)₅-GeI in 140 ml Salzlösung (die Verwendung einer Mazeriervorrichtung erleichtert das Mischen).

2. Zentrifugieren bei 300 UpM während.ca» 10 Hinuten. 3» Erneute Suspension des Niederschlags mit 300 ml Albumineipulver (1,3 mg/ml) in Salzlösung und Stehenlassen während 30 Minuten.

4-, Zentrifugieren bei 3000 UpM während 10 Minuten.

5. Wiegen des nassen Niederschlags und Zugabe von 1 ml SaIz-

909821/0683

lösung au einem Gewicht von je 1 g. Aufbewahrung im Kühlschrank.

(Menge ausreichend für 60 Hatten für ein dreitägiges Sensibilisierungsprogramm., )

Herstellung; des Anti serums (d-h. Antiovalbumin)

1. Man injiziert 1 ml des Alaun-gefällten Ovalbumins subkutan in Ratten von 180-200 g an den Tagen O._; 2 und 4.

2. Man ließ die Ratten am Tag 14 entweder durch Cardialpunktur odex* über die dorsale abdominale Aorta verbluten»

3. Man sammelte gleiche Gerummengen von jedem Tier und mischte sorgfältig.

4. Man bewahrte 2 ml Aliquote bei -20°C in Kunststoffrohr.clien auf.

Serumverdünnung für die PGA

Man verdünnt das Antiserum für die Sensibilisieruxig derart, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml in die Kontrolltiere eine durchschnittliche Bewertung für einen einzigen Fleck von 2,0 bis 3,5 unter Verwendung eines Fünfpunktebewertungosystems (0, 1, 2, 3, 4) ergibt.

Methode

(A) Sensibilisierung:' Man anästhetisiert Ratten"mit Nembutal (40-60 mg/kg i„p») und dann sensibilisiert man durch 4 ID-Injektionen (0,1 ml jeweils) in den rasierten Rücken. Die Tiere werden dann 3 Tage zur Entwicklung der Sensibilisierung belassen.

(B) Sichtbarmachung; Die sensibilisierten Hatten werden anästhetisiert und ora.l oder intravenös über die oberflächliche Penisvene mit 1 ml einer Antigen/Evans-Blau-Mischung (1 ml Albumineipulver in 0,5 ml Salzlösung plus 0,5 ml 1 % Evans-Blau) untersucht. Man bescheunigt die Injektionen unter Verwendung einer sich selbst füllenden automatischen 1 ml Glasspritze. Die "sichtbargemachten" Ratten werden 30 Min. danach

909821 /0683

(gewöhnlich durch Durchtrennen des Rückenmarks)getötet und ihre Haut von der dorsalen Oberfläche entfernt. Der Grad und die Fläche der Blaufärbung wird proportional zur anaphylaktisehen Reaktion mit Hilfe eines Kinfpunktebewertungssystems bewertet.

Berechmmf?en

1. Gesamtwerte für die Größen 1, 2, 3 und 4 = X.

2. Mittlerer Wert von X für jede Gruppe = X. J. Xt=X für die Testgruppe.

Xc=X für die Kontrollgruppe.

4. io Inhibierung = Xc - Xt 1O_O .

Xc

5. ElV₀ = Wirkstoffdosis, die eine 50 %-ige Inhibierung ergibt«

EDc-rj-Werte für Verbindungen, die beim Schutz vor der passiven kutanen Anaphylaxie (bei Ratten) untersucht worden sind:

Ver	mp/kg i.v.	mg/kg p.o.
bindung
A	-	2,79
B	-	1,46
C	0,42	0,13
D	0,39	4,0
E	0,75	-
F	3_;27	-
G	0,35	0,37

909821/0683

Gemäß einem weiteren lierkiüsl der Ei-findung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindaing der vorstehend definierten Formel 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben zusammen, mit einem phanaazeutischen Träger oder Exzdpienten enthalten.

I¹Ur die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze in herköjümliche pharmazeutische Präparate in entweder fester oder flüssiger Form, gegebenenfalls in Korabination mit anderen aktiven Bestandteilen^eingebracht wei'den.

Sie Zusamraensetzungen können z.B. in einer für die orale ,rektale oder parenterale (einschließlich topische) Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Bevorzugte Formen umfassen z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Simape, Aerosole, Cremes, Pulver und Lösungen, z.B. für die Injektion.

Der .Wirkstoff kann in üblicher Weise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie z.B. Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiuiastearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Schutzmittel.

Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen in Form von Dosiseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit für die Zufuhr einer festgelegten Wirkstoffdosis geeignet ist. Geeignete Dosiseinheiten für den Erwachsenen enthalten 0,5 bis 100, vorzugsweise 2 bis 50 mg Wirkstoff. Die orale tägliche Dosis, die gemäß der verwendeten Verbindung,dem zu behandelnden Individuum und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann z.B. 0,5 his 100 mg/Tag beim Erwachsenen betragen.

Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte die

909821/0683

Verbindungen der Formel Il

HOO

(II)

worin X, X, Z und 11. wie vorstehend definiert sind

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung

Beispiel Λ

Methyl-S-chlor-'+K-imidazo/S, 1 ~c7/^ ,V'benzoxazin-^-carboxylat

Man löste 25 g (0,175 Mol) 2-Amino-4ychlorphenol in 400 ml heißem absolutem Äthanol und fügte 29 g (0,204 Mol) Bimethylacetylendicarboxylat zu. Die erhaltene Mischung wurde eine halbe Stunde erwärmt und dann 2 Stdn. in einem Eisbad abgekühlt. Das so gebildete Pz-odukt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und schließlich unter Vakuum (über PpOt-) getrocknet. Ausbeute 59,7 g (90 %), F = 169-7O°C (gelbliche Nadeln).
I.E. (KBr-Preßling): 1225, 1292, 1612, 1658, 1662 und 1786 cm"¹

Analyse: C₁₁H₈NO₄Cl = 255,6 berechnet: C 52,09 H 5,18 N 5,52 Cl 15,98 % gefunden: 51,92 5,20 5,57 15,91 %

909821/0683

Man suspendierte 39*2 g (0,155 Mol) des in Stufe A erhaltenen Methyl-6-cnlor-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-^r ^v ^J -acetate in 550 ml Eisessig und fügte 6,3 g (0,0386 Mol) Trichloressigsäure und 19 ₅ 5 g (0,167 Mol) Amylnitrit zu. Die erhaltene Mischung wurde warm und sämtliches AusgangBinaterial löste sich auf. Man ließ die erhaltene Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur stehen und kühlte dann 2 Stdn. in einem Eisbad ab. Man filtrierte das so gebildete Produkt ab und wusch mit Äther,bis das Piltrat farblos war. Schließlich wurde das erhaltene Produkt unter Vakuum (über PpO₁-) getrocknet. Ausbeute 35,7 g (81 %), P = 176-177°C (lederfarbene Nadeln).

Analyse; C₁₁H₇N₂O₅Cl = 282,6

berechnet: C 4-6,74 H 2,50 N 9,91 Cl 12,5'!- % gefunden: 46,91 2,58 9,82 12,58 %

Zlz^z§5iH-2z§z2^l2Ez2z2i2z2HzlA^:z2?.i}522ä5iilz^__„_„z acetat

Man suspendierte 34,7 g (0,122 Mol) des in Stufe B hergestellten Methyl-6-chlor-iX~oximino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-acetatsin 400 ml THP (getrocknet über KOH-Plätzchen) und fügte 0,3 g Platinoxyd zu. Man hydrierte die Mischung bei einem Druck bis zu 4 atm. Die Wasserstoffaufnahme erfolgte rasch, und gleichmäßig und hörte nach ca. 1 1/2 Stdn. auf. Die so gebildete dunkelrote Lösung wurde durch Celite filtriert und der Pilterkuchen gut mit Chloroform gewaschen. Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt mit Äthanol/Äther trituriert. Das so gebildete dunkelrote kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Äthanol/Äther vor dem endgültigen Trocknen unter Vakuum über P₂O₅ gewaschen. Ausbeute 25,6 g (80 %), P = 203-206⁰C (rote Nadeln).
I.E. (KBr-Preßling): 1271, 1622, I700, 1726, 3355 und 3475 cm

909821/0683

Analyse: C^KrJl₂ ⁰H?¹ ⁼ 268,6

■berechnet: C 49,18 H 3,38 N 10,43 Cl 13,20 % gefunden: 49,01 3,39 10,38 13,41 %

id.o-2^

Man suspendierte 9,4-3 E (35 mMol) des in Stufe C hergestellten Methyl-?v-aiaino-6~chlor-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin- ^3(4H>:',__{acetats in 200 ml} JJJj₅, _{und fügta 5 E} (4₅ mi-iol) ChloracotylChlorid zu. Das Ausgangsinaterial löste sich beim iiühren auf imd nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischling in üblicher Weise mit Wasser/Äthylacetat aufgearbeitet. Iian trocknete die vereinigten Äthylacetatschichten, filtrierte and dampfte ein. Das so erhaltene Produkt wurde mit Äther trituriert. Das erhaltene Produkt wurde abfiitriert_s mit Äther gewaschen und unter Vakuum über PpOc getrocknet. Ausbeute 10,8 g (89 7^), F = 17O-175°C (gelbe Nadeln). J.H. (KBr-Preßling): 1220, 1280, 1602, 1680, 1750, 1767 und 3250 cm"¹.

Analyse: C₁₅H₁₀N₂O₅Cl₂ - 345,1

berechnet: C 4^,24 H 2,92 N 8,12 Cl 20,55 % gefunden: 45,16 2,94 8,07 20,57 %

E) 4H-8-Chlor-2-metho:xycarbonylimidazo/2", 1-07/¹T ,4/benzoxazin-1-carbonsäure

Man suspendierte 8,0 g (23 inMol) des in Stufe D hergestellten Methyl-2-chloracetamido-2-(6-chlor-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)-acetats.in Äthanol/Wasser (100 ml/500 ml) und fügte 12 g (0,113 Mol) Natriumcarbonat zu. Man erwärmte die erhaltene Mischung auf einem Wasserbad, bis man eine klare gelbe Lösung erhielt. Man tropfte dann unter Eühren in die heiße Lösung langsam konzentrierte Salzsäure ein,

909821/0683

-- 21 -

bis mar. einen pH von 2 bis 3 erhielt. Daß Produkt kristallisierte aus und wurde nach dem Abkühlen abfiltriert,- gut mit Wasser gewaschen ivad schließlich unter Vakuum über PpO _L- getrocknet« Ausbeute 5,2? g (74 %), F = 236-238⁰C (Decarboxylierung) (lederfarber.e lladein).
I.S. (KBr-Preßling): 1160, 1300, 1499, 1730, 2300 und 3600 cm"¹

Analyse: C₁₇H₀N₂OcCl - 303,7

berechnet: C 50,58 H 2,94 K 9,07 Cl 11,48 % gefunden: 50,29 2,91 9,02 11,48 %

F) Methyl-8-chlor~4H-imJ dazo/2,1-07/¹T ,4_7benzoxazin-2-

Man rührte 5,4 g (17,5 mMol) der in Stufe E hergestellten 4H-8-Chlor-2-methoxycarbonyliinidazo/2\1~c7/i,47berizoxazin-1-carbonsäure in 50 ml Dowtherm A auf einem Ölbad. Die er-

ο haltene Lösung sprudelte kräftig, als das Ölbad 185-195 C erreichte. Nach Beendigung des AufSchäumens wurde die Lösung abgekühlt und mit Äther verdünnt. Das Produkt kristalli sierte aus und vmrde abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und unter Vakuum über PpO;- getrocknet. Ausbeute 4,40 g (95 %), F = 239-240⁰C (weißliche Nadeln).
l.R. (KBr-Preßling): 1222, 1258, 1730 und 3135 cm"¹.

Analyse: C₁₂HgN₂O₅Cl = 264,7

berechnet: C 54,46 H 3,43 N 10,58 Cl 13,39 % gefunden: 54,47 3,48 10,52 13,43 %

909821/0683

iie i κ-η ie.l ?.

carboxylat

acetat

Indem man wie in Stufe A von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch als Ausgangsiaaterial 2-Amino-5-methyl~phenol verwendete, erhielt man Methyl~7-methyl-2-oxo-2H-1 ,^-benzoxazin-

i¹ - 175-176°C.

Indem man wie in Stufe B von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorstehenden Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man Kethyl~7-methyl-CX-oximino-2-oxo~2H-1,4-benzoxazin-3-acetat. F = 189-19O⁰C.

Indem man wie in Stufe G von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorargegangenen Stufe erhaltene Produkt
verwendete, erhielt man Methyl-C>(-amino-7-methyl-2-oxo-2H-

^^ F = ⁰

2®252^^i2z2z2ilz§2®5^a5

Indem man wie in Stufe D von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt
verwendete, erhielt man riethyl-2-chloracetamido-2-(7-methyl-

909821/0683

2-oxo-2II-1,4-benzoxazin-3-yl)~acetat. Έ = 172-173°0.

Stufe E 4H-7-Metbyl-2-methoxycarbonylimidazo/2,Λ-cJ/Ά,4ybenz-

oxazin~1-carbonsäure

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man 4H-7~Methyl-2-methoxycarbonylimida2o-/2,1 -c//⁷!,4_7benzoxazin-1 -carbonsäure. F = 176-177°C.

Stufe Έ Methyl-7-methyl-^B.-imidazo/2,1-c7/^;T,fl;7"benzoxazin-ίί 222.1 Si

Indem man wie in Stufe Έ von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe ex'haltene Produkt verwendete, erhielt man Methyl-7-methyl-4H-imidazo/2,1-c7 /^;T,47benzoxazin-2-carboxylat. F = 180-181⁰C. I.E.- (KBr-Preßling): 1265, 1560, 17'1A- und $140 cm"¹.

Analyse: C^,H^₂N₂O₇ = 244,3

berechnet: C 63,93 H 4,95 B 11,47 % gefunden: 63,95 4,93 11,47 %

Beispiel 3

Methyl-8~chlor-7-methyl-4H-imidazo/2,1-07/⁷T ,47benzoxazin-2-carboxylat

Indem man wie in Stufe A von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-5-methylphenol verwendete, erhielt man Methyl-6-chlor-5-methyl-2-oxo-2H-

909821/0683

. I·¹ = 13>-1V6°C.

—G~c>i 3

Indem man wie in Stufe B von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe ei-haltene Produkt verwendete, erhielt man Kethyl-6-chlor-5-siethyl-&~oxi:ffiino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazdn-5-acetat. I¹ - ⁰

3 Γ/J-K V;
/; ^s

Indem, man wie in Stufe C des Beispiels 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man ilethyl-C\-amino-6-chlor~5-methyl--2-

Indem man wie in Stufe D von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man Methyl-2-chloracetamido-2-(6-chlor-5-methyl~2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)-acetat. E = 184-186⁰C

-, 1-£7/^ ,47benzoxaziii-1-carbonsäure

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man 4H~8-Chlor-7-methyl-2-methoxycarbonyl imidazo/2\1-c7/^,47benzoxazin-1-carbonsäure. F = 240-244°C.

909821/0683

Stufe J? Metliyl-8-chlor-7-ine bhy 1-411-iraidazo^, 1-c//Ά, ^l£/ b enz oxaz in-2-c arb ox;y lat

Indem man wie in Stufe F von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegcingenen ötufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man Methyl-8-chlor-7-üiethyl--'^!4llimidazo/2,1~c7/⁷r,^/J.7^enzoxazin-2-carboxylat. ¥ = 2^+2-246⁰C„ I.E. (KBr-Preßling): 760, 1281, 1560, 1721 und 3155 cm"¹.

Analyse: C.-,H. .N₀O-Xl = 278,7

, ι ρ ι ι ^ ρ

berechnet: G 56,0$ K 3,98 H 10,05 Cl 12,72 % gefunden: 55,81 5,99 10,07 12,77 %

Das in Stufe A verwendete 2-Amino-^zl~chlor-5-methylphe:iol wurde durch katalytische Hydrierung von 4-Chlor-5~methyl-2-nitrophenol hergestellt.

Beispiel ^l\-

Methyl-6-methoxy-4H™imidazo/21, -^J/J\ ,47benzoxazin-2-

carboxylat

acetat

Indem man wie in Stufe A von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch 2-Araino-6-methoxy-phenol als Ausgangsmaterial verwendete, erhielt man Methyl-8-methoxy-2--oxo-2H-1,4- ^^ i¹ = 197-199°0.

StufeB

Indem man wie in Stufe B von Beispiel 1 arbeitete, wobei man

909821/0683

jedoch das in dor vorangegangener: Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man i-iethyl-8~iaethoxy-fX~oxiiaiiio-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-acetat. F = 176-178⁰C.

3(4iOa . .
δ ' -acetat

Indern man wie in Stufe C von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt α an I^vlethyl-(X-amino-8-methoxy-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-A5(^4H)>'__acetat. F = 182-184°C.

Indem man v/ie in Stufe D von Beispiel 1 arbeitete, wobei man ,jedoch das in der vorstehenden Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt nan rJethyl-2-chloracetamido-2-(8-methoxy-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)-acetat. F = °

Stufe E 6-Methoxy-2-IIlethoxycarborlylimidazo/2,1 -cZ/'T ,{j;7benzoxazin-1-carbonsäure

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man 6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-

in-i-carbonsäure. F = 167-168⁰C.

Stufe F Methyl-6-methoxy-4-H-imida2;o/2,1-c7/^;T,^/j_:7t>enzoxazin- £: Z 2

Indem man wie in Stufe F von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Px'odukt verwendete, erhielt man Kethyl-o-methoxy—^H-imidazo-/2,1-c7/T,47benzoxazin-2-carboxylat. F = 188-19O°C.

909821 /0883

I.R. (KBr-Freßling): 770, 1217, 1499, 1541, 1704 und 314-0 οκΓ¹

Analyse: C₁₅H₁₂N₂O₄ = 260,3

berechnet: C 60,00 ' H 4,65 M 10,76 % gefunden: 59,97 4,67 10,79 %

Das in Stufe A verwendete 2-Amino-6-methoxy~phenol wurde durch katalytisch^ Hydrierung von 6-lietho:xy-2--riitrophenol hergestellt.

Beispiel 5
Methyl-8-methyl-4H-imidazo/2,1-_c7/^,47'benzoxazin-2--carboxylat

acetat

Indem man wie in Stufe A von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch 2--Amino~4-methylphenol als Ausgangsmaterial verwendete, erhielt man Methyl-6-methyl-2-oxo-2II-1,4-benzoxazin-A⁵^^4H^-acetat. F = 141-142⁰C.

^5^lZIz§z5£5^iz^z22i5iiίi2z2_zoxo-2H--1 j.4-benzoxazin~ 3_zacetat

Indem man wie in Stufe B von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man Methyl-6-methyl~ö(,-oximino-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-acetat. F =-- 176-177°C.

Indem man wie in Stufe C von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt

909821/0683

verwendete, erhielt man I1ethyl-r^: _v-anino-6-methyl-2-oxo-2fl-

t. F ·-= 14<:

Indern man wie in Stufe D von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch dan in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man Methyl~2-chloracetamido-2-(6-Eiethyl-2-ΟΧΟ-2Ή-1,4-bonzoxazin-3-yl)-acetat„ P = 160-165°C.

Stufe L· 4H-8-I^/jethyl-2-methoxycarbonyliraidazu/2\1~c7/^,47"be:nz-

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 1 arbeitete, wobei man jedoch das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt verwendete, erhielt man 4H-8-Iiethyl-2-methoxycarbonylimidazo/2,1-07/⁷F,47"benKOxazin-1-carbonsäure. Έ = 178-179°C.

Stufe F Hethyl-8-methyl-4H-imidazo/2", 1-07/^ ,47t>enzoxazin-

Die in der vorangegangenen Stufe erhaltene 4H-8-Methyl-2-niethoxycarbonylimidazo/2,1 -ο//Ά ^ 47benzoxazin-1 -carbonsäure wurde in einem Kolben in einem Ölbad bei 200-210°C gerührt. Mach Beendigung des Aufschäumens wurde der Kolben abgekühlt und Chloroform zugegeben. Die Chloroformlösung wurde dann an einer Silicasäule chromatographiert und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, vereint und eingedampft. Die Triturierung mit Äther ergab das Produkt in Form von farblosen Nadeln. Ausbeute 4,65 S (86 %), F= 195-197°C.
I.Ii. (KBr-Preßling): 1206, 1260, 1709 und 3155 cm~¹.

909821/0683

Aaalyre: C₁ -^ JUO, - 244,3

"berechnet: C 63,93 H 4,95 N 11,47 '/» gefunden: 63,88 5,00 11,45%

Beispiel 6

8"Chlor-4H-imidazo/2~,1 -<V/i ,47benzoxazin-2--car'bon ε Κ ure

Man suspendierte das in Beispiel 1 hergestellte iIethyl-8-c3alor-4H-imidaz.o/2,1-c7/^:T,47benzoxazin-2-carboxylat in 50 ml Äthanol und fügte eine Lösung von 1,15 S (29 mMol) ftatriumhydroxyd in 50 ml Wasser zu. Die erhaltene Mischung wurde dann auf einem Dampfbad erhitzt, "bis man eine klare Lösung erhielt, und. die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß kein Ausgangsester verblieben war. Die Lösung wurde abfiltriert und das Filtrafc, während es noch heiß war,mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert. Beim Abkühlen kristallisierte die Säure aus und wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über PpO 5 getrocknet. Ausbeute 3,20 g (97 %), i¹ = 276-278⁰C (farblose Nadeln). I.E. (KBr-Preßling): 1260, 1509, 1565, 1700, 2100-3500 und 3155 cm"¹.

Analyse: C₁₁II₇N₂O_xCl = 250,6

berechnet: C 52,71 H 2,82 N 11,18 Cl 14,14 /0 gefunden: 52,62 2,84 11,12 14,20 %

Indem man wie in Beispiel 6 arbeitete, wurden die folgenden Produkte erhalten.

Beispiel 7

7-Methyl-4H-imidazo/2", 1 -cj/ft ,47bensoxazin-2-carbonsäure

Ausgehend von Methyl-7-methyl-4H-imidazo/2,1-c7^T ,47benzoxazin-2-carboxylat. I¹ = 2?8-279°0.

I.E. (KBr-Preßling):1130-1260, 1550, 1730, 2100-3600 und

909821/0683

3145 cm""¹.

Aiiäl2£«L! C₁₂H₁₀N₂O₅ = 230,2 berechnet: C 62,61 -H 4,38 H 12,17 % gefunden: 62,42 4,59 12,13 %

Beispiel 8

8-Chlor-7-methyl-4H-imidazo/2,1 -Q-7 /Λ ,47benzoxa zin-2-carbonsäure

Ausgehend von Methyl--3-chlcr-7-methyl~4H-imidazo/2%1-c7/1,47

benzüxazin-a-carboxylat. IT - 285-286°C.

I. JLi. (KBr-Freßling): 1280, 1519, 1566, 1691, 2300-3600 und

3145 cm"¹.

Analyse: C₁₂HqN₂O₇CI = 264,7 berechnet: C 54,46 H 3,43 N 10,58 Cl 13,39 % gefunden: 54,35 3,57 10,36 13,40 % Beispiel 9 6-Methoxy-4H--iiiiidazo/2,1-c7/1,47benzoxazin-2-carbonsäure

Ausgehend von Methyl-6-methoxy-4H-imidazo/2,1-c7/^,47benzoxazin-2-carboyylat. ϊ¹ = 275,7°C

I.R. (KBr-Preßling): 1217, 1230, 1276, 1695, 2100-3200 und 3135 cm"¹.

Analyse: C₁₂H₁₀N₂O^ = 246,2 berechnet: C 58,54 H 4,09 N 11,38 % gefunden: 58,24 4,17 11,36 %

Beispiel

8-Methyl-4H-i3iidazo/2", 1-c7/^ ,47benzoxazin-2-carbonsäure

909821/0683

Ausgehend von Metliyl-8-mGth7/l-4H-ii:iidazo/2,1 -c7/1 ,'j/bcjizoxazin-

2-carboxyla-fc. 1? = 281-285⁰C.

I.R. (KBr-Preßling): 1192, 1249, 1719, 2100-5600 und 5160 cn"¹,

Ana Iy es e: ^Gi2^H10^N2°3 ^{= 2}^⁰'²
berechnet: C 62,61 H 4,38 N 12,1? %
gefunden: 62,26 4,60 12,07 %

Beispiel 11

Man stellte Tabletten her, die enthielten: 8-Methyl-4H-imidazo/2", 1 ~c7/J\ ,47benzoxazin-2-carbonBäure 5 Exzipient - Lactose, Talk, Stärke, Magnesiuiastearat q.s. für eine Tablette von 100 mg

Beispiel 12

Man belud einen Aerosolspender für eine abgemessene Dosis mit den folgenden Bestandteilen je Dosis: 8-I'lethyl-4H-imidazo/5,1-c7/^;T,47benzoxazin-2-carbonsäure 5 mg Emulgiermittel 0,15 mg

Treibmittel q.s. für 50 mg

90 982 1/0883

Claims

SOOO München Γ. : Bräsjnausniraße 4 · Telefon Sarnmel-Mr. 225341 - Telegramme Zumpit · Telcsx 529979

C as ED 16/D
14/Gf

Pat ent an sprü ehe

ImiaazolDeiizoxazine der allgemeinen Formel 1

CCOR

(D

worin

R ein Vasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5

Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet,

unter der Voraussetzung, daß zumindest einer und nicht mehr als zwei der Eeste. X, Y und Z ein V/asserstof f atom bedeuten,

und deren Salze mit Säuren oder Basen.

909821/0683

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X ein Chloratom oder eine Hethylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Y einen Methylrest bedeutet.

4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z einen liethoxyrest bedeutet.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin E ein Wasserstorfatom bedeutet.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 5? worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet.

7· Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6, worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methylrest bedeutet und J. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.

8. Eine der Verbindungen der Pormel I mit den folgeiiden Bezeichnungen: ^v

8-Chlor-4H-imidazo/2~, 1 -c7/T, ^benzoxazin-^-carboiisäure, 8-Methyl-^/l-H-imida2;o/2,1-c7/⁷i,47t^|enzoxazin-2-carbonsäure, 7-Methyl-4H-imidazo/2,1 ~c7/^»47t>enzoxazin-2-c ar bonsäure, 8-Chlor-7-methyl -A-H- imidazo/2,1 -c7/T ,47benzoxaz in- 2-carbonsäure und deren Salze.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen SOrmel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

HOO

(H)

909821/0683

(worin X, Ύ und Z wie ir> Anspruch ί definiert sind und R_-1 einen Alkyirest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel Ia

COO-R₁

(Ia)

zu erhalten (worin X, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Ry, einen Alkyirest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet), entweder die Verbindung der Formel Ia isoliert oder diese Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel Ib

COOH

(Ib)

zu erhalten (worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind) und dann

entweder die Verbindung der Formel Ib isoliert oder diese Verbindung oder ein funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel III

HO-R₁ (III)

(worin R^, wie vorstehend definiert ist) oder einem reaktiven Derivat derselben verestert, um eine Verbindung der Formel la zu erhalten und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel Ia oder Ib in ein Salz überführt.

909821/0683

ΊΟ. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II nach einem Verfahren herstellt, bei dem man eine Verbindung der Formel IX

(IX)

(worin X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Diniedrigalkylacetylendicarboxylat umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV

H COOR₁ ι J

(IV)

(worin X₅ Y und Z wie in Anspruch Ί definiert sind und R^ wie in Anspruch 9 definiert ist) zu erhalten, diese Verbindung mit einem organischen Nitrit umsetzt, um eine Verbindung der Formel V

COOR,

(V)

(worin X, Y, Z und R₇- wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, diese Verbindung hydriert, um eine Verbindung der Formel VI

909821/0683

COOR,

(VI)

(worin X, Y, Z und E^. \«_e vorstehend definiert sind) zu erhalten, diese Verbindung mit einer Verbindung der JTormel VII

HaI-CO-GH₂-HaI

(VII)

(worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) behandelt, um eine Verbindung der Formel VIII

KII-CO-CH₂-HaI

COOR,

(VIII)

(worin X, Y, Z, ]£, und Hai wie vorstehend definiert sind) 7,u erhalten, und diese Verbindung zuerst mit einer Base und dann mit einer Säure behandelt, um die Verbindung der Eoraiel II zu erhalten.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Eormel I gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthalten.

12. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung gemäE einem der Ansprüche 5

909821/0683

bis 7 umfaßt.

13. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11₁ dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 8 umfaßt.'

14. Verbindungen der IOrmel II

HOO

(II)

worin X, Y, Z und R- xiie in Anspruch 9 definiert sind.

909821/0683