DE2752361A1 - Neue indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2752361A1
DE2752361A1 DE19772752361 DE2752361A DE2752361A1 DE 2752361 A1 DE2752361 A1 DE 2752361A1 DE 19772752361 DE19772752361 DE 19772752361 DE 2752361 A DE2752361 A DE 2752361A DE 2752361 A1 DE2752361 A1 DE 2752361A1
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Hans-Dieter Dipl Chem Dr Dell
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Wolfgang Dipl Chem Dr Opitz
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    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

  • Neue Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
  • ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiphlogistika.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel in welcher bedeuten R1 eine Arylgruppe, eine niedere Carboxyalkylgruppe oder eine Carboxyalkoxycarbonylalkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Carboxyalkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Carboxyalkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alk= oxygruppe, eine niedere Carboxyalkylgruppe oder eine Arylgruppe, welche durch eine Carboxylgruppe oder eine niedere Carboxyalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, sowie ihre gegebenenfalls mit Basen gebildeten Salze eine vorteilhafte antiphlogistische Wirkung aufweisen.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Indolabkömmlinge der allgemeinen Formel I, in welcher R1 bis R5 die obengenannte Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R3 die obenangeführte Bedeutung hat, R6 für eine Arylgruppe, eine niedere Benzyloxycarbonylalkylgruppe oder eine niedere Benzyloxycarbonylalkoxycarbonyl= alkylgruppe, R7 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Benzyloxycarbonyl: alkylgruppe, R8 für ein Wasserstoffatom, eie Benzyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Benzyloxycarbonylalkylgruppe oder eine Arylgruppe, welche durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und R9 für eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Benzyloxy= carbonylalkylgruppe steht, einer an sich bekannten hydrogenolytischen Spaltung unterwirft und die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze verwandelt.
  • In der allgemeinen Formel I steht als Arylgruppe für R1 und R5 vorzugsweise eine Phenylgruppe, als niedere Carboxyalkylgruppe für R1, R2, Rq und R5 steht insbesondere eine solche mit ein bis drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil; beispielhaft seien genannt die Carboxymethyl-, die Carboxyäthyl-, die Carboxypropylgruppe, vorzugsweise die Carboxymethyl- und die Carboxyäthylgruppe.
  • Eine Carboxyalkoxyalkylgruppe für R1 bedeutet eine solche mit je ein bis zwei Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzw.
  • Alkoxyteilen der Gruppierung, bevorzugt die Acetoxyacetylgruppe.
  • Als niedere Alkylgruppe für R2 und R3 steht insbesondere eine solche mit ein bis vier Kohlenstoffatomen; im einzelnen seien genannt die Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tertiäre Butylgruppe, besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.
  • Eine niedere Alkoxygruppe für R3 und R5 weist insbesondere ein bis drei Kohlenstoffatome auf, wie z.B. die Methoxy-, Xthoxy-, Propoxygruppe; besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
  • Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen alle organischen Lösungsmittel infrage, in denen sich die Verbindungen lösen und die unter den angewendeten Bedingungen nicht selbst hydriert werden können. Beispielhaft seien genannt Alkohole wie z.B. Methanol, Athanol, Isopropanol, organische Säuren wie z.B. Eisessig, Ester wie z.B. Methylacetat, Xthylacetat, ringförmige Ether wie z.B.
  • Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Gemische hiervon.
  • Die Hydrogenolyse erfolgt in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, insbesondere solche aus der 8. Gruppe des periodischen Systems. Bevorzugt ist Palladium in metallischer Form oder adsorbiert an Kohle.
  • Die Temperaturen während der Hydrierung sind in einem gewissen Bereich variabel. Normalerweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
  • Die Hydrierung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man mit leichtem Überdruck von 0,1 bis 0,2 Atmosphären.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 1-(4-ChlorbenzOyl)-5-hydroxy-2-methylindol-3,6-diessigsäure, 1-(4-ChlorbenzOyl)-5-methoxy-2-methylindol-3,6-diessigsäure, 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-phenylindol-6-essigsäure, 5-(4-Carboxyphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methylindol-3-essigsäure, 5-(4-Carboxyphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methylindol-3-acetoxyessigsäure, 5-(4-Carboxymethoxyearbonylphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methylindol-3-acetoxyessigsäure, 2-r1 (4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenyl-5-indol)propionsäure, 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methylindol-3,5-diessigsäure, 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenylindol-5-essigsäure, 1-(4-ChlorbenzOyl)-5-methoxyindol-3-essigsäure-2-propionsSure.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden.
  • Sie lassen sich jedoch in einfacher Weise nach folgenden Methoden herstellen: 1) In diesem Formelschema haben die Variablen R3 bis R9 die obenangeführte Bedeutung und es handelt sich um den sogenannten Indolringschluß nach FISCHER (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Band 10/2, S. 546 ff), während die anschließende Acylierung analog der DOS 22 57 867 durchführbar ist.
  • 2) Die Variablen R3 bis R9 haben auch hierbei die o.a.Bedeutung.
  • In diesem Falle wird in Analogie zu DT-PS 19 50 346 zunächst III in Hydrazone der allgemeinen Formel VI verwandelt, diese werden zu Hydrazide der allgemeinen Formel VII acyliert und nach Spaltung des Hydrazons einem FISCHERschen Ringschluß unterworfen.
  • 3) Die Variablen R3 bis Rg haben auch hier die obenangeführte Bedeutung. In diesem Falle wird das Hydrazin zunächst acyliert, wobei die außenständige NH2-Gruppe des Hydrazins vorher geschützt sein muß, und anschließend ein Fischer'scher Ringschluß ausgeführte Als Ausgangsstoffe seien beispielhaft genannt: 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methylindol-3,5-diessigsäuredibenzyl= ester, 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenylindol-5-essigsäure= benzylester, 2- (4-Chlorbenzoyl)-2-methyl--phenyl-5-indo3 propionsäure= benzylester, 5-(4-BenzylOxyearbonylphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl= indol-3-essigsäurebenzylester, 5-(4-Benzyloxyearbonylphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl= indol-3-acetoxyessigsäure, 5-(4-Benzyloxyearbonylmethoxyearbonylphenyl)-1-(4-chlor= benzoyl)-2-methylindol-3-acetoxyessigsäurey 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-benzyloxy-2-methylindol-3,6-diessig= säuredibenzylester, 1-(4-ChlorbenzOyl)-5-methoxy-2-methylindol-3,6-diessigsSure= dibenzylester, 1-(4-ChlorbenzOyl)-5-methoxy-2-methyl-3-phenylindol-6-essig= säurebenzylester, 1-(4-ChlorbenzOyl)-5-methoxyindol-2-propionsäurebenzylester-3-essigsäurebenzylester.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie können nach dem folgenden Reaktionsschema in einfacher Weise hergestellt werden: Soweit auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VII unbekannt sind, wird ihre Darstellung bei den Beispielen beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen gegenüber dem Stand der Technik vorteilhafte Eigenschaften bei der Behandlung von Entzündungen im menschlichen oder tierischen Organismus und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Zur vorliegenden Verbindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions und Puder genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker), Bindemittel (z.B. Alginate, Gelatine), Sprengmittel (z.B.
  • Agar-Agar, Natriumcarbonat), Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat) oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
  • Sie können auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten (z.B. Polyäthylenglykole, Fette und höhere Ester) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Oele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten (z.B. Milchzucker, Talkum und Poly= amidpulver) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren (z.B. Wasser, Alkohole, Ester, Olycole, natürliche öle, Glycerin oder Polyäthylenglykole) oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel (z.B. Wasser, Alkohole, Glykole), Suspendiermittel (z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester) oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen insbesondere in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von entzündlichen Prozessen im menschlichen und tierischen Organismus.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2 bis 15, vorzugsweise 4 bis 12 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
  • Beispiel 1 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-hydroxy-2-methylindol-D,6-diessigsSure 3,36 g (0,005 Mol) 5-Benzyloxy-l-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl= indol-3.6-diessigsäuredibenzylester werden in 250 ml Eisessig (+ 3 Tropfen HCl) gelöst und an 600 mg 10% Palladium/Kohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand dreimal aus Wasser rekristallisiert.
  • Fp.: 187-222°C (Zers.);Ausbeute: 1,48 g (75 % d der Theorie).
  • C20H16C1N06 (401,813) berechnet: C 59,78 %, H 4,01 %, Cl 8,82 %, N 3,48 %; gefunden: C 60,54 %, H 4,21 %, Cl 7,78 %, N 3,54 %.
  • (Die unsauberen Analysenergebnisse beruhen auf einer etwa 10 Eigen Chlorabspaltung während der Hydrierung.) Beispiel 2 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3,6-diessigsSure Die Verbindung entsteht analog Beispiel 1 durch Hydrieren von 1,5 g des entsprechenden Dibenzylesers, gelöst in 70 ml Eisessig, an 200 mg 10% Palladium/Kohle.
  • Fp.: 226-228° C (Zers.), Ausbeute: 0,8 g (76 % der Theorie).
  • C21H18C1N°6 (415,929) berechnet: C 60,64 %, H 14,36 %, Cl 8,55 %, N 3,37 %; gefunden: C 60,61 %, H 4,41 %, C1 8,47 %, N 3,146 %.
  • Beispiel 3 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-phenylindol-6-essig= säure Die Verbindung entsteht durch Hydrieren von 2,88 g (0,0055 Mol) des entsprechenden Benzylester, gelöst in 50 ml Eisessig, an 200 mg 10% Palladium/Kohle, analog Beispiel 1.
  • Fp.: 187-188° C, Ausbeute: 1,1 g (46 % der Theorie).
  • C25H20ClNO4 (433,905) berechnet: C 69,20 %, H 4,64 %, C1 8,17 %, N 3,23 %; gefunden: C 69,35 %, H 4,61 %, C1 8,06 %, N 3,20 %.
  • Beispiel 14 2- [1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenyl-5-indol] propionsäure Die Verbindung entsteht analog Beispiel 1 aus 2 g (0,0039 Mol) des entsprechenden Benzylesters durch Hydrieren an 10% Palladium/Kohle in Xthylacetat bei 20°.
  • Fp.: 212-213°C, Ausbeute: 1,4 g (87,5 % der Theorie).
  • C25H20ClN°3 (417,905) berechnet: C 71,85S, H 4,82%, N 3,35%; gefunden: C 71,7 %, H 4,9 %, N 3,4 %.
  • Beispiel 5 1- (4-Chlorbenzoyl )-2-methyl-indol-3,5-diessigsäure Die Verbindung entsteht analog Beispiel 1 durch Hydrieren von 0,6 g (0,0010 Mol) des entsprechenden Dibenzylesters, gelöst in Xthylacetat, an 0,5 g 10% Palladium/Kohle bei 200 C.
  • Fp.: 198-2000 C, Ausbeute: 0,3 g (78,9 % der Theorie).
  • C20H16ClN05 (395,813) berechnet: C 62,26 %, H 11,18 %, N 3,6 %, Cl 9,19 %; gefunden: C 62,5 %, H 4,55 %, N 3,8 %, Cl 8,16 %.
  • Beispiel 6 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenylindol-5-essigsäure analog Beispiel 1 durch Hydrieren des entsprechenden Benzyl= esters.
  • Afp. : 1960 C, Ausbeute: 85,7 %.
  • C24H18ClNO (403,869) berechnet: C 71,37 %, H 4,5 %, N 3,147 %, Cl 8,78 %; gefunden: C 70,9 %, H 4,6 %, N 3,2 %, Cl 8,1 %.
  • Beispiel 7 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxyindol-3-essigsäure-2-propionsäure analog Beispiel 1 durch Hydrieren des entsprechenden Dibenzyl Fp.: 187-188° C, Ausbeute: 42,7 % der Theorie. esters.
  • C21H18C1C06 (415,839) berechnet: C 60,65 %, H 4,36 %, Cl 8,53 %, N 3,37 %; gefunden: C 60,77 %, H 4,34 %, Cl 8,41 %, N 3,28 %.
  • Beispiel 8 5-(14-Carboxyphenyl)-1-(14-chlorbenzoyl)-2-methylindol-3-acetoxyessigsäure Die Verbindung entsteht analog Beispiel 1 durch Hydrieren von 3,145 g (0,005 Mol) des entsprechenden Benzylesters in 50 ml Dimethylformamid und 150 mg Athylacetat an 0,5 g Pd/C, Abdampfen des Äthylacetats und Zusatz von 1 n HCl.
  • Fp.: 2640 C, Ausbeute 2,4 g (95 S der Theorie).
  • C27H20ClN07 (5Q8,922) berechnet: C 64,1 %, H 3,98 %, Cl 7,0 %, N 2,77 %; gefunden: C 65,0 %, H 4,35 %, Cl 6,95 %, N 2,82 %.
  • Beispiel 9 5-(14-Carboxyphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methylindol-3-essigsäure Die Verbindung entsteht analog Beispiel 1 durch Hydrieren von 3,76 g des entsprechenden Dibenzylesters in 500 ml Ethyl: acetat an 1 g Pd/C, Einengen und Zufügen von Petroläther bis zur beginnenden Kristallisation.
  • Fp. 2470 C, Ausbeute 2,6 g (95 % der Theorie).
  • C25H18ClNO5 (447,9) berechnet: C 67,04 %, H 4,05 %, N 3,13 %, Cl 7,9 %; gefunden: C 663 %, H 3,9 %, N 2,7 %, C1 7,8 %.
  • B e i s p i e l 10 5-(4-Carboxymethoxyearbonylphenyl)-1-(4-chlorbenzOyl)-2-methyl-3-acetoxyessigsäure Die Verbindung entsteht analog Beispiel 1 durch Hydrieren von 1,7 g (0,0022 Mol) des entsprechenden Dibenzylesters in 250 ml Xthylacetat an 1 g Pd/C, Einengen und Fällen mit Petroläther.
  • Fp. :23140 C, Ausbeute 1,2 g (95 % der Theorie).
  • Darstellung der Ausgangsverbindungen: 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methylindol-3,5-diessgsäuredibenzyl= ester 2 g (0,0046 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(4-benzyloxycarbonyl= methylphenyl)hydrazidhydrochlorid und 1,1 g (0,0053 Mol) Lävulinsäurebenzylester werden 40 Minuten auf 130-140° C erhitzt. Die entstehende Schmelze wird anschließend in Chlo= roform aufgenommen, mit Wasser ausgewaschen, über Na2504 getrocknet und anschließend an Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Cyclohexan/Athylacetat (3 : 1) chromatographiert.
  • Die Verbindung liegt als hellgelbes öl vor; Ausbeute: 2,1 g.
  • 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenylindol-5-essigsäurebenzyl= ester Die Verbindung entsteht wie die vorhergehende Verbindung aus 7 g (0,016 Mol) des gleichen Hydrazids und 2,7 g (0,02 Mol) Phenylaceton durch Lösen in Eisessig und einstündiges Erwärmen auf 70-80° C. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen, mit Wasser mehrfach gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in ether aufgenommen und durch Zusatz von Petroläther gefällt. Der hellgelbe Niederschlag schmilzt bei 105-106° C.
  • Ausbeute: 6 g (76 % der Theorie).
  • C31H24C1N°3 berechnet: C 75,37 %, H 4,9 %, N 2,84 %, Cl 7,17 %; gefunden: C 75,1 %, H 4,9 %, N 2,7 %, Cl 7,3 %.
  • 2-E1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-phenyl-5-indoL7propionsäure= benzylester Die Verbindung entsteht aus 2 g (0,0045 Mol) 4-Chlorbenzoe= säure-i-14-(1-(tenzyloxycarbonyl )äthyl )phenyljhydrazidhydro= chlorid und 0,7 g (0,005 Mol) Phenylaceton durch einstündiges Erwärmen in Eisessig und Aufarbeiten wie vorstehend beschrieben. Es werden 1,4 g (61 % der Theorie) eines hellgelben öls erhalten, welches als Rohprodukt weiter verarbeitet wurde.
  • 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-benzyloxy-2-methylindol-3,6-diessig= säuredibenzylester 5,33 g 5-Benzyloxy-2-methylindol-3.6-diessigsäuredibenzyl= ester und 5,25 g 4-Chlorbenzoylchlorid werden in 50 ml Petrol-Spezial sieben Stunden lang auf 2000 C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit ether versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
  • Fp. 124-125° C, Ausbeute 3,7 g (55 % der Theorie).
  • C41H34ClNO6 (672,137) berechnet: C 73,26 %, H 5,10 %, Cl 5,27 %, N 2,08 %; gefunden: C 73,35 %, H 5,09 %, Cl 5,32 %, N 2,09 %. 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3,6-diessig= säuredibenzylester analog vorstehender Verbindung aus 0,01 Mol 5-Methoxy-2-methylindol-3,6-diessigsäuredibenzylester und 0,03 Mol 4-Chlorbenzoylchlorid in vier Stunden bei 190-195° C, filtrieren, verreiben des Filterinhalts mit Ather und aufarbeiten wie bei vorstehender Verbindung beschrieben.
  • Die Substanz wurde als Rohprodukt weiterverarbeitet.
  • 1- (4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-phenylindol-6-essigsäurebenzylester analog vorstehender Verbindung aus dem entsprechenden Indol und 4-Chlorbenzoylchlorid. Ausbeute: 55,2 %.
  • 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxyindol-2-propionsOurebenzylester-3-essigsäurebenzylester durch Erhitzen von 2,65 g (0,0085 Mo1) 4-Chlorbenzoesäure-1-(4-methoxyphenyl)hydrazidhydrochlorid und 3 g (0,0085 Mol) 14-Oxo-1,7-heptandisäuredibenzylester in Eisessig/HCl und Aufarbeiten wie bei drittvorstehender Verbindung beschrieben.
  • Fp.: 114-1150 C, Ausbeute: 2,3 g (45,4 % der Theorie).
  • 5-MethOxy-2-methylindol-3,6-diessigsäuredibenzylester 3,2 g (0,01 Mol) 5-Hydrazino-2-methoxvphenylessigsäurebenzyl= esterhydrochlorid und 1,85 g (0,009 Mol) Lävulinsäurebenzyl= ester werden in 60 ml Eisessig und 10 ml HCl-gesättigtem Eisessig eine Stunde auf 850 C (Badtemperatur) erwärmt, warm filtriert, abgedampft und aus Isopropyläther an Kieselgel chromatographiert.
  • Fp.: 108-110° C, Ausbeute: 1,5 g (36,5 % der Theorie).
  • 28 27 5 (1457,50) berechnet: C 73,50 %, H 5,95 %, N 3,06 %; gefunden: C 73,43 %, H 6,02 %, N 3,03 %.
  • 5-Methoxy-2-methyl-3-phenylindol-6-essigsäurebenzylester 16,1 g (0,05 Mol) 5-Hydrazino-2-methoxyphenylessigsäurebenzyl= esterhydrochlorid und 7,4 g (0,055 Mol) Phenylaceton werden in 300 ml Eisessig und 50 ml Eisessig/HCl 30 Minuten lang auf 75-80° C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt.
  • Fp. : 155-157°C, Ausbeute: 6,1 g (31,7 % der Theorie).
  • C25H23N03 (385,44) berechnet: C 77,90 %, H 6,01 %, N 3,63 %; gefunden: C 77,86 %, H 5,92 %, N 3,61 %.
  • 5-Benzyloxy-2-methylindol-3. 6-diessigsäuredibenzylester aus 16 g (0,04 Mol) 2-Benzyloxy-5-hydrazinophenylessigsäure= benzylesterhydrochlorid und 8,24 g (0,04 Mol) Lävulinsäure: benzylester in 320 ml Eisessig/HCl durch 15 Minuten langes Erwärmen auf 850 C, Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographieren aus Isopropyläther an Kieselgel.
  • Fp.: 113-114° C, Ausbeute: 4 g (18,8 % der Theorie).
  • 34 31 5 (533,60) berechnet: C 76,53 %, H 5,86 %, N 2,63 %; gefunden: C 76,40 %, H 5,85 %, N 2,63 %.
  • 5-(4-BenzylOxyearbonylphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl= indol-3-essigsäurebenzylester 2,45 g (0,05 Möl) 5-(4-Benzyloxyearbonylphenyl)-2-methylindol-3-essigsäurebenzylester und 4,4 g (0,025 Mol) 4-Chlorbenzoyl= chlorid werden in 30 ml Dichlorbenzol 15 Stunden lang auf 1860 C erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Ather aufgenommen und durch Zugabe von Petroläther gefällt.
  • Fp.: 1100 C, Ausbeute: 2,3 g (75 % der Theorie).
  • C39H30ClN°5 (628,134) berechnet: C 74,54 %, H 4,81 %, Cl 5,64 %, N 2,23 %; gefunden: C 714,2 %, H 4,9 %, Cl 5,4 %, N 1,9 %.
  • 5-(4-Benzyloxyearbonylphenyl)-1-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl= indol-3-acetoxyessigsäure 4,9 g (0,01 Mol) 14-Chlorbenzoesäure-1--(14-benzoyloxycar: bonylphenyl)phenyl7hydrazidhydrochlorid und 2,6 g (0,015 Mol) Lävulinoyloxyessigsäure werden in Eisessig drei Stunden lang auf 1000 C erhitzt. Die Verbindung kristallisiert beim Abkühlen aus.
  • Fp.: 195°C, Ausbeute: 1,95 g (35 % der Theorie).
  • C41H32C lNO7 (686,172) berechnet: C 68,5 %, H 4,4 %, N 2,35 %, Cl 5,95 %; gefunden: C 67,92 %, H 4,33 %, N 2,40 %, Cl 6,02 %.
  • 5- (14-Benzyloxycarbonylmethoxycarbonylphenyl)-1- (14-chlor: benzoyl)-2-methylindol-3-acetoxyessigsäurebenzylester 1,4 g (0,0031 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-carboxyphenyl)-2-methylindol-3-essigsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,86 g (0,002 Mol) K2C03 verrührt und anschließend mit 1,42 g (0,0062 Mol) Bromessigsäurebenzylester zwei Stunden lang auf 500 C erwärmt. Nach dem Abdampfen wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Zugabe von Äther gefällt.
  • Fp.: 1240 C, Ausbeute: 1,8 g (80 % der Theorie).
  • Weitere bisher nicht beschriebene Zwischenverbindungen: 2-Benzyloxy-5-nitrophenylessigsäurebenzylester 98,5 g (0,5 Mol) 2-Hydroxy-5-nitrophenylessigsäure werden in 300 ml Methanol fast gelöst, mit einer Lösung von 70 g (1 Mol) KOCH3 in 800 ml Methanol versetzt und das Reaktionsgemisch eine zeitlang erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wird in 1 Liter Dimethyl= formamid in der Wärme weitgehend gelöst und portionsweise mit 171 g (1 Mol) Benzylbromid versetzt. Das ausfallende NaBr wird in der Hitze abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther rekristallisiert.
  • Fp.: 92,5-94° C, Ausbeute: 128,7 g (68 % der Theorie) 22H19 (377,38) berechnet: C 70,02 %, H 5,07 %, N 3,71 %; gefunden: C 70,148 %, H 5,17 %, N 3,58 %.
  • 5-Amino-2-benzyloxyphenylessigsäurebenzylester 37,7 g (0,1 Mol) vorstehend beschriebener Verbindung werden in 1 Liter Methanol an 1 g Platindioxid bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther rekristallisiert.
  • Afp. : 99-101° C, Ausbeute: 76,6 % der Theorie.
  • C22H21NO3 (3147,140) berechnet: C 76,06 %, H 6,09 %, N 4,03 %; gefunden: C 75,99 %, H 6,38 %, N 4,01 %.
  • Hydrochlorid Fp.: 179-180° C.
  • 2-Benzyloxy- 5-hydrazinophenylessigsäurebenzylesterhydrochlorid 76,8 g (0,2 Mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 240 ml Eisessig suspendiert und tropfenweise mit 23,4 g (0,2 Mol) Amylnitrit diazotiert. Anschließend wird die Reaktionslösung in eine auf -10° C gekühlte Lösung von 136 g (0,72 Mol) Snl2 2H20 in 160 ml konzentrierterHCl gegeben und 1/2 Stunde lang stehengelassen (zuletzt bei Raumtemperatur). Dann wird das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser verdünnt, das sich abscheidende ?5l mit Wasser gewaschen, abgetrennt und in Ather gerührt, wobei Kristallisation erfolgt.
  • Fp.: 136138O C unter Zersetzung, Ausbeute: 143,5 g (54,5 % C22H22N2O3 HCl 1/4 H20 (1403,36) der Theorie).
  • berechnet: C 65,50 %, H 5,87 %, Cl 8,78 %, N 6,94 %; gefunden: C 65,16 %, H 6,16 %, Cl 9,22 %, N 6,48 %.
  • 2-Methoxy-5-nitrophenylessigsäurebenzylester 84,1 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-5-nitrophenylessigsäure, gelöst in 800 ml Methanol, werden langsam mit 28 g (0,4 Mol) CH3OK in Methanol versetzt. Nach kurzer Zeit wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in 1 Liter Dimethylformamid aufgenommen und langsam mit 68,4 g (0,4 Mol) Benzylbromid versetzt. Nach kurzem Erwärmen wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand getrocknet und aus Isopropanol rekristallisiert.
  • Fp.: 59-60° C, Ausbeute: 98,1 g (81,6 % der Theorie).
  • C16H15NO5 (301,29) berechnet: C 63,78 %, H 5,02 %, N 4,65 %; gefunden: C 63,76 %, H 4,96 %, N 4,59 %.
  • 5-Amino-2-methoxyphenylessigsäurebenzylesterhydrochlorid 99,5 g der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 2,5 Liter Methanol an 3,4 g Pt02 bis zur Beendigung der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 1 Liter 2 n HCl behandelt.
  • Fp.: 159-160° C, Ausbeute: 76 g (74,8 % der Theorie).
  • 5-Hydrazino-2-methoxyphenylessigsäurebenzylesterhemioxalat 1,5 g der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in halbkonzentrierter HCl mit 50 ml 0,1 n NaN02 bei 100 C diazotiert und die Diazoniumsalzlösung bei -10° C in eine Lösung von 3,4 g SnCl2 2 H20 in 20 ml konzentrierter HC1 gegeben. Der ausfallende Komplex wird mit verdünnter KOH zersetzt, ausgeäthert und mit einer Lösung von Oxalsäure in Alkohol behandelt.
  • Fp.: 119-120° C, Ausbeute: 350 mg ( 20 % der Theorie).
  • C16H18N203 1/2 C2H204 berechnet: C 56,2 %, H 5,09 %, N 7,12 %; gefunden: C 56,142 %, H 5,05 %, N 7,02 %. Natrium-4-benzyloxyearbonylmethylphenylhydrazinsulfonat 69 g 4-Aminophenylessigsäurebenzylesterhydrochlorid werden in 2070 ml Wasser und 276 ml 96%igem Alkohol bei Raumtemperatur gelöst, auf Oo C gekühlt, mit 42 ml konzentrierter HC1 versetzt und mit einer Lösung von 17,2 g NaN02 in 100 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird in eine auf Oo C gekühlte Lösung von 83 g Na2SO3 in 276 ml Wasser gegeben. Die Reaktionslösung wird langsam auf 500 C erwärmt, mit 55 g Na2S204 versetzt und 2 Stunden lang auf 700 C erwärmt. Nach Stehen übt acht im Kühlschrank wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert.
  • 4-Chlorbenzoesäure-1-(4-benzyloxyearbonylmethylphenyl)hydra= zidhydrochlorid 89 g vorstehend beschriebener Verbindung werden in 1483 ml Wasser und 600 ml Isopropanol gelöst und tropfenweise mit 35 rnl 14-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung eine Stunde auf 800 C erwärmt und nach Erkalten mit festem NaHCO3 auf pH 8 eingestellt. Der beim Stehen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und mit ätherischer HCl in das Hydrochlorid verwandelt.
  • Afp. : 145-147° C, Ausbeute: 41 g.
  • Methyl-4-nitrophenylmalonsäurediäthylester 7,2 g (0,3 Mol) Natriumhydrid werden in 90 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 51,3 ml (0,3 Mol) Methylmalon= säuredimethylester zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei 70-80° C und Abkühlen auf Raumtemperatur werden 60,6 g (0,3 Mol) 4-Bromnitrobenzol, suspendiert in 100 ml Dimethylformamid, zugefügt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang auf 600 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in 200 ml mit H2S04 auf pH 4 eingestelltes Eiswasser gegeben, die wäR-rige Phase mit Benzol extrahiert, die Benzollösung nach Waschen und Trocknen abgedampft und der Rückstand bei 0,05 rorr sublimiert. Ausbeute: 58,5 g (65 % der Theorie).
  • 14 17 6 (295,3) berechnet: C 57,0 %, H 5,8 %, N 4,75 %; gefunden: C 57,7 %, H 6,1 %, N 4,6 %.
  • Methyl-4-aminophenylmalonsäurediSthylester 0,4 g (0,0013 Mol) vorstehend beschriebener Verbindung werden in 30 ml Athanol an 100 mg PtO2 bei 200 C und 770 Torr hydriert. Ausbeute: 0,3 g (83,5 % der Theorie).
  • Methyl-4-aminophenylmalonsäure 2,8 g vorstehend beschriebener Verbindung werden 8 Stunden lang mit 5 g 25%ig. KOH und 20 ml Wasser gekocht und nach zwölfstündigem Stehen unter Eiskühlung mit konzentrierter HCl auf pH 1 eingestellt. Nach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag an Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Chloroform/Methanol/Ameisensäure (70 : 30 : 2) chromatographiert. Fp.: 1550 C unter Zersetzung, Ausbeute: 1,5 g.
  • ClOHllN°4 (209,02) berechnet: C 57,4 %, H 5,30 %, N 6,7 %; gefunden: C 57,6 %, H 5,5 %, N 6,5 %.
  • 2-(4-Formamidophenyl)propionsäure 5 g (0,024 Mol) vorstehend beschriebener Verbindung, angeschlämmt in 30 ml Ameisensäure, werden mit 0,048 Mol Formyl= acetylanhydrid vier Stunden lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Wasser rekristallisiert.
  • Fp.: 125-1270 C, Ausbeute: 3,6 g (75 % der Theorie) 2- (4-Formamidophenyl )propionsäurebenzylester 14 g vorstehend beschriebener Verbindung werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 1 n Natriummethylatlösung bis zur neutralen Reaktion titriert. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid gelöst, tropfenweise mit 13,4 g Benzylbromid versetzt und vier Stunden lang auf 600 C erwärmt. Nach vierzehnstündigem Stehen wird das NaBr abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen und anschließend die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert.
  • Man erhält 15,7 g (80 % der Theorie) eines braunen öles.
  • 2-(4-Aminophenyl)propionsäurebenzylesterhydrochlorid 13 g (0,476 Mol) vorstehend beschriebenen Öles werden in 70 ml Benzylalkohol gelöst und etwa 20 Minuten mit HCl-Gas gesättigt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in Benzylalkohol suspendiert und durch Zugabe von Petroläther gefällt.
  • Afp. : 177-180°C, Ausbeute: 11,3 g (81 % der Theorie).
  • C16H17N02 HC1 (291,784) berechnet: C 65,9 %, H 6,2 %, N 4,8 %; gefunden: C 66,0 %, H 6,6 %, N 4,8 %.
  • Natrium-p4-(1-(benzyloxycarbonyl)äthyl)phenylD hydrazinsulfonat 5 g (0,18 Mol) vorstehend beschriebenen Hydrochlorids werden in 50 ml Eisessig und 20 ml Wasser gelöst, bei 0° C mit 3 ml konzentrierter HC1 versetzt und mit 2 n NaN02-Lösung diazotiert. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird in eine Lösung von 6 g Na2SO3 in 20 ml Wasser bei 0° C eingetropft und eine Zeitlang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Erhitzen auf 600 C wird eine Lösung von 3,1 g Na2S204 und 0,8 g NaOH in 10 ml Wasser zugefügt und 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit NaOH auf pH 5 eingestellt und zwei Stunden lang auf 700 C erwärmt. Der beim Abkühlen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und zweimal aus Wasser rekristallisiert.
  • Fp.: 224-226° C, Ausbeute: 5,3 g (81 % der Theorie).
  • C15H15N2Na0 5S (358,363) berechnet: C 50,3 %, H 4,2 %, N 7,8 %, S 8,9 %; gefunden: C 50,5 %, H 4,17 %, N 7,71 %, S 9,0 %.
  • 4-Chlorbenzoesäure-1-L4-(1-(benzyloxyearbonyl)äthyl)phenyle= hydrazidhydrochlorid 7,2 g (0,02 Mol) vorstehend beschriebenen Sulfonats werden in 175 ml Wasser und 75 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 5 g (0,028 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid versetzt und eine Stunde auf 800 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit NaHCO3 auf pH 8 eingestellt, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Anschließend wird der Rückstand in ätherischer Lösung mit HC1 in das Hydrochlorid verwandelt.
  • Fp.: 115-1160 C, Ausbeute: 6,5 g (80 % der Theorie).
  • 4- (4-Nitrophenyl)phenylessigsäurebenzylester 24,3 g der entsprechenden freien Säure werden in 300 ml Dimethylformamid suspendiert, mit 13,8 g K2C03 auf 1200 C erhitzt und bei gleicher Temperatur 11,7 ml Benzylbromid zugetropft. Nach 20 Minuten langem Rühren wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und mit Isopropyläther gefällt.
  • Fp.: 990 C, Ausbeute: 28 g (85 % der Theorie).
  • C20H15N04 (333,35) berechnet: C 72,1 %, H 4,54 %, N 4,54 %; gefunden: C 72,47 %, H 4,71 %, N 3,98 %.
  • 4-(4-Aminophenyl)phenylessigsäurebenzylester 66,5 g vorstehend beschriebenen Benzylesters werden in 1 Liter Xthylacetat gelöst und bei Raumtemperatur eine Stunde lang an 0,25 g PtO2 hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Chloroform/Athylacetat (1 : 9) an Kieselgel gereinigt.
  • Fp.: 1190 C, Ausbeute: 54,5 g (90 % der Theorie).
  • C20H17N02 (303,364) berechnet: C 79,18 %, H 5,65 %, N 4,62 %; gefunden: C 78,8 %, H 5,6 %, N 4,4 %.
  • 4- (4-Hydrazinophenyl )phenylessigsäurebenzylesterhydrochlorid 68 g vorstehend beschriebener Aminoverbindung werden in 400 g Eisessig und 50 ml konzentrierter HCl bei 50 C mit 6,9 g NaN02, gelöst in 10 ml Wasser, 30 Minuten lang gerührt und anschließend bei -150 C mit einer Lösung von 100 g SnCl2 2H20 in 100 ml konzentrierter HCl versetzt. Nach Anstieg der Temperatur auf 100 C wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat auf Eis + 20 % NaOH gegeben, filtriert, der Niederschlag neutralgewaschen, in 500 ml Eisessig und 150 ml Eisessig /HCl aufgenommen und zwei Stunden lang gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Petroläther gewaschen.
  • Fp.: 2220 C, Ausbeute: 72 g (90 % der Theorie).
  • C20H18N202 HCl (354,845) berechnet: C 67,7 %, H 5,4 %, Cl 10,0 %, N 7,9 %; gefunden: C 67,87 %, H 5,3 %, Cl 10,11 %, N 7.,85 %.
  • Acetaldehyd L- ( (4-benzyloxycarbonylpheny 1 )phenylj hydrazon 17,75 g vorstehend beschriebenen Hydrazids werden in 250 ml Wasser suspendiert, mit 250 ml Chloroform unterschichtet und mit 3,5 g Acetaldehyd langsam versetzt, wobei der pH durch langsame Zugabe von NaOH auf 4 gehalten wird. Anschließend wird der pH auf 7 eingestellt, die abgetrennte organische Phase gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Toluol/Petroläther rekristallisiert.
  • Fp.: 117°C, Ausbeute: 16,1 g (90 % der Theorie).
  • 4-Chlorbenzoesäure-l-4-(4-benzyloxyearbonylphenyl)phenylg = 2-äthylidenhydrazid 1,72 g vorstehend beschriebenen Hydrazons werden in 25 g Pyridin gelöst und bei 0° C tropfenweise mit einer Lösung von 1,3 g 4-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Ather versetzt. Nach vierundzwanzigstündigem Rühren bei O C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegeben, welches zuvor mit HCl auf pH 3 eingestellt war. Anschließend wird die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und abgedampft.
  • Fp.: 1800 C.
  • C29H23C1N203 (482,976) berechnet: C 72,1 %, H 4,8 %, N 5,8 %; gefunden: C 71,1 %, H 4,9 %, N 5,2 %.
  • Die anschließende Behandlung mit HC1 in Eisessig ergibt 4-Chlorbenzoesäure-1- [ 4 -benzy [4-(4-benzyloxycarbonylphenyl )phenyl]= = hydrazidhydrochlorid.
  • Fp.: 1860 C, Ausbeute: 45 % der Theorie über beide Stufen.

Claims (5)

  1. Patent ansprüche . Indolderivate der allgemeinen Formel in welcher bedeuten R1 eine Arylgruppe, eine niedere Carboxyalkylgruppe oder eine Carboxyalkoxycarbonylalkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Carboxyalkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Carboxyalkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alk= oxygruppe, eine niedere Carboxyalkylgruppe oder eine Arylgruppe, welche durch eine Carboxylgruppe oder eine niedere Carboxyalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, sowie ihre gegebenenfalls mit Basen gebildeten Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Indolderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R3 die obenangeführte Bedeutung hat, -für eine Arylgruppe, eine niedere Benzyloxycarbonylalkylgruppe oder eine niedere Benzyloxycarbonylalkoxycarbonyl: alkylgruppe, R7 fUr ein Wasserstoffatom oder eine niedere Eenzyloxycarbonyl= alkylgruppe, R8 für ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Benzyloxycarbonylalkylgruppe oder eine Arylgruppe, welche durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und Rg für eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Benzyloxy: carbonylalkylgruppe steht, einer an sich bekannten hydrogenolytischen Spaltung unterwirft und die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze verwandelt.
  3. 3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend ein Indolderivat gemäß Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolderivate gemäß Anspruch 1 mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen vermischt.
  5. 5. Verwendung von Indolderivaten gemäß Anspruch 1 zur Behandlung entzündlicher Prozesse im menschlichen und tierischen Organismus.
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