CH504442A - Verfahren zur Herstellung von Indazol-3-yl-oxyalkansäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Indazol3-yl- oxyalkansäuren   
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der   For.   



  mel (I)
EMI1.1     
 worin
X = H, C1,   NOCH2,    NO2, NH2, NHCOCH3
R = H, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl, Methoxyl, Halogen, Trifluormethyl oder Dimethylsulfamid substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist, sowie deren nicht-toxische Salze mit Metallen oder organischen Basen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen.   Erfindungsgemäss    werden diese Verbindungen dadurch hergestellt, dass man ein Alkalioder Erdalkalimetallsalz des entsprechenden 3-Oxyindazols, d.h. eine Verbindung der Formel (II)
EMI1.2     
 mit einer Halogenverbindung der Formel (III)    Halog-(CH2)11-R'    (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (IV)
EMI1.3     
 erforderlichenfalls hydrolysiert.

  Die gegebenenfalls erfor derliche Umwandlung in die genannten Salze kann in be kannter Weise erfolgen.



   In den Formeln II-IV haben die Zeichen X, R und n die oben angegebene Bedeutung. R' bedeutet die Carb oxylgruppe oder eine hydrolytisch in diese umwandel bare Gruppe, d.h. eine Carbäthoxy-, Nitril- oder Carb oxyamidgruppe. Me bedeutet ein Alkalimetall oder ein  Äquivalent eines Erdalkalimetalls. R' kann auch  -COOMe bedeuten.



   Wenn n in der obigen Formel   (I)    2 bedeutet, können diese Verbindungen auch durch Umsetzung des Alkali salzes der Formel (II) mit Propiolacton erhalten wer den.



   Verbindungen der Formel (I), in welchen R weder die Phenylgruppe noch eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden (Indazol-3-yl) -oxyalkansäurederivat erhalten werden, das in 1-Stellung nicht substituiert ist, indem man das genannte Derivat in alkalischem Medium mit Benzylhalogeniden, die gegebenenfalls. wie oben angegeben, substituiert sind, umsetzt.



   Verbindungen der Formel (I), in welchen X eine Nitro- oder Aminogruppe darstellt, können auch aus den entsprechenden Verbindungen erhalten werden, in welchen X Wasserstoff bedeutet, und zwar durch Nitrierung und gegebenenfalls Reduktion des Nitroderivates zur Aminoverbindung. Bei dieser Nitrierung geht die Nitrogruppe in die 5-Stellung des Indazolrings.



   Bei der erstgenannten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die   Halogenverbin-     dung (III), in welcher R' eine Carboxylgruppe darstellt, in wässriger Lösung und bei Temperaturen und Reaktionszeiten entsprechend den jeweils verwendeten Ausgangsstoffen, z.B. mit den Alkalisalzen und vorzugsweise dem Natriumsalz des 3-Oxyindazols, umgesetzt werden. Meist liegt die Reaktionstemperatur zwischen 20 und   sOC,    die Reaktionsdauer zwischen 1 und 5 std.



  Ferner kann auch das Alkalisalz des 3-Oxyindazols mit dem Natriumsalz der Chloralkansäure in Toluol- oder Xylolsuspension durch 1-5 std. Kochen hergestellt werden. Wenn R' eine Carbalkoxy-, Nitril- oder Carboxyamidgruppe bedeutet, wird die Reaktion des Halogenderivates (III) mit der Verbindung der Formel (II) zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Di   oÄ-:'n,    durchgeführt. Die in diesem Fall erforderliche Hydrolyse zur Bildung der Carboxylverbindung kann in bekannter Weise erfolgen.



   Die Umsetzung eines Alkalisalzes des 3-Oxyindazols der Formel (II) mit Propiolacton wird meist in wässrigem Medium bei Temperaturen von   50-1000C    durchgeführt.



   Bei den oben genannten Umsetzungen können neben Verbindungen der Formel   (l)    auch noch Verbindungen der Formel   (zea)   
EMI2.1     
 erhalten werden, in welchen der Essigsäure- oder Propionsäurerest mit Stickstoff in 2-Stellung und nicht mit Sauerstoff verbunden ist. Durch Auswahl geeigneter Umsetzungsbedingungen ist es jedoch möglich, Verbindungen der Formel (I) in reinem Zustand und mit Aus   beuten    bis 80% zu erhalten.



   Verbindungen der Formel (I) können mittels IR Analyse von den Verbindungen der Formel (Ia) unterschieden werden. Sie zeigen eine intensive Absorptionsbande bei 1530 cm-l, was die intensivste Bande im Spektrum der Verbindungen der Formel (I) darstellt. Allgemein liegen die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel (I) niedriger, als die der entsprechenden Verbindungen der Formel (Ia). Die   (lndazol-3-yl)-oxyalkan-    säuren der Formel (I) und ihre Salze zeigen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften.



   Zur Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften wurde nach folgenden Methoden gearbeitet:
Die   zkute    Toxizität wurde intraperitoneal an Mäusen bestimmt und dabei die innerhalb von fünf Tagen nach der Behandlung auftretende Mortalität bewertet. Dann wurde eine Beobachtungsreihe nach der Methode von Irwing (1964) durchgeführt.



   Die neurovegetativen Effekte wurden in vitro untersucht, indem das Ansprechen von isolierten Meerschweinchendärmen nach Stimulierung mit Acetylcholin, Histamin und DMPP gemessen wurde. Die neurovegetativen Effekte wurden ferner in vivo durch Messung des arteriellen Druckes und des Ansprechens auf Adrenalininjektion und Vagusstimulierung bei Katzen untersucht, die mit Chloralose (70 mg/kg i.p.) anästhesiert waren.



  Die Analgesiewirkung wurde dann nach der Methode von Sigmund et al (1957) untersucht.



   Die Antiaedemawirkung an Ratten wurden nach der Methode von Winter et al (1962), die Antigranulomawirkung nach der Methode von Meier et al (1950) untersucht.



   Ferner wurden diese Derivate bezüglich ihrer Wirkung auf die Denaturierung von Serumalbumin durch Hitze (Mizushima, 1963, Mizushima und Suzuki 1965, Del Basso und Silvestrini) untersucht.



   Die lokal antiinflammatorische Wirkung wurde dadurch untersucht, dass die Verbindungen auf das Granuloma (Winter et al, 1962) gebracht wurden, und zwar als   3Scige    Suspensionen in Vaseline, wobei der entsprechende Streifen nach der Methode von Parrat und West (1958) gewonnen wurde.



   Die lokale Toleranz wurde entweder durch Auftragen auf das Hautgewebe von Ratten oder durch subkutane Injektion bei Ratten bestimmt.



   Mit Ausnahme von   (1 -0-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-    -oxyessigsäure zeigen die Verbindungen der Formel (I) die sehr geringe akute Toxizität von etwa 300 mg/kg i.p. Die zuerst genannte Verbindung zeigt einen etwa zweimal höheren Toxizitätswert.



   Der Einfluss auf das Verhalten zeigt sich bei relativ hohen Dosen (50-100 mg/kg i.p.) in einer Sedierung, bei subtoxischen Dosen an Prostration und Konvulsion. Weder in diesen Prüfungen noch in den Untersuchungen unter Verwendung von isolierten Organen und des Druckansprechens bei Katzen zeigten sich neurovegetative Wirkungen.



   Eine Analgesiewirkung ausweislich des Tests nach Sigmund et al war nicht zu erkennen. Lediglich bei (1 -m-Chlorbenzylindazol-3-yl)-oxyessigsäure zeigt sich diese Wirkung merklich bei Dosen von 10 mg/kg s.c.



   Eine   Antiaedema-Wirkung    fehlt; auch die Granulomawirkung ist gering oder fehlt.



   Demgegenüber zeigen alle Produkte bei Kontakt eine antiinflammatorische Wirkung, die der von Cortison ver   gleichbar    ist oder höher liegt. Tatsächlich inhibieren sie nicht nur die Granuloma-Entwicklung beim direkten Auftragen mittels eines Wattebausches, sondern vermindern auch die lokalen Entzündungsreaktionen beim Auftragen in Form einer   zeigen    Salbe.



   Dieses Ergebnis ist besonders bemerkenswert, weil hiermit erstmalig eine lokale antiinflammatorische Wirkung bei Stoofen beschrieben wird, die keine Steroide sind. Zwischen den niedrigsten aktiven Konzentrationen und den Konzentrationen, die zu Störungen führen, liegt ein Bereich von 1: 20 bis 1: 50.

 

   Die lokal antiinflammatorische Wirkung steht wahrscheinlich mit der Fähigkeit der genannten Stoffe in Verbindung, Serumalbumin gegen Denaturierung durch Wärme zu schützen. Es ist bekannt, dass im Verlauf von Entzündungsprozessen eine Proteindenaturierung auftritt, die in vielen Fällen für die Erscheinungen von entzündlichen Prozessen verantwortlich ist.



   Da alle bekannten antirheumatischen Drogen in der Lage sind, die Denaturierung von Albumin zu inhibieren, kann darüber hinaus angenommen werden, dass die vorliegenden Stoffe eine   therapeutische    Wirkung bei der Behandlung rheumatischer Leiden in solchen Fällen besitzen, bei welchen im Blut anomale Proteine auftreten, welche den beim Erhitzen von Albumin in vitro gebildeten Proteinen analog sind.  



   Beispiel 1    f I -p-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure   
Eine wässrige Lösung von 1-p-Chlorbenzyl-3-oxy -indazol-Kaliumsalz wurde durch Auflösen von 25,8 g des Stoffes in 200 ml 14%iger KOH-Lösung hergestellt.



  Die Lösung wird auf dem Wasserbad erwärmt und mit 35 g Monobromessigsäure unter Rühren versetzt. Die Zugabe der Monobromessigsäure erfolgte in einem Schub. Es wird so lange unter Rühren erwärmt, bis der pH der Lösung auf 7 gefallen ist. Dies tritt etwa in 30 min.



  ein. Nach dem Abkühlen wird ein allenfalls vorhandener ungelöster Rückstand abfiltriert, worauf mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer   1 0%gen    wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat gelöst. Ein geringer unlöslicher Anteil wird abfiltriert und danach wieder angesäuert. Die   (1 -p-Chlor-      benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure    wird nun in einem geringen   Überschuss    einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf erneut durch Ansäuern ausgefällt wird. Das gefällte Material wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol (950) kristallisiert, Fp   1170C.   



  In der Mutterlauge zeigen sich geringe Mengen der Isomeren   (1 -p-Chlorbenzyl-indazol-3 -on-2-yl)-essigsäure.   



   Beispiel 2  (1   -Benzyl -ind azol -3-vl)-oxyessigsäure     (a) 246 g l-Benzyl-3-oxy-indazol-Natriumsalz und 131 g Chloracetamid werden in 1 Liter Dioxan suspendiert und 2 std unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene   (1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid    zeigt einen Fp von   135-1370C.   



   (b) 155 g des Amides werden 2 std mit einer Mi   Mischung    aus 300 ml Dioxan und 300 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3 Liter Wasser zugegeben. Es scheidet sich ein öl ab. das bald verfestigt. Dieses Material wird aus Aceton kristallisiert, wobei ein geringer Anteil von ungelöstem l-Benzyl-3-oxy-indazol in der Wärme abfiltriert wird. Die erhaltene Zielverbindung zeigt einen Fp von   1600C.   



   Beispiel 3    (I-Beflzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure     (a) 11 g 1-Benzyl-3-oxy-indazol-Natriumsalz werden in 70 ml absolutem Alkohol durch Sieden und unter Rühren gelöst. Dann wird innerhalb von 2-3 min eine Lösung aus 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol eingeführt. Nach 10 min wird eine zweite Teilmenge von 1,7 g Chloracetonitril zugegeben. Die Umsetzung wird durch weitere 45 min Kochen zu Ende geführt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Die Alkohollösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung in der Folge mit verdünnter Salzsäure mit Wasser, mit Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Material wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

  Der Rückstand ist   (1 -Benzyl-indazol-3 -yl)-oxy-acetonitril,    das nach Umkristallisieren aus Methanol einen Fp von 930C zeigt.



     C1,H,,N,O:   
Gefunden: C 73,21 H 5,25 N 16,03
Berechnet: C 72,98 H 4,98 N 15,96  (b) 1 g des so erhaltenen und gut pulverisierten Oxyacetonitrils wird unter Rühren zu 5 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Dann wird auf dem siedenden Wasserbad 2-3 min erwärmt. Hierdurch schmilzt das Produkt zunächst und verfestigt sich dann rasch. Nach dem Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und in einem Mörser gründlich mit Wasser gewaschen. Dieses Material wird in 10%iger Sodalösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Das so erhaltene Zielprodukt zeigt nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp von   1600C.   



   Beispiel 4    (1-'n-Chlorben yl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure     (a) 25,8   g 1 -m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol    werden in einer aus 2,3 g Natrium hergestellten Natriummethylatlösung gelöst. Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt das Natriumsalz von l-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol zurück. Dieses wird mit 16,7 g Äthylbromacetat gemischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert.



  Das Ganze wird gerührt und unter Rühren 3 std auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und zuerst mit sehr verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser vollständig gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Durch Destillation unter vermindertem Druck wird eine Mischung aus einem Hauptanteil   (1 -m-Chlorbenzyl-indazol-      -3 -yl) -oxyessigsäure-äthylester    und   (1 -m-Chlorbenzyl-    indazol-3-on-2-yl)-essigsäure-äthylester, Kp   21 80C/ 1,5    Torr, erhalten.



     ClvHoTCIN203:   
Gefunden: C 62,80 H 5,19 N 8,39
Berechnet: C 62,70 H 4,97 N 8,13  (b) Die Hydrolyse des so erhaltenen Esters erfolgt durch Behandlung mit zwei Äquivalent Natriumhydroxyd, gelöst in einem Wasservolumen, das 20mal dem Gewicht des Esters entspricht, und Rühren bis zur vollständigen Lösung. Nach etwa 1 std ist die Umsetzung vollständig. Das Material wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und in   10%Der    Sodalösung gelöst. Ein geringer Anteil unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Durch Ansäuern wird eine Mischung von zwei Isomeren erhalten, in welcher jedoch die   (1 -m-Chlorbenzyl-indazol-3 -yl)-    -oxyessigsäure überwiegt. 

  Zur Reinigung kann die Tatsache ausgenützt werden, dass   1-m-Chlorbenzyl-indazol-    -3-on-2-yl)-essigsäure in Alkohol wenig löslich ist. Dementsprechend wird durch Extraktion der Mischung mit Alkohol nur die   (1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyes-    sigsäure extrahiert. Diese wird schliesslich aus Hexan kristallisiert, Fp   1 090C.   



   Beispiel 5  (I   -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxyessigsäiwe   
20 g   (1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure    werden in 200 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Das Ganze  wird auf   0 C    gekühlt und tropfenweise mit 3,4 ml Salpetersäure (Dichte 1,52) langsam versetzt. Nun wird 3 std gerührt, d.h. bis zur vollständigen Lösung. Dann wird das Nitroderivat ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert, Fp 1550C.



   Beispiel 6  (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure  (a) Eine auf dem Wasserbad auf 800C erwärmte Lösung von 30 g SnCI2 -   H20    in 30 ccm konzentrierter Salzsäure werden 14 g   (1 -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxy-    essigsäure in Teilmengen zugegeben. Diese Verbindung geht in Lösung und wird dann teilweise unlöslich. Nach beendigter Zugabe wird die Umsetzung durch 15 min Erwärmen auf 800C zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Dieser wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wodurch (5-Amino- 1  -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure-hydrochlorid erhalten wird.



   Die salzsauren Mutterlaugen werden mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Das ausfallende anorganische Salz wird abgetrennt und die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert. Der so gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan Methanol   (1:1)    kristallisiert. Die so erhaltene (5-Amino -1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei   21 70C    unter Zersetzung.



   (b) 6 g des Zielproduktes von Abschnitt (a) werden in 24 ml Essigsäureanhydrid 15 min auf   1 100C    erwärmt.



  Dieses Material wird in 100 ml Wasser gegossen und die erhaltene Lösung langsam mit wässriger Sodalösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.



  Das so erhaltene Zielprodukt dieses Beispiels schmilzt bei 2380C.



   Beispiel 7  [1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol-    -3-yl]-oxvessigsälare   
6 g N-(2,6 -   Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-    -anthranilsäure werden in 42 ml Essigsäure gelöst. Dann werden 6 g Natriumnitrit zugegeben und das Ganze über Nacht stehengelassen. Dieses Material wird dann in Wasser gegossen und stehengelassen, bis der Niederschlag sich verfestigt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und mehrmals mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene N-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) - phenyl-N-nitroso -anthranilsäure zeigt einen Schmelzpunkt von 1390C (Zersetzung).



   5,7   g    Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert.



     Unter    Rühren und Temperatursteuerung auf zwischen 10 und 200C wird eine Lösung von 10 g des Nitrosoderivates in 100 ml Essigsäure langsam eingeführt. Nach dem Ende der Zugabe wird noch etwa 2 std gerührt. Dann wird 10 min auf   800C    erwärmt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH wird mit festem Soda auf 6 eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt ist 1-(2,6 -Dimethyl -3- dimethylsulfamoyl)-phenyl   -3- oxy-indazol,    Fp 1820C.



   Diese Verbindung wird mit der berechneten Menge Natriummethylat in das Natriumsalz umgewandelt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1,1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 Teile Xylol werden 4-5 std zum Sieden erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 1%iger Natriumlauge extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung wird die Zielverbindung durch Extrahieren mit 7%igem Natriumbicarbonat gewonnen. Der Extrakt wird angesäuert, worauf die fast reine Zielsubstanz ausfällt und gewünschtenfalls aus Ligroin kristallisiert wird, Fp 120-1210C.



   Die folgenden Verbindungen können nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



  (1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp   164    (1 -m-Chlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1480 (das intermediäre   1-m-Chlorphenyl-3-oxy-    -indazol ist in der Literatur nicht beschrieben, Fp 2400) (1 -m-Trifluormethylphenyl-indazol-3-yl) -oxyessigsäure Fp 1560 (das intermediäre   1 -m-Trifluormethylphenyl-    -3-oxyindazol ist nicht beschrieben,

   Fp 2030) (1 -o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1560   (1 -Benzyl-6-chlor-indazol-3 -yl)-oxyessigsäure    Fp 1570   [1 -(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy-    -essigsäure Fp 1300 [1   -(2,3 -Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy-    essigsäure Fp 1420   ,B-(1      -Phenyl-indazol-3 -yl)-oxypropionsäure    Fp 1310   p-(Indazol-3-yD-oxypropionsäure    Fp   1790      ,B-(1    -p-Fluorphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp   150-20      (das intermediäre l-p-Fluorphenyl-3 1-p-Fluorphenyl-3-oxy-    -indazol ist nicht beschrieben,

   Fp 2500)   ,B-(1 -Bromphenyl-ind azol-3 -yl)-oxypropion-    säure Fp 890 (das intermediäre   1-m-Bromphenyl-3-oxy-    indazol ist nicht beschrieben, Fp 2420) ss-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 1840   5-Chlor- 1 -benzyl-indazol-3-oxyessigsäure    Fp 1580   f3-[ 1 -(2,6-Dimethyl)-phenyl-indazol-3 -yfl-oxy-    -propionsäure Fp 1330 (5-Amino- 1   -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessig-    säure-hydrochlorid Fp   230    
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der Formel (I)
EMI4.1     
 oder von nicht-toxischen Salzen dieser Verbindungen mit Metallen oder organischen Basen, wobei
X = H, Cl, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3
R = Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- und Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl-, Methoxy-, 

   Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamidgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist, 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. wird auf 0 C gekühlt und tropfenweise mit 3,4 ml Salpetersäure (Dichte 1,52) langsam versetzt. Nun wird 3 std gerührt, d.h. bis zur vollständigen Lösung. Dann wird das Nitroderivat ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert, Fp 1550C.

   Beispiel 6 (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) Eine auf dem Wasserbad auf 800C erwärmte Lösung von 30 g SnCI2 - H20 in 30 ccm konzentrierter Salzsäure werden 14 g (1 -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxy- essigsäure in Teilmengen zugegeben. Diese Verbindung geht in Lösung und wird dann teilweise unlöslich. Nach beendigter Zugabe wird die Umsetzung durch 15 min Erwärmen auf 800C zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Dieser wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wodurch (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure-hydrochlorid erhalten wird.

   Die salzsauren Mutterlaugen werden mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Das ausfallende anorganische Salz wird abgetrennt und die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert. Der so gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan Methanol (1:1) kristallisiert. Die so erhaltene (5-Amino -1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei 21 70C unter Zersetzung.

   (b) 6 g des Zielproduktes von Abschnitt (a) werden in 24 ml Essigsäureanhydrid 15 min auf 1 100C erwärmt.

   Dieses Material wird in 100 ml Wasser gegossen und die erhaltene Lösung langsam mit wässriger Sodalösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.

   Das so erhaltene Zielprodukt dieses Beispiels schmilzt bei 2380C.

   Beispiel 7 [1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol- -3-yl]-oxvessigsälare 6 g N-(2,6 - Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl- -anthranilsäure werden in 42 ml Essigsäure gelöst. Dann werden 6 g Natriumnitrit zugegeben und das Ganze über Nacht stehengelassen. Dieses Material wird dann in Wasser gegossen und stehengelassen, bis der Niederschlag sich verfestigt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und mehrmals mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene N-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) - phenyl-N-nitroso -anthranilsäure zeigt einen Schmelzpunkt von 1390C (Zersetzung).

   5,7 g Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert.

   Unter Rühren und Temperatursteuerung auf zwischen 10 und 200C wird eine Lösung von 10 g des Nitrosoderivates in 100 ml Essigsäure langsam eingeführt. Nach dem Ende der Zugabe wird noch etwa 2 std gerührt. Dann wird 10 min auf 800C erwärmt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH wird mit festem Soda auf 6 eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt ist 1-(2,6 -Dimethyl -3- dimethylsulfamoyl)-phenyl -3- oxy-indazol, Fp 1820C.

   Diese Verbindung wird mit der berechneten Menge Natriummethylat in das Natriumsalz umgewandelt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1,1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 Teile Xylol werden 4-5 std zum Sieden erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 1%iger Natriumlauge extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung wird die Zielverbindung durch Extrahieren mit 7%igem Natriumbicarbonat gewonnen. Der Extrakt wird angesäuert, worauf die fast reine Zielsubstanz ausfällt und gewünschtenfalls aus Ligroin kristallisiert wird, Fp 120-1210C.

   Die folgenden Verbindungen können nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

   (1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 164 (1 -m-Chlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1480 (das intermediäre 1-m-Chlorphenyl-3-oxy- -indazol ist in der Literatur nicht beschrieben, Fp 2400) (1 -m-Trifluormethylphenyl-indazol-3-yl) -oxyessigsäure Fp 1560 (das intermediäre 1 -m-Trifluormethylphenyl- -3-oxyindazol ist nicht beschrieben,

   Fp 2030) (1 -o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1560 (1 -Benzyl-6-chlor-indazol-3 -yl)-oxyessigsäure Fp 1570 [1 -(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- -essigsäure Fp 1300 [1 -(2,3 -Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- essigsäure Fp 1420 ,B-(1 -Phenyl-indazol-3 -yl)-oxypropionsäure Fp 1310 p-(Indazol-3-yD-oxypropionsäure Fp 1790 ,B-(1 -p-Fluorphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 150-20 (das intermediäre l-p-Fluorphenyl-3 1-p-Fluorphenyl-3-oxy- -indazol ist nicht beschrieben,

   Fp 2500) ,B-(1 -Bromphenyl-ind azol-3 -yl)-oxypropion- säure Fp 890 (das intermediäre 1-m-Bromphenyl-3-oxy- indazol ist nicht beschrieben, Fp 2420) ss-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 1840 5-Chlor- 1 -benzyl-indazol-3-oxyessigsäure Fp 1580 f3-[ 1 -(2,6-Dimethyl)-phenyl-indazol-3 -yfl-oxy- -propionsäure Fp 1330 (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessig- säure-hydrochlorid Fp 230 PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der Formel (I) EMI4.1 oder von nicht-toxischen Salzen dieser Verbindungen mit Metallen oder organischen Basen, wobei X = H, Cl, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3 R = Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- und Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl-, Methoxy-,

   Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamidgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) EMI5.1 mit einer Halogenverbindung der Formel (III) Halog-(CH2)n-R' (III) zu einer Verbindung der Formel (IV) EMI5.2 umsetzt, wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben, Me ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und R' eine Carboxylgruppe oder eine hydrolytisch in eine solche umwandelbare Gruppe bedeutet, und dass man die Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert, wenn R' nicht die Carboxylgruppe, sondern eine hydrolytisch in diese umwandelbare Gruppe bedeutet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (III) eine solche verwendet, in der R' die Carboxylgruppe bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (III) eine solche verwendet, in der R' eine hydrolytisch in eine Carboxylgruppe umwandelbare Gruppe, z.B. eine Carb äthoxy-, Nitril- oder Carboxyamidgruppe, bedeutet, und dass man die Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (III) eine solche verwendet wird, in der die Gruppe R' eine Metallcarboxylatgruppe -COOMe, z.B. die Natriumcarboxylatgruppe, ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) in das entsprechende nicht-toxische Metall- oder organische Basensalz umwandelt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (II) das entsprechende Alkalimetallsalz verwendet wird.

   6. Verfahren gemäss Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welchen R die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene (Indazol -3-yl)-oxyalkansäure, die frei von Substituenten in 1 Stellung ist, mit einem entsprechenden Benzylhalogenid umsetzt.

   PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welchen X die Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) eine solche verwendet, in der X Wasserstoff bedeutet, und dass man die erhaltene Verbindung der Formel (IV) nitriert und die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.