Verfahren zur Herstellung von Indazol3-yl- oxyalkansäuren
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For.
mel (I)
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worin
X = H, C1, NOCH2, NO2, NH2, NHCOCH3
R = H, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl, Methoxyl, Halogen, Trifluormethyl oder Dimethylsulfamid substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist, sowie deren nicht-toxische Salze mit Metallen oder organischen Basen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen dadurch hergestellt, dass man ein Alkalioder Erdalkalimetallsalz des entsprechenden 3-Oxyindazols, d.h. eine Verbindung der Formel (II)
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mit einer Halogenverbindung der Formel (III) Halog-(CH2)11-R' (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (IV)
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erforderlichenfalls hydrolysiert.
Die gegebenenfalls erfor derliche Umwandlung in die genannten Salze kann in be kannter Weise erfolgen.
In den Formeln II-IV haben die Zeichen X, R und n die oben angegebene Bedeutung. R' bedeutet die Carb oxylgruppe oder eine hydrolytisch in diese umwandel bare Gruppe, d.h. eine Carbäthoxy-, Nitril- oder Carb oxyamidgruppe. Me bedeutet ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls. R' kann auch -COOMe bedeuten.
Wenn n in der obigen Formel (I) 2 bedeutet, können diese Verbindungen auch durch Umsetzung des Alkali salzes der Formel (II) mit Propiolacton erhalten wer den.
Verbindungen der Formel (I), in welchen R weder die Phenylgruppe noch eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden (Indazol-3-yl) -oxyalkansäurederivat erhalten werden, das in 1-Stellung nicht substituiert ist, indem man das genannte Derivat in alkalischem Medium mit Benzylhalogeniden, die gegebenenfalls. wie oben angegeben, substituiert sind, umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), in welchen X eine Nitro- oder Aminogruppe darstellt, können auch aus den entsprechenden Verbindungen erhalten werden, in welchen X Wasserstoff bedeutet, und zwar durch Nitrierung und gegebenenfalls Reduktion des Nitroderivates zur Aminoverbindung. Bei dieser Nitrierung geht die Nitrogruppe in die 5-Stellung des Indazolrings.
Bei der erstgenannten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Halogenverbin- dung (III), in welcher R' eine Carboxylgruppe darstellt, in wässriger Lösung und bei Temperaturen und Reaktionszeiten entsprechend den jeweils verwendeten Ausgangsstoffen, z.B. mit den Alkalisalzen und vorzugsweise dem Natriumsalz des 3-Oxyindazols, umgesetzt werden. Meist liegt die Reaktionstemperatur zwischen 20 und sOC, die Reaktionsdauer zwischen 1 und 5 std.
Ferner kann auch das Alkalisalz des 3-Oxyindazols mit dem Natriumsalz der Chloralkansäure in Toluol- oder Xylolsuspension durch 1-5 std. Kochen hergestellt werden. Wenn R' eine Carbalkoxy-, Nitril- oder Carboxyamidgruppe bedeutet, wird die Reaktion des Halogenderivates (III) mit der Verbindung der Formel (II) zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Di oÄ-:'n, durchgeführt. Die in diesem Fall erforderliche Hydrolyse zur Bildung der Carboxylverbindung kann in bekannter Weise erfolgen.
Die Umsetzung eines Alkalisalzes des 3-Oxyindazols der Formel (II) mit Propiolacton wird meist in wässrigem Medium bei Temperaturen von 50-1000C durchgeführt.
Bei den oben genannten Umsetzungen können neben Verbindungen der Formel (l) auch noch Verbindungen der Formel (zea)
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erhalten werden, in welchen der Essigsäure- oder Propionsäurerest mit Stickstoff in 2-Stellung und nicht mit Sauerstoff verbunden ist. Durch Auswahl geeigneter Umsetzungsbedingungen ist es jedoch möglich, Verbindungen der Formel (I) in reinem Zustand und mit Aus beuten bis 80% zu erhalten.
Verbindungen der Formel (I) können mittels IR Analyse von den Verbindungen der Formel (Ia) unterschieden werden. Sie zeigen eine intensive Absorptionsbande bei 1530 cm-l, was die intensivste Bande im Spektrum der Verbindungen der Formel (I) darstellt. Allgemein liegen die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel (I) niedriger, als die der entsprechenden Verbindungen der Formel (Ia). Die (lndazol-3-yl)-oxyalkan- säuren der Formel (I) und ihre Salze zeigen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften.
Zur Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften wurde nach folgenden Methoden gearbeitet:
Die zkute Toxizität wurde intraperitoneal an Mäusen bestimmt und dabei die innerhalb von fünf Tagen nach der Behandlung auftretende Mortalität bewertet. Dann wurde eine Beobachtungsreihe nach der Methode von Irwing (1964) durchgeführt.
Die neurovegetativen Effekte wurden in vitro untersucht, indem das Ansprechen von isolierten Meerschweinchendärmen nach Stimulierung mit Acetylcholin, Histamin und DMPP gemessen wurde. Die neurovegetativen Effekte wurden ferner in vivo durch Messung des arteriellen Druckes und des Ansprechens auf Adrenalininjektion und Vagusstimulierung bei Katzen untersucht, die mit Chloralose (70 mg/kg i.p.) anästhesiert waren.
Die Analgesiewirkung wurde dann nach der Methode von Sigmund et al (1957) untersucht.
Die Antiaedemawirkung an Ratten wurden nach der Methode von Winter et al (1962), die Antigranulomawirkung nach der Methode von Meier et al (1950) untersucht.
Ferner wurden diese Derivate bezüglich ihrer Wirkung auf die Denaturierung von Serumalbumin durch Hitze (Mizushima, 1963, Mizushima und Suzuki 1965, Del Basso und Silvestrini) untersucht.
Die lokal antiinflammatorische Wirkung wurde dadurch untersucht, dass die Verbindungen auf das Granuloma (Winter et al, 1962) gebracht wurden, und zwar als 3Scige Suspensionen in Vaseline, wobei der entsprechende Streifen nach der Methode von Parrat und West (1958) gewonnen wurde.
Die lokale Toleranz wurde entweder durch Auftragen auf das Hautgewebe von Ratten oder durch subkutane Injektion bei Ratten bestimmt.
Mit Ausnahme von (1 -0-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)- -oxyessigsäure zeigen die Verbindungen der Formel (I) die sehr geringe akute Toxizität von etwa 300 mg/kg i.p. Die zuerst genannte Verbindung zeigt einen etwa zweimal höheren Toxizitätswert.
Der Einfluss auf das Verhalten zeigt sich bei relativ hohen Dosen (50-100 mg/kg i.p.) in einer Sedierung, bei subtoxischen Dosen an Prostration und Konvulsion. Weder in diesen Prüfungen noch in den Untersuchungen unter Verwendung von isolierten Organen und des Druckansprechens bei Katzen zeigten sich neurovegetative Wirkungen.
Eine Analgesiewirkung ausweislich des Tests nach Sigmund et al war nicht zu erkennen. Lediglich bei (1 -m-Chlorbenzylindazol-3-yl)-oxyessigsäure zeigt sich diese Wirkung merklich bei Dosen von 10 mg/kg s.c.
Eine Antiaedema-Wirkung fehlt; auch die Granulomawirkung ist gering oder fehlt.
Demgegenüber zeigen alle Produkte bei Kontakt eine antiinflammatorische Wirkung, die der von Cortison ver gleichbar ist oder höher liegt. Tatsächlich inhibieren sie nicht nur die Granuloma-Entwicklung beim direkten Auftragen mittels eines Wattebausches, sondern vermindern auch die lokalen Entzündungsreaktionen beim Auftragen in Form einer zeigen Salbe.
Dieses Ergebnis ist besonders bemerkenswert, weil hiermit erstmalig eine lokale antiinflammatorische Wirkung bei Stoofen beschrieben wird, die keine Steroide sind. Zwischen den niedrigsten aktiven Konzentrationen und den Konzentrationen, die zu Störungen führen, liegt ein Bereich von 1: 20 bis 1: 50.
Die lokal antiinflammatorische Wirkung steht wahrscheinlich mit der Fähigkeit der genannten Stoffe in Verbindung, Serumalbumin gegen Denaturierung durch Wärme zu schützen. Es ist bekannt, dass im Verlauf von Entzündungsprozessen eine Proteindenaturierung auftritt, die in vielen Fällen für die Erscheinungen von entzündlichen Prozessen verantwortlich ist.
Da alle bekannten antirheumatischen Drogen in der Lage sind, die Denaturierung von Albumin zu inhibieren, kann darüber hinaus angenommen werden, dass die vorliegenden Stoffe eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung rheumatischer Leiden in solchen Fällen besitzen, bei welchen im Blut anomale Proteine auftreten, welche den beim Erhitzen von Albumin in vitro gebildeten Proteinen analog sind.
Beispiel 1 f I -p-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure
Eine wässrige Lösung von 1-p-Chlorbenzyl-3-oxy -indazol-Kaliumsalz wurde durch Auflösen von 25,8 g des Stoffes in 200 ml 14%iger KOH-Lösung hergestellt.
Die Lösung wird auf dem Wasserbad erwärmt und mit 35 g Monobromessigsäure unter Rühren versetzt. Die Zugabe der Monobromessigsäure erfolgte in einem Schub. Es wird so lange unter Rühren erwärmt, bis der pH der Lösung auf 7 gefallen ist. Dies tritt etwa in 30 min.
ein. Nach dem Abkühlen wird ein allenfalls vorhandener ungelöster Rückstand abfiltriert, worauf mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer 1 0%gen wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat gelöst. Ein geringer unlöslicher Anteil wird abfiltriert und danach wieder angesäuert. Die (1 -p-Chlor- benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure wird nun in einem geringen Überschuss einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf erneut durch Ansäuern ausgefällt wird. Das gefällte Material wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol (950) kristallisiert, Fp 1170C.
In der Mutterlauge zeigen sich geringe Mengen der Isomeren (1 -p-Chlorbenzyl-indazol-3 -on-2-yl)-essigsäure.
Beispiel 2 (1 -Benzyl -ind azol -3-vl)-oxyessigsäure (a) 246 g l-Benzyl-3-oxy-indazol-Natriumsalz und 131 g Chloracetamid werden in 1 Liter Dioxan suspendiert und 2 std unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene (1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid zeigt einen Fp von 135-1370C.
(b) 155 g des Amides werden 2 std mit einer Mi Mischung aus 300 ml Dioxan und 300 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3 Liter Wasser zugegeben. Es scheidet sich ein öl ab. das bald verfestigt. Dieses Material wird aus Aceton kristallisiert, wobei ein geringer Anteil von ungelöstem l-Benzyl-3-oxy-indazol in der Wärme abfiltriert wird. Die erhaltene Zielverbindung zeigt einen Fp von 1600C.
Beispiel 3 (I-Beflzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) 11 g 1-Benzyl-3-oxy-indazol-Natriumsalz werden in 70 ml absolutem Alkohol durch Sieden und unter Rühren gelöst. Dann wird innerhalb von 2-3 min eine Lösung aus 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol eingeführt. Nach 10 min wird eine zweite Teilmenge von 1,7 g Chloracetonitril zugegeben. Die Umsetzung wird durch weitere 45 min Kochen zu Ende geführt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Die Alkohollösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung in der Folge mit verdünnter Salzsäure mit Wasser, mit Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Material wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand ist (1 -Benzyl-indazol-3 -yl)-oxy-acetonitril, das nach Umkristallisieren aus Methanol einen Fp von 930C zeigt.
C1,H,,N,O:
Gefunden: C 73,21 H 5,25 N 16,03
Berechnet: C 72,98 H 4,98 N 15,96 (b) 1 g des so erhaltenen und gut pulverisierten Oxyacetonitrils wird unter Rühren zu 5 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Dann wird auf dem siedenden Wasserbad 2-3 min erwärmt. Hierdurch schmilzt das Produkt zunächst und verfestigt sich dann rasch. Nach dem Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und in einem Mörser gründlich mit Wasser gewaschen. Dieses Material wird in 10%iger Sodalösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Das so erhaltene Zielprodukt zeigt nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp von 1600C.
Beispiel 4 (1-'n-Chlorben yl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) 25,8 g 1 -m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol werden in einer aus 2,3 g Natrium hergestellten Natriummethylatlösung gelöst. Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt das Natriumsalz von l-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol zurück. Dieses wird mit 16,7 g Äthylbromacetat gemischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert.
Das Ganze wird gerührt und unter Rühren 3 std auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und zuerst mit sehr verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser vollständig gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Durch Destillation unter vermindertem Druck wird eine Mischung aus einem Hauptanteil (1 -m-Chlorbenzyl-indazol- -3 -yl) -oxyessigsäure-äthylester und (1 -m-Chlorbenzyl- indazol-3-on-2-yl)-essigsäure-äthylester, Kp 21 80C/ 1,5 Torr, erhalten.
ClvHoTCIN203:
Gefunden: C 62,80 H 5,19 N 8,39
Berechnet: C 62,70 H 4,97 N 8,13 (b) Die Hydrolyse des so erhaltenen Esters erfolgt durch Behandlung mit zwei Äquivalent Natriumhydroxyd, gelöst in einem Wasservolumen, das 20mal dem Gewicht des Esters entspricht, und Rühren bis zur vollständigen Lösung. Nach etwa 1 std ist die Umsetzung vollständig. Das Material wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und in 10%Der Sodalösung gelöst. Ein geringer Anteil unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Durch Ansäuern wird eine Mischung von zwei Isomeren erhalten, in welcher jedoch die (1 -m-Chlorbenzyl-indazol-3 -yl)- -oxyessigsäure überwiegt.
Zur Reinigung kann die Tatsache ausgenützt werden, dass 1-m-Chlorbenzyl-indazol- -3-on-2-yl)-essigsäure in Alkohol wenig löslich ist. Dementsprechend wird durch Extraktion der Mischung mit Alkohol nur die (1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyes- sigsäure extrahiert. Diese wird schliesslich aus Hexan kristallisiert, Fp 1 090C.
Beispiel 5 (I -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxyessigsäiwe
20 g (1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure werden in 200 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Das Ganze wird auf 0 C gekühlt und tropfenweise mit 3,4 ml Salpetersäure (Dichte 1,52) langsam versetzt. Nun wird 3 std gerührt, d.h. bis zur vollständigen Lösung. Dann wird das Nitroderivat ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert, Fp 1550C.
Beispiel 6 (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) Eine auf dem Wasserbad auf 800C erwärmte Lösung von 30 g SnCI2 - H20 in 30 ccm konzentrierter Salzsäure werden 14 g (1 -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxy- essigsäure in Teilmengen zugegeben. Diese Verbindung geht in Lösung und wird dann teilweise unlöslich. Nach beendigter Zugabe wird die Umsetzung durch 15 min Erwärmen auf 800C zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Dieser wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wodurch (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure-hydrochlorid erhalten wird.
Die salzsauren Mutterlaugen werden mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Das ausfallende anorganische Salz wird abgetrennt und die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert. Der so gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan Methanol (1:1) kristallisiert. Die so erhaltene (5-Amino -1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei 21 70C unter Zersetzung.
(b) 6 g des Zielproduktes von Abschnitt (a) werden in 24 ml Essigsäureanhydrid 15 min auf 1 100C erwärmt.
Dieses Material wird in 100 ml Wasser gegossen und die erhaltene Lösung langsam mit wässriger Sodalösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.
Das so erhaltene Zielprodukt dieses Beispiels schmilzt bei 2380C.
Beispiel 7 [1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol- -3-yl]-oxvessigsälare
6 g N-(2,6 - Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl- -anthranilsäure werden in 42 ml Essigsäure gelöst. Dann werden 6 g Natriumnitrit zugegeben und das Ganze über Nacht stehengelassen. Dieses Material wird dann in Wasser gegossen und stehengelassen, bis der Niederschlag sich verfestigt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und mehrmals mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene N-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) - phenyl-N-nitroso -anthranilsäure zeigt einen Schmelzpunkt von 1390C (Zersetzung).
5,7 g Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert.
Unter Rühren und Temperatursteuerung auf zwischen 10 und 200C wird eine Lösung von 10 g des Nitrosoderivates in 100 ml Essigsäure langsam eingeführt. Nach dem Ende der Zugabe wird noch etwa 2 std gerührt. Dann wird 10 min auf 800C erwärmt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH wird mit festem Soda auf 6 eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt ist 1-(2,6 -Dimethyl -3- dimethylsulfamoyl)-phenyl -3- oxy-indazol, Fp 1820C.
Diese Verbindung wird mit der berechneten Menge Natriummethylat in das Natriumsalz umgewandelt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1,1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 Teile Xylol werden 4-5 std zum Sieden erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 1%iger Natriumlauge extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung wird die Zielverbindung durch Extrahieren mit 7%igem Natriumbicarbonat gewonnen. Der Extrakt wird angesäuert, worauf die fast reine Zielsubstanz ausfällt und gewünschtenfalls aus Ligroin kristallisiert wird, Fp 120-1210C.
Die folgenden Verbindungen können nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
(1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 164 (1 -m-Chlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1480 (das intermediäre 1-m-Chlorphenyl-3-oxy- -indazol ist in der Literatur nicht beschrieben, Fp 2400) (1 -m-Trifluormethylphenyl-indazol-3-yl) -oxyessigsäure Fp 1560 (das intermediäre 1 -m-Trifluormethylphenyl- -3-oxyindazol ist nicht beschrieben,
Fp 2030) (1 -o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1560 (1 -Benzyl-6-chlor-indazol-3 -yl)-oxyessigsäure Fp 1570 [1 -(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- -essigsäure Fp 1300 [1 -(2,3 -Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- essigsäure Fp 1420 ,B-(1 -Phenyl-indazol-3 -yl)-oxypropionsäure Fp 1310 p-(Indazol-3-yD-oxypropionsäure Fp 1790 ,B-(1 -p-Fluorphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 150-20 (das intermediäre l-p-Fluorphenyl-3 1-p-Fluorphenyl-3-oxy- -indazol ist nicht beschrieben,
Fp 2500) ,B-(1 -Bromphenyl-ind azol-3 -yl)-oxypropion- säure Fp 890 (das intermediäre 1-m-Bromphenyl-3-oxy- indazol ist nicht beschrieben, Fp 2420) ss-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 1840 5-Chlor- 1 -benzyl-indazol-3-oxyessigsäure Fp 1580 f3-[ 1 -(2,6-Dimethyl)-phenyl-indazol-3 -yfl-oxy- -propionsäure Fp 1330 (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessig- säure-hydrochlorid Fp 230
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der Formel (I)
EMI4.1
oder von nicht-toxischen Salzen dieser Verbindungen mit Metallen oder organischen Basen, wobei
X = H, Cl, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3
R = Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- und Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl-, Methoxy-,
Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamidgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of indazol3-yl-oxyalkanoic acids
It has been found that compounds of For.
mel (I)
EMI1.1
wherein
X = H, C1, NOCH2, NO2, NH2, NHCOCH3
R = H, phenyl or benzyl, where the phenyl or benzyl groups are optionally substituted by methyl, methoxyl, halogen, trifluoromethyl or dimethylsulfamide, and n = 1 or 2, and their non-toxic salts with metals or organic bases have remarkable pharmacological properties have. According to the invention, these compounds are prepared by adding an alkali or alkaline earth metal salt of the corresponding 3-oxyindazole, i. a compound of formula (II)
EMI1.2
with a halogen compound of the formula (III) halogen- (CH2) 11-R '(III) and the resulting compound of the formula (IV)
EMI1.3
hydrolyzed if necessary.
Any necessary conversion into the salts mentioned can be carried out in a known manner.
In the formulas II-IV, the characters X, R and n have the meaning given above. R 'denotes the carboxyl group or a group hydrolytically convertible into this, i.e. a carbethoxy, nitrile or carboxyamide group. Me means an alkali metal or an equivalent of an alkaline earth metal. R 'can also mean -COOMe.
If n in the above formula (I) is 2, these compounds can also be obtained by reacting the alkali salt of the formula (II) with propiolactone.
Compounds of the formula (I) in which R denotes neither the phenyl group nor a substituted phenyl group can be obtained from the corresponding (indazol-3-yl) oxyalkanoic acid derivative which is not substituted in the 1-position by converting the said derivative in alkaline medium with benzyl halides, optionally. as indicated above, are substituted.
Compounds of the formula (I) in which X is a nitro or amino group can also be obtained from the corresponding compounds in which X is hydrogen, specifically by nitration and, if appropriate, reduction of the nitro derivative to the amino compound. In this nitration, the nitro group moves into the 5-position of the indazole ring.
In the first-mentioned embodiment of the process according to the invention, the halogen compound (III), in which R 'represents a carboxyl group, can be used in aqueous solution and at temperatures and reaction times corresponding to the particular starting materials used, e.g. with the alkali salts and preferably the sodium salt of 3-oxyindazole, reacted. The reaction temperature is usually between 20 and sOC, the reaction time between 1 and 5 hours.
Furthermore, the alkali salt of 3-oxyindazole with the sodium salt of chloroalkanoic acid in toluene or xylene suspension by 1-5 hours. Cooking are made. When R 'denotes a carbalkoxy, nitrile or carboxyamide group, the reaction of the halogen derivative (III) with the compound of the formula (II) is conveniently carried out in an inert solvent, e.g. Tue oÄ -: 'n, carried out. The hydrolysis required in this case to form the carboxyl compound can be carried out in a known manner.
The reaction of an alkali salt of 3-oxyindazole of the formula (II) with propiolactone is usually carried out in an aqueous medium at temperatures of 50-1000C.
In the abovementioned reactions, in addition to compounds of the formula (I), compounds of the formula (zea)
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are obtained in which the acetic acid or propionic acid residue is connected to nitrogen in the 2-position and not to oxygen. However, by selecting suitable reaction conditions, it is possible to obtain compounds of the formula (I) in the pure state and with yields of up to 80%.
Compounds of the formula (I) can be distinguished from the compounds of the formula (Ia) by means of IR analysis. They show an intense absorption band at 1530 cm-1, which is the most intense band in the spectrum of the compounds of the formula (I). In general, the melting points of the compounds of the formula (I) are lower than those of the corresponding compounds of the formula (Ia). The (indazol-3-yl) oxyalkanoic acids of the formula (I) and their salts show remarkable pharmacological properties.
The following methods were used to test the pharmacological properties:
The acute toxicity was determined intraperitoneally in mice and the mortality occurring within five days after the treatment was assessed. Then a series of observations was carried out according to the method of Irwing (1964).
The neurovegetative effects were examined in vitro by measuring the response of isolated guinea pig intestines after stimulation with acetylcholine, histamine and DMPP. The neurovegetative effects were also examined in vivo by measuring the arterial pressure and the response to adrenaline injection and vagal stimulation in cats anesthetized with chloralose (70 mg / kg i.p.).
The analgesic effect was then examined according to the method of Sigmund et al (1957).
The anti-edema effect in rats was investigated using the method of Winter et al (1962), the antigranuloma effect using the method of Meier et al (1950).
Furthermore, these derivatives have been investigated for their effect on the denaturation of serum albumin by heat (Mizushima, 1963, Mizushima and Suzuki 1965, Del Basso and Silvestrini).
The local anti-inflammatory effect was investigated by applying the compounds to the granuloma (Winter et al, 1962) as 3Scige suspensions in Vaseline, the corresponding strip being obtained by the method of Parrat and West (1958).
Local tolerance was determined either by application to the skin tissue of rats or by subcutaneous injection in rats.
With the exception of (1-0-chlorobenzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid, the compounds of the formula (I) show the very low acute toxicity of about 300 mg / kg i.p. The former compound shows a toxicity value about two times higher.
The influence on behavior is evident at relatively high doses (50-100 mg / kg i.p.) in sedation, in subtoxic doses in prostration and convulsion. Neither in these tests nor in the tests using isolated organs and the pressure response in cats were neurovegetative effects shown.
An analgesic effect according to the test according to Sigmund et al could not be seen. Only with (1-m-chlorobenzylindazol-3-yl) -oxyacetic acid is this effect noticeable at doses of 10 mg / kg s.c.
There is no anti-edema effect; the granuloma effect is also slight or absent.
In contrast, all products show an anti-inflammatory effect on contact that is comparable to or higher than that of cortisone. In fact, they not only inhibit the development of granuloma when applied directly using a cotton swab, but also reduce local inflammatory reactions when applied in the form of an ointment.
This result is particularly remarkable because it is the first time that a local anti-inflammatory effect is described in non-steroidal steroids. There is a range of 1:20 to 1:50 between the lowest active concentrations and the concentrations that cause interference.
The local anti-inflammatory effect is probably related to the ability of the substances mentioned to protect serum albumin against denaturation by heat. It is known that protein denaturation occurs in the course of inflammatory processes, which in many cases is responsible for the manifestations of inflammatory processes.
Since all known anti-rheumatic drugs are able to inhibit the denaturation of albumin, it can also be assumed that the present substances have a therapeutic effect in the treatment of rheumatic diseases in those cases in which abnormal proteins occur in the blood, which the proteins formed in vitro when albumin is heated.
Example 1 f I -p-chlorobenzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid
An aqueous solution of 1-p-chlorobenzyl-3-oxyindazole potassium salt was prepared by dissolving 25.8 g of the substance in 200 ml of 14% strength KOH solution.
The solution is heated on the water bath and mixed with 35 g of monobromoacetic acid while stirring. The monobromoacetic acid was added in one batch. It is heated with stirring until the pH of the solution has fallen to 7. This occurs in approximately 30 min.
one. After cooling, any undissolved residue is filtered off, whereupon it is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate which forms is collected, washed with water and dissolved in a 10% aqueous solution of potassium carbonate. A small amount of insoluble matter is filtered off and then acidified again. The (1-p-chlorobenzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid is now dissolved in a small excess of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, whereupon it is precipitated again by acidification. The precipitated material is washed with water and crystallized from alcohol (950), mp 1170C.
Small amounts of the isomers (1-p-chlorobenzyl-indazol-3-on-2-yl) -acetic acid are found in the mother liquor.
Example 2 (1-benzyl-indazole -3-vl) -oxyacetic acid (a) 246 g of 1-benzyl-3-oxy-indazole sodium salt and 131 g of chloroacetamide are suspended in 1 liter of dioxane and refluxed for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is crystallized from alcohol. The (1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid amide thus obtained has a melting point of 135-1370C.
(b) 155 g of the amide are refluxed for 2 hours with a mixture of 300 ml of dioxane and 300 ml of concentrated hydrochloric acid. After cooling, 3 liters of water are added. An oil separates out. that soon solidified. This material is crystallized from acetone, with a small proportion of undissolved 1-benzyl-3-oxy-indazole being filtered off when heated. The target compound obtained shows an mp of 1600C.
Example 3 (I-Beflzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid (a) 11 g of 1-benzyl-3-oxy-indazole sodium salt are dissolved in 70 ml of absolute alcohol by boiling and stirring. Then a solution of 3.5 g of chloroacetonitrile in 5 ml of absolute ethanol is introduced within 2-3 minutes. After 10 minutes, a second portion of 1.7 g of chloroacetonitrile is added. The reaction is brought to completion by boiling for a further 45 minutes. The mixture is allowed to cool to room temperature and then filtered. The alcohol solution is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up with ether and the ether solution is then washed with dilute hydrochloric acid, water, sodium hydroxide solution and water. The material thus obtained is dried over sodium sulfate and the solvent is removed.
The residue is (1-benzyl-indazol-3-yl) -oxy-acetonitrile, which, after recrystallization from methanol, has a melting point of 930C.
C1, H ,, N, O:
Found: C 73.21 H 5.25 N 16.03
Calculated: C 72.98 H 4.98 N 15.96 (b) 1 g of the well-pulverized oxyacetonitrile thus obtained is added to 5 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring. Then it is heated on the boiling water bath for 2-3 min. As a result, the product initially melts and then quickly solidifies. After cooling, the solid material is filtered off and washed thoroughly with water in a mortar. This material is dissolved in 10% soda solution and reprecipitated with dilute hydrochloric acid. The target product obtained in this way shows, after recrystallization from ethanol, a melting point of 160.degree.
Example 4 (1-'n-chlorobenzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid (a) 25.8 g of 1-m-chlorobenzyl-3-oxy-indazole are dissolved in a sodium methylate solution prepared from 2.3 g of sodium. After removing the solvent, the sodium salt of l-m-chlorobenzyl-3-oxy-indazole remains. This is mixed with 16.7 g of ethyl bromoacetate and suspended in 280 ml of 1,2-dimethoxyethane.
The whole is stirred and heated to 1000 ° C. for 3 hours while stirring. After cooling, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with ether and washed completely first with very dilute aqueous sodium hydroxide solution and then with water. The ether solution is dried over sodium sulfate and the ether is removed. A mixture of a major proportion (1-m-chlorobenzyl-indazol--3-yl) -oxyacetic acid ethyl ester and (1-m-chlorobenzyl-indazol-3-on-2-yl) -acetic acid is obtained by distillation under reduced pressure. ethyl ester, b.p. 21 80C / 1.5 Torr.
ClvHoTCIN203:
Found: C 62.80 H 5.19 N 8.39
Calculated: C 62.70 H 4.97 N 8.13 (b) The ester obtained in this way is hydrolysed by treatment with two equivalents of sodium hydroxide dissolved in a volume of water which corresponds to 20 times the weight of the ester and stirring until completely dissolved . The reaction is complete after about 1 hour. The material is cooled and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate is separated off and dissolved in 10% of the soda solution. A small amount of insoluble residue is filtered off. Acidification gives a mixture of two isomers in which, however, (1-m-chlorobenzyl-indazol-3-yl) - -oxyacetic acid predominates.
The fact that 1-m-chlorobenzyl-indazol-3-on-2-yl) acetic acid is sparingly soluble in alcohol can be used for cleaning. Accordingly, only the (1-m-chlorobenzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid is extracted by extracting the mixture with alcohol. This is finally crystallized from hexane, mp 1090C.
Example 5 (I -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl) -oxyacetic acid
20 g of (1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid are suspended in 200 ml of acetic anhydride. The whole is cooled to 0 ° C. and 3.4 ml of nitric acid (density 1.52) are slowly added dropwise. Now is stirred for 3 hours, i.e. until the complete solution. The nitro derivative is then precipitated, filtered off, washed with water and crystallized from benzene, mp 1550C.
Example 6 (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid (a) A solution of 30 g of SnCl2-H20 in 30 cc of concentrated hydrochloric acid, heated on a water bath to 80 ° C., gives 14 g of (1-benzyl-5 -nitro-indazol-3-yl) -oxyacetic acid added in partial amounts. This compound goes into solution and then becomes partially insoluble. When the addition is complete, the reaction is brought to an end by heating to 80 ° C. for 15 minutes. It is then cooled and the precipitate is separated off. This is recrystallized from alcohol / ether, whereby (5-amino-1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid hydrochloride is obtained.
The hydrochloric acid mother liquors are diluted with water and adjusted to pH 8. The inorganic salt which precipitates is separated off and the alkaline solution is neutralized to pH 6 with acetic acid. The precipitate thus formed is filtered off, washed and crystallized from dioxane / methanol (1: 1). The (5-amino -1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid obtained in this way melts at 21 ° C. with decomposition.
(b) 6 g of the target product from section (a) are heated to 110 ° C. in 24 ml of acetic anhydride for 15 minutes.
This material is poured into 100 ml of water and the resulting solution is slowly made alkaline with aqueous soda solution. The solution is treated with activated charcoal, filtered and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water until neutral and crystallized from ethanol.
The target product of this example thus obtained melts at 2380C.
Example 7 [1- (2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) -phenyl-indazol--3-yl] -oxvessigsälare
6 g of N- (2,6-dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) -phenyl-anthranilic acid are dissolved in 42 ml of acetic acid. Then 6 g of sodium nitrite are added and the whole is left to stand overnight. This material is then poured into water and allowed to stand until the precipitate solidifies. This is filtered off, washed with water and several times with benzene. The N- (2,6-dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) -phenyl-N-nitroso-anthranilic acid thus obtained has a melting point of 1390 ° C. (decomposition).
5.7 g of zinc powder are suspended in 22 ml of water.
A solution of 10 g of the nitroso derivative in 100 ml of acetic acid is slowly introduced with stirring and temperature control to between 10 and 20 ° C. After the addition is complete, stirring is continued for about 2 hours. The mixture is then heated to 80 ° C. for 10 minutes and poured into 150 ml of water. The pH is adjusted to 6 with solid soda and the precipitate is filtered off. The product is 1- (2,6-dimethyl -3-dimethylsulfamoyl) -phenyl -3-oxy-indazole, m.p. 1820C.
This compound is converted into the sodium salt with the calculated amount of sodium methylate. One equivalent of this salt, 1.1 equivalents of dry sodium chloroacetate and 11 parts of xylene are heated to the boil for 4-5 hours. It is then cooled and extracted with 1% sodium hydroxide solution. It is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The target compound is obtained from the ethereal solution by extracting it with 7% sodium bicarbonate. The extract is acidified, whereupon the almost pure target substance precipitates and, if desired, is crystallized from ligroin, mp 120-1210C.
The following compounds can be prepared by one or more of the methods described above.
(1-Phenyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid m.p. 164 (1-m-Chlorophenyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid m.p. 1480 (the intermediate 1-m-chlorophenyl-3-oxy-indazole is in the Literature not described, mp 2400) (1 -m-trifluoromethylphenyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid mp 1560 (the intermediate 1 -m-trifluoromethylphenyl- -3-oxyindazole is not described,
Mp 2030) (1 -o-chlorobenzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid Mp 1560 (1-benzyl-6-chloro-indazol-3-yl) -oxyacetic acid Mp 1570 [1 - (2,6-dimethylphenyl) - indazol-3-yl] oxyacetic acid m.p. 1300 [1 - (2,3-dimethylphenyl) indazol-3-yl] oxyacetic acid m.p. 1420, B- (1-phenyl-indazol-3-yl) -oxypropionic acid m.p. 1310 p- (indazol-3-yD-oxypropionic acid m.p. 1790, B- (1 -p-fluorophenyl-indazol-3-yl) -oxypropionic acid m.p. 150-20 (the intermediate lp-fluorophenyl-3 1-p- Fluorophenyl-3-oxy- indazole is not described,
M.p. 2500), B- (1-bromophenyl-indazol-3-yl) -oxypropionic acid m.p. 890 (the intermediate 1-m-bromophenyl-3-oxy-indazole is not described, m.p. 2420) ss- (5- Methoxy-indazol-3-yl) -oxypropionic acid, mp 1840 5-chloro-1-benzyl-indazole-3-oxyacetic acid, mp 1580 f3- [1 - (2,6-dimethyl) -phenyl-indazole-3-yfl-oxy- Propionic acid, mp 1330 (5-Amino-1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid hydrochloride, mp 230
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of (indazol-3-yl) -oxyalkanoic acids of the formula (I)
EMI4.1
or of non-toxic salts of these compounds with metals or organic bases, where
X = H, Cl, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3
R = hydrogen, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl groups are optionally substituted with methyl, methoxy,
Trifluoromethyl or dimethylsulfamide groups or halogen atoms are substituted, and n = 1 or 2,
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