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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel
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in der
W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylen- gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, m die Zahl 0, 1 oder 2,
R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Hetero- arylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Koh- lenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-,
Carboxyl-, Cyclohexyl-,
Phenylgruppe oder ein Halogenatom monosubstituiert und zusätz- lich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgruppen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1, 2, 4-Tri- azolyl-, Triphenylmethyl-, 4, 5-bis- (p-Chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexyl- aminocarbonylmethyl-oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn m die Zahl l ist, R3 und R t, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino- oder Acetylaminogruppen bedeuten.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer positiv inotropen Wirkung insbesondere antithrombotische Eigenschaften.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
D, W, R 2 bis R4 und m wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-,
Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, konz. Salzsäure, Phosphorsäure oder Thionylchlorid zweckmässigerweise in einem Lösungmittel wie Eisessig, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Toluol, Äthanol oder in einem Überschuss
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des verwendeten Kondensationsmittels bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 150 C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Hiebei ist es nicht erforderlich, eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu isolieren. Diese kann vielmehr aus der entsprechenden Nitroverbindung in situ hergestellt werden, z. B. durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Palladium (Calciumcarbonat oder Palladium/Calciumcarbonat + Bleiacetat (Lindlar-Katalysator), durch Reduktion mit Metallen wie Eisen, Zinn
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der Nitrogruppe zweckmässigerweise mit der äquivalenten Menge des erforderlichen Reduktionsmittels, z. B. mit einem Metallsalz wie Eisen- (II)-sulfat, Zinn- (II)-chlorid, Chrom- (II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Hydrierungskatalysators, z.
B. in Gegenwart von Palladium/Calciumcarbonat + Bleiacetat. Führt man beispielsweise die Reduktion in Gegenwart von Palladium/Kohle durch, so wird die Sulfoxydgruppe teilweise mitreduziert.
Bedeutet ferner in einer entsprechenden Nitroverbindung W die Vinylengruppe, so kann diese Gruppe, insbesondere wenn die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Waserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, durchgeführt wird, zu der entsprechenden Äthylengruppe aufhydriert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.
So erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, welche man ihrerseits durch Alkylierung einer entsprechenden 2-Nitro- - 5-hydroxy-Verbindung mit einem entsprechenden a, M-Dihalogenalkan, anschliessende Umsetzung mit einer entsprechenden Mercaptoverbindung und gegebenenfalls anschliessender Oxydation mit Wasserstoffperoxyd erhält.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : 6- [4- (2-Pyridylsulfonyl)-butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril a) 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure-methylester
21, 0 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure (S. N. Chakravarti und P. L. N. Rao, Chem. Soc. 1938,
172) werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Rühren innerhalb 45 min tropfenweise mit 86 ml Thionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf 36 C ansteigt. Man rührt noch 25 min nach. Nach Abkühlen im Eisbad erhält man 18, 6 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimt-
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313, 8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylsulfoxyd 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 800 ml Wasser versetzt.
Man extrahiert mit Chloroform und isoliert nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels 31, 7 g 2-Nitro-4-brombutoxy-zimtsäure-methylester vom
Schmelzpunkt 60, 5 bis 63 C. c) 2-Nitro-5- [4- (2-pyridylmercapto)-butoxy]-zimtsäure-methylester
10, 75 g 2-Nitro-5-brombutoxy-zimtsäure-methylester werden zu einer 60 min lang vorge- rührten Mischung von 5 g Kaliumcarbonat und 4, 0 g 2-Mercaptopyridin in 100 ml Dimethyl- sulfoxyd gegeben und 18 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 400 ml
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: 11, 07, 0 g 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-zimtsäure-methylester werden in 70 ml Essigsäure gelöst, mit 5, 0 ml 35% igem Wasserstoffperoxyd versetzt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Abdestillieren des Eisessigs kristallisiert man aus Chloroform/Methanol um.
Ausbeute : 3, 5 g (46, 2% d. Th.), Schmelzpunkt ; 118 bis 121 C.
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Beispiel 5 : 2, 3 g 2-Nitro-5- (3, 4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy-zimtsäure-methylester werden in 20 ml Eisessig und 0, 3 g Palladium/Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 7 h lang analog beim Beispiel 4 b) hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, der Eisessig abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml 5 n Salzsäure 1 h lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit wenig Chloroform und trennt durch Chromatographie auf einer Dünnschichtplatte (Merck Kieselgel 60 F...) mit Äthylenchlorid/Methanol = 9 : 1. Die Identifzierung der gebildeten Verbindungen erfolgte im UV-Licht und durch Besprühen mit Jodspray.
Rf-Wert : 0,30: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray blaubiolett.
Rf-Wert : 0,42: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray zunächst orangegelb, dann allmählich grauviolett.
Rf-Wert : 0,45: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, mit Jod- spray kräftig orange-gelb.
Rf-Wert : 0, 57 : 6- [4- (3, 4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydro-carbostyril, mit Jod- spray hell-eigelb.
Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt :
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(4-Phenylmercapto-butoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt : 121, 5194 C, 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt: 191 bis 196 C, 4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, Schmelzpunkt: 167 bis 168 C, 6- [4- (3, 4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt ; 172 bis 173 C,
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[4- (2, 5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt :6-[4-Cyclohexylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt:
169 bis 170oC, 5-Brom-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, Schmelzpunkt : 190 bis 191 C, 6- [2- (N-Methyl-N-cyclohexyl-earbamidomethyl-sulfinyl)-äthoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt : 128 bis 130 C, 6- [4- (3, 5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt : 144 bis 146 C,
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[4- (3, 5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt :6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt: 106,5 bis 108 C Schmelzpunkt : 148 bis 149 C (einmal aus Toluol und einmal aus Äthanol).
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The invention relates to a process for the preparation of new carbostyril derivatives of the general formula
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in the
W is a vinylene group or the ethylene group which is optionally substituted by a methyl group,
D is a straight-chain or branched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, m is the number 0, 1 or 2,
R2 is a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, an aryl group with 6 to 10 carbon atoms, an aralkyl group with 7 to 11 carbon atoms, a heteroaryl group with 4 to 9 carbon atoms containing a nitrogen atom and / or an oxygen or sulfur atom or two nitrogen atoms or a heteroaralkyl group with 5 to 10 carbon atoms, the aromatic nuclei listed above by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, methoxy, amino, acetylamino,
Carboxyl, cyclohexyl,
Phenyl group or a halogen atom monosubstituted and additionally the above-mentioned monosubstituted phenyl group by alkyl groups with 1 to
4 carbon atoms and / or halogen atoms can be mono- or disubstituted (where the substituents of the phenyl nucleus can be the same or different), the 1, 2, 4-triazolyl, triphenylmethyl, 4, 5-bis (p-chlorophenyl ) -oxazol-2-yl-, N-methyl-cyclohexyl-aminocarbonylmethyl or amino-iminomethyl group or also an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, if m is the number 1, R3 and R t, which can be the same or different, Hydrogen or halogen atoms, alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, amino or acetylamino groups.
The compounds of the general formula (I) above have valuable pharmacological properties, in addition to a positive inotropic effect, in particular antithrombotic properties.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds of the general formula (I) is characterized in that a compound of the general formula which may have been formed in the reaction mixture
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in the
D, W, R 2 to R4 and m are defined as above and
Z is a nucleophilic leaving group such as the hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy,
Aryloxy or aralkoxy group means cyclized.
The cyclization is preferably concentrated in the presence of a condensing agent such as sulfuric acid. Hydrochloric acid, phosphoric acid or thionyl chloride expediently in a solvent such as glacial acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, toluene, ethanol or in an excess
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of the condensing agent used at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 50 and 200 C, but preferably at temperatures between 80 and 150 C. However, the reaction can also be carried out without a solvent and / or condensing agent.
It is not necessary to isolate a compound of the general formula (II) used as the starting material. Rather, this can be prepared in situ from the corresponding nitro compound, e.g. B. by reducing the nitro group with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon, palladium (calcium carbonate or palladium / calcium carbonate + lead acetate (Lindlar catalyst), by reduction with metals such as iron, tin
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the nitro group expediently with the equivalent amount of the required reducing agent, for. B. with a metal salt such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, chromium (II) chloride or sodium dithionite, or with hydrogen in the presence of a deactivated hydrogenation catalyst, e.g.
B. in the presence of palladium / calcium carbonate + lead acetate. If, for example, the reduction is carried out in the presence of palladium / carbon, the sulfoxide group is partially reduced as well.
Also means in a corresponding nitro compound W the vinylene group, this group, especially if the reduction with catalytically excited hydrogen, for. B. is carried out with hydrogen in the presence of palladium / carbon, be hydrogenated to the corresponding ethylene group.
Some of the compounds of the general formula (II) used as starting materials are known from the literature or are obtained by processes known per se.
A compound of the general formula (11) is thus obtained by reduction of the corresponding nitro compound, which in turn is obtained by alkylating a corresponding 2-nitro- - 5-hydroxy compound with a corresponding a, M-dihaloalkane, then reacting with a corresponding mercapto compound and optionally subsequent oxidation with hydrogen peroxide.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example 1: 6- [4- (2-pyridylsulfonyl) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril a) 2-nitro-5-hydroxy-cinnamic acid methyl ester
21.0 g of 2-nitro-5-hydroxycinnamic acid (S.N. Chakravarti and P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938,
172) are dissolved in 200 ml of methanol and 86 ml of thionyl chloride are added dropwise with stirring over the course of 45 min, the temperature rising to 36.degree. The mixture is stirred for a further 25 min. After cooling in an ice bath, 18.6 g of 2-nitro-5-hydroxy-cinnamon
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313.8 g of potassium carbonate in 200 ml of dimethyl sulfoxide were stirred at room temperature for 15 hours, then 800 ml of water were added.
It is extracted with chloroform and isolated after
Evaporation of the solvent 31, 7 g of 2-nitro-4-bromobutoxy-cinnamic acid methyl ester of
Melting point 60, 5 to 63 C. c) 2-Nitro-5- [4- (2-pyridylmercapto) butoxy] cinnamic acid methyl ester
10.75 g of 2-nitro-5-bromobutoxy-cinnamic acid methyl ester are added to a mixture of 5 g of potassium carbonate and 4.0 g of 2-mercaptopyridine in 100 ml of dimethyl sulfoxide, which is stirred for 60 minutes, and for 18 hours at room temperature touched. 400 ml are added
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: 11, 07, 0 g of 2-nitro-5- [4- (2-pyridylmercapto) butoxy] cinnamic acid methyl ester are dissolved in 70 ml of acetic acid, mixed with 5.0 ml of 35% hydrogen peroxide and added for 3 days Leave room temperature.
After the glacial acetic acid has been distilled off, the product is recrystallized from chloroform / methanol.
Yield: 3.5 g (46.2% of theory), melting point; 118 to 121 C.
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Example 5: 2, 3 g of 2-nitro-5- (3, 4-dichlorophenylsulfinyl) -butoxy-cinnamic acid methyl ester are analogous in 20 ml of glacial acetic acid and 0.3 g of palladium / carbon at 3 bar hydrogen pressure and room temperature for 7 hours Example 4 b) hydrogenated. The catalyst is then filtered off, the glacial acetic acid is distilled off and the residue is boiled for 1 hour with 40 ml of 5N hydrochloric acid. After cooling, the mixture is extracted with a little chloroform and separated by chromatography on a thin-layer plate (Merck Kieselgel 60 F ...) with ethylene chloride / methanol = 9: 1. The compounds formed were identified in UV light and by spraying with iodine spray.
Rf value: 0.30: 6- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) butoxy] carbostyril, with bluebiolet with iodine spray.
Rf value: 0.42: 6- [4- (3,4-dichlorophenylmercapto) butoxy] carbostyril, initially orange-yellow with iodine spray, then gradually gray-violet.
Rf value: 0.45: 6- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) butoxy] -3,4-dihydro-carbostyril, with a strong orange-yellow spray with iodine.
Rf value: 0.57: 6- [4- (3, 4-dichlorophenylmercapto) butoxy] -3, 4-dihydro-carbostyril, with light iodine spray with iodine spray.
The following compounds were prepared analogously to the examples above:
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(4-phenylmercapto-butoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril, melting point: 121, 5194 C, 6- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) butoxy] carbostyril, melting point: 191 to 196 C, 4-methyl- 6- (4-phenylsulfinyl-butoxy) carbostyril, melting point: 167 to 168 C, 6- [4- (3, 4-dichlorophenylsulfonyl) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, melting point; 172 to 173 C,
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[4- (2, 5-dichlorophenylsulfinyl) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, melting point: 6- [4-cyclohexylsulfinyl) butoxy] carbostyril, melting point:
169 to 170oC, 5-bromo-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy) carbostyril, melting point: 190 to 191 C, 6- [2- (N-methyl-N-cyclohexyl-earbamidomethylsulfinyl) -ethoxy] -carbostyril , Melting point: 128 to 130 C, 6- [4- (3,5-dibromo-4-aminophenylsulfinyl) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril, melting point: 144 to 146 C,
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[4- (3,5-dibromo-4-aminophenylsulfinyl) butoxy] carbostyril, melting point: 6- [4- (3,4-dichlorophenylsulfinyl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril, melting point: 106.5 to 108 C melting point: 148 to 149 C (once from toluene and once from ethanol).