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Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 4- (5- oder 7-)-Benzoylindolin-2- - onen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder nied. Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen oder nied. Alkoxy und X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, nied. Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, und worin sich die
Gruppe der Formel
EMI1.2
in 4-, 5- oder 7-Position des Indolin-2-on-Ringes befindet.
In J. Am. Chem. Soc. 95, [1973], S. 2718, ist ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-2-onen be- schrieben, bei welchem von Anilin, das gegebenenfalls durch Methyl, Nitro oder Carbäthoxy substituiert sein kann, ausgegangen wird. Ausserdem betrifft die österr. Patentschrift Nr. 323731 ein Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen durch saure Cyclisierung der entsprechenden 2-Aoetamido-3- -benzoylphenylessigsäuren bzw. ihrer Äthylester.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist eigenartig und hat den Vorteil, für die Herstellung von 4-, 5-und 7-Benzoylindolin-2-onen gleichermassen gut geeignet zu sein und in wenigen Stufen und guten Ausbeuten zu dem jeweils gewünschten Isomeren zu führen. Dadurch wurden auch eine Reihe neuer Benzoylindolin-2-one erstmals zugänglich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (ici) ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Aminobenzophenon der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R2, X und Y wie oben definiert sind, bei -65 bis -780C mit tert. Butylhypochlorit der Formel (CH3) 3C-0-Cl und dann mit einem nied. Alkyl-a- (methylthio)-acetat der Formel CHR (SCH) COOR 1, worin R wie oben definiert ist und R1 nied.
Alkyl bedeutet, und danach mit Triäthylamin umsetzt unter Bildung eines nied. Alkyl-2-amino-3- (5- oder 6-) -benzoyl-a-methylthio-phenylacetats der allgemeinen Formel
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in 3-, 5-oder 6-Position des die Aminogruppe tragenden Phenylringes befindet, ' (b) die in Stufe (a) erhaltene Verbindung mit einer verdünnten Mineralsäure bei 20 bis 750C umsetzt
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
EMI2.7
(5-in 4-, 5- oder 7-Position des Indolin-2-on-Ringes befindet, und (c) die in Stufe (b) erhaltene Verbindung mit Raney-Nickel in einer inerten Atmosphäre behandelt, um den 3-Methylthiorest unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (tri) abzuspalten.
Spezielle Reaktionsbedingungen gehen aus den nachstehenden Beispielen hervor.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 2-Amino-3- (5- bzw. 6-)-benzoylphenylessigsäuren, welche wichtige therapeutische Eigenschaften, z. B. entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
Beispiel 1 : 4-Benzoylindolin-2-on a) 4-Benzoyl-3-methylthio-indolin-2-on
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0(0, 152 Mol) tert. Butylhypochlorit in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren nach Beendigung des Zusatzes zeigte die Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial. Zu der das N-Chlor- aminobenzophenon enthaltenden Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 20, 2 g (0, 162 Mol) Äthyl-a-methylthio-acetat der Formel CHgS-CB-COOC
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in 60 ml Methylenchlorid zugetropft und das Rühren wurde 2, 5 h bei -780C fortgesetzt. Dann wurde eine Lö- sung von 15, 4 g (0, 152 Mol) Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid bei -780C zugetropft und die Reaktion- misohung wurde unter Rühren über Nacht (16 h) auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Die dunkelbraune Lösung, die den gebildeten 2-Amino-6-benzoyl-a-methylthiophenylessigsäure-äthyl- i ester (XI) (der nicht isoliert zu werden braucht) enthält, wurde mit 100 ml 3n Salzsäure behandelt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Ausscheidung eines hellbraunen Feststoffes begann nach 15 bis 30 min.
Durch Filtrieren erhielt man 18, 5 g Feststoff, Fp. 224 bis 2280C (Zers. ). Die Schichten des Filtrats wurden getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verminderten Druck einge- dampft, und der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol (25 g) verrührt. Der gummiartige Feststoff wurde ) mit kaltem Methanol verrieben, wobei 8, 3 g Produkt, Fp. 222 bis 2250C (Zers. ) erhalten wurden.
Gesamt- ausbeute 26, 8 g (62%). Eine Probe von 7, 0 g ergab nach Rekristallisieren aus Methanol 5, 6 g, Fp. 235 bis 2370C (Zers. ).
Analyse für C10H10NO2S : 16 13 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 823 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 625 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 943 <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 86 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP>
<tb>
b) 4-Benzoylindolin-2-on
Eine gerührte Suspension von 7, 0 g (0, 0248 Mol) 4-Benzoyl-3-methylthio-indolin-2-on in 400 ml Tetrahydrofuran wurde portionenweise unter Stickstoffatmosphäre während 2, 5 h mit 35, 0 g Raney-Nickel behandelt. Die Reaktionsmischung wurde nach Beendigung des Zusatzes 1, 5 h gerührt, wonach der Katalysator abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde gut mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand (5, 6 g) wurde aus Methanol rekristallisiert und ergab 4, 45 g (76%) Produkt, Fp. 210, 5 bis 212 C.
Analyse für C H NO :
EMI3.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 937 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 673 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 904 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP>
<tb>
EMI3.3
Eine Lösung von 23, 1 g (0, 1 Mol) 2-Amino-4'-chlorbenzophenon in 400 ml Methylenchlorid wurde auf - 650C abgekühlt und zur Bildung der entsprechenden N-Chlorverbindung tropfenweise mit 12, 4 g (0, 1 Mol) tert. Butylhypochlorit versetzt. Nach 15 min wurden 13, 4 g (0, 1 Mol) Äthyl-a-methylthioacetat zugetropft, wobei die Temperatur weiter auf -650C gehalten wurde. Nach 11/2 h wurden 10, 1 g (0, 1 Mol) Triäthylamin zugesetzt.
Man liess die Reaktionsmischung Raumtemperatur annehmen, wonach die Lösung mit Wasser gewaschen und eingedampft wurde. Der im wesentlichen ein dem entsprechenden Ester (XI) bestehende Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und zum Sieden gebracht, wonach In Salzsäure zugesetzt und die resultierende Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt wurde. Die Menge des Salzsäurezusatzes wurde so bemessen, dass sie für die Cyclisierung zum Indolin-2-on-Produkt ausreichte, ohne dass die Temperatur der Reaktionsmischung über 750C anstieg.
Die Mischung wurde abgekühlt, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Toluol rekristallisiert, wobei 10 g eines cremefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Das Produkt (33% Ausbeute) schmolz bei 186 bis 1880C.
Analyse für CH CINOS :
EMI3.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 47 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 29 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP>
<tb>
b) 7- (4-Chlorbenzoyl)-indolin-2-on
Eine gerührte Lösung von 9 g (0, 028 Mol) 7-(4-Chlorbenzoyl)-3-methylthio-indolin-2-on in180ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff während 2 h mit einer handelsüblichen Raney-Nickelsuspension in Wasser (50% Raney-Nickel und 50% Wasser) behandelt. Zur Abspaltung der Thiomethylgruppe wurden 5Gew.- TeileRaney-Nickel je 1 Gew. -Teil des 3-Methylthio-indolin-2-ons verwendet.
Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt, wodurch es etwas entfärbt wurde, wonach die erhaltene Lösung an der Wasserstrahlpumpe eingedampft wurde und ein cremefarbenes Material lieferte. Rekristallisation aus Toluol ergab rosa Nadeln (93% Ausbeute) ; das Material sinterte bei 177 C und schmolz bei 1860C.
<Desc/Clms Page number 4>
Analyse für CH CINO :
EMI4.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 31 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 :
7-Benzoyl-3-methylindolin-2-on ;a)7-Benzoyl-3-methyl-3-methylthio-indolin-2-on
Eine gerührte Lösung von 3, 94 g (0, 20 Mol) 2-Aminobenzophenon in Methylenchlorid wurde bei -650C mit 2, 16 g (0, 02 Mol) tert. Butylhypochlorit versetzt. Nach 15 min wurden 2, 96 g Äthyl-o'-methylthiopro- pionat der Formel
CH3S-CH (CH3)-COOC2H5 tropfenweise zugesetzt und das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt. Dann wurden 2, 02 g (0, 02 Mol) Triäthyl- amin zugetropft, wonach die bisher auf -650C gehaltene Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nun folgte eine Behandlung bei Raumtemperatur mit In Salzsäure unter 15 min langem Rüh- ren. Die Methylenchloridlösung wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft.
Der gelbe ölige Rückstand wurde mit Isopropyläther verrührt und es wurden 3 g eines gelben Feststoffes abfiltriert (51%). Rekristalli- sation aus absolutem Alkohol ergab einen cremefarbenen Feststoff, Fp. 135 bis 137 C.
Analyse für C H NO S :
EMI4.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP>
<tb>
b) 7-Benzoyl-3-methylindolin-2-on
Eine gerührte Lösung von 8 g (0, 027 Mol) 7-Benzoyl-3-methyl-3-methylthio-indolin-2-on in 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff mit 40 g eines handelsüblichen Raney-Nickel-Wassergemisches (1:1) 2 h lang behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und der Rückstand gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt, wobei die dunkelorangefarbene Lösung blassgelb wurde. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft, das beim Beimpfen kristallisierte.
Das Material wurde aus Toluol-Petroläther rekristallisiert, wobei ein weisser kristalliner Feststoff (6, 0 g, 89% Ausbeute) erhalten wurde. Fp. 125 bis 1270C.
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EMI4.4
<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 57 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 38 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : 7- (4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on
Eine gerührte Suspension von 12, 3 g (0, 41 Mol) 7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylthio-indolin-2-on, hergestellt wie in Beispiel 2a, jedoch ohne Isolierung, in 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff während 2 h mit 60g einer handelsüblichen Raney-Nickel-Wassersuspension (1 : 1) behandelt. Die Mischung wurde unter Stickstoff filtriert und der Rückstand mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen.
Das Filtrat wurde mit einigen Tropfen konz. Salzsäure versetzt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 9, 5g (91%) 7-(4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on erhalten wurden, das ohne Rekristallisationbeilsibis 1840C schmolz.
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The invention relates to a novel process for the preparation of 4- (5- or 7-) - benzoylindolin-2- - ones of the general formula
EMI1.1
wherein R is hydrogen or lower. Alkyl, R2 is hydrogen, halogen or lower. Alkoxy and X and Y independently of one another are hydrogen, lower. Alkyl, halogen, nitro or trifluoromethyl mean, and in which the
Group of formula
EMI1.2
in the 4-, 5- or 7-position of the indolin-2-one ring.
In J. Am. Chem. Soc. 95, [1973], p. 2718, describes a process for the preparation of indolin-2-ones in which aniline, which can optionally be substituted by methyl, nitro or carbethoxy, is used as a starting point. In addition, Austrian Patent No. 323731 relates to a process for the preparation of 7-benzoylindolin-2-ones by acidic cyclization of the corresponding 2-aoetamido-3-benzoylphenylacetic acids or their ethyl esters.
The process according to the invention is peculiar and has the advantage of being equally well suited for the preparation of 4-, 5- and 7-benzoylindolin-2-ones and of leading to the isomer desired in each case in a few steps and in good yields. This also made a number of new benzoylindolin-2-ones accessible for the first time.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (ici) is characterized in that (a) an aminobenzophenone of the general formula
EMI1.3
wherein R2, X and Y are as defined above, at -65 to -780C with tert. Butyl hypochlorite of the formula (CH3) 3C-0-Cl and then with a lower. Alkyl a- (methylthio) acetate of the formula CHR (SCH) COOR 1, in which R is as defined above and R1 is lower.
Means alkyl, and then reacted with triethylamine to form a low. Alkyl 2-amino-3- (5- or 6-) -benzoyl-a-methylthio-phenyl acetate of the general formula
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EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
is in the 3-, 5- or 6-position of the phenyl ring bearing the amino group, '(b) the compound obtained in step (a) is reacted with a dilute mineral acid at 20 to 750C
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
EMI2.7
(5-in 4-, 5- or 7-position of the indolin-2-one ring, and (c) the compound obtained in step (b) is treated with Raney nickel in an inert atmosphere to remove the 3-methylthio radical split off with formation of the compound of the general formula (tri).
Specific reaction conditions can be found in the examples below.
The compounds which can be prepared according to the invention are valuable intermediates for the preparation of 2-amino-3- (5- or 6 -) - benzoylphenylacetic acids, which have important therapeutic properties, e.g. B. have anti-inflammatory activity.
Example 1: 4-Benzoylindolin-2-one a) 4-Benzoyl-3-methylthio-indolin-2-one
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0 (0.152 mol) tert. Butyl hypochlorite in 60 ml of methylene chloride was added. After stirring for 1 hour after the addition was complete, thin layer chromatography showed no starting material. A solution of 20.2 g (0.162 mol) of ethyl a-methylthioacetate of the formula CHgS-CB-COOC was added to the reaction mixture containing the N-chloroaminobenzophenone
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in 60 ml of methylene chloride was added dropwise and stirring was continued for 2, 5 h at -780C. A solution of 15.4 g (0.152 mol) of triethylamine in 60 ml of methylene chloride was then added dropwise at -780 ° C. and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight (16 h) while stirring.
The dark brown solution, which contains the 2-amino-6-benzoyl-α-methylthiophenylacetic acid ethyl ester (XI) formed (which does not need to be isolated), was treated with 100 ml of 3N hydrochloric acid and stirred at room temperature for 3 h. The precipitation of a light brown solid began after 15 to 30 minutes.
Filtration gave 18.5 g of solid, melting point 224 to 2280 ° C. (decomp.). The layers of the filtrate were separated, the organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated under reduced pressure and the residue was triturated with isopropyl alcohol (25 g). The gummy solid was triturated with cold methanol to give 8.3 g of product, m.p. 222-2250C (dec.).
Overall yield 26.8 g (62%). A sample of 7.0 g, after recrystallization from methanol, gave 5.6 g, melting point 235 to 2370 ° C. (decomp.).
Analysis for C10H10NO2S: 16 13 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 823 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 625 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 943 <SEP>
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 86 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP>
<tb>
b) 4-benzoylindolin-2-one
A stirred suspension of 7.0 g (0.0248 mol) of 4-benzoyl-3-methylthio-indolin-2-one in 400 ml of tetrahydrofuran was treated in portions under a nitrogen atmosphere for 2.5 hours with 35.0 g of Raney nickel. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 1.5 hours, after which the catalyst was filtered off. The filter cake was washed well with tetrahydrofuran and methylene chloride and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
The residue (5.6 g) was recrystallized from methanol and gave 4.45 g (76%) of product, m.p. 210.5 to 212 C.
Analysis for CH NO:
EMI3.2
<tb>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 937 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 673 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 904 <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP>
<tb>
EMI3.3
A solution of 23.1 g (0.1 mol) of 2-amino-4'-chlorobenzophenone in 400 ml of methylene chloride was cooled to -650C and, to form the corresponding N-chloro compound, added dropwise with 12.4 g (0.1 mol) tert. Butyl hypochlorite added. After 15 minutes, 13.4 g (0.1 mol) of ethyl a-methylthioacetate were added dropwise, the temperature being kept at -650C. After 11/2 hours, 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine were added.
The reaction mixture was allowed to reach room temperature, after which the solution was washed with water and evaporated. The residue, consisting essentially of the corresponding ester (XI), was taken up in methanol and brought to the boil, after which 1N hydrochloric acid was added and the resulting mixture was refluxed overnight. The amount of hydrochloric acid added was such that it was sufficient for the cyclization to the indolin-2-one product without the temperature of the reaction mixture rising above 750C.
The mixture was cooled, the resulting precipitate was filtered off and recrystallized from toluene to give 10 g of an off-white solid. The product (33% yield) melted at 186-1880C.
Analysis for CH CINOS:
EMI3.4
<tb>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 47 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 29 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP>
<tb>
b) 7- (4-chlorobenzoyl) indolin-2-one
A stirred solution of 9 g (0.028 mol) 7- (4-chlorobenzoyl) -3-methylthio-indolin-2-one in 180 ml tetrahydrofuran was mixed with a commercially available Raney nickel suspension in water (50% Raney- Nickel and 50% water). To split off the thiomethyl group, 5 parts by weight of Raney nickel were used per 1 part by weight of 3-methylthio-indolin-2-one.
After the addition was complete, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated with one drop. Hydrochloric acid was added, as a result of which it was slightly discolored, after which the resulting solution was evaporated on the water pump to give a cream-colored material. Recrystallization from toluene gave pink needles (93% yield); the material sintered at 177C and melted at 1860C.
<Desc / Clms Page number 4>
Analysis for CH CINO:
EMI4.1
<tb>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 31 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Example 3:
7-benzoyl-3-methylindolin-2-one; a) 7-benzoyl-3-methyl-3-methylthio-indolin-2-one
A stirred solution of 3.94 g (0.20 mol) of 2-aminobenzophenone in methylene chloride was at -650C with 2.16 g (0.02 mol) of tert. Butyl hypochlorite added. After 15 minutes, 2.96 g of ethyl o'-methylthiopropionate of the formula
CH3S-CH (CH3) -COOC2H5 was added dropwise and stirring was continued for 1 h. Then 2.02 g (0.02 mol) of triethylamine were added dropwise, after which the reaction mixture, which had hitherto been kept at -650C, was allowed to warm to room temperature. A treatment then followed at room temperature with 1N hydrochloric acid with stirring for 15 minutes. The methylene chloride solution was separated off and evaporated in vacuo.
The yellow oily residue was stirred with isopropyl ether and 3 g of a yellow solid were filtered off (51%). Recrystallization from absolute alcohol gave a cream-colored solid, m.p. 135 to 137 C.
Analysis for CH NO S:
EMI4.2
<tb>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP>
<tb>
b) 7-Benzoyl-3-methylindolin-2-one
A stirred solution of 8 g (0.027 mol) of 7-benzoyl-3-methyl-3-methylthio-indolin-2-one in 80 ml of tetrahydrofuran was mixed with 40 g of a commercially available Raney nickel-water mixture (1: 1 ) Treated for 2 hours. Then the mixture was filtered and the residue was washed thoroughly with tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated with one drop. Hydrochloric acid was added, the dark orange solution turning pale yellow. The solution was evaporated in vacuo to a yellow oil which crystallized on seeding.
The material was recrystallized from toluene-petroleum ether, a white crystalline solid (6.0 g, 89% yield) being obtained. M.p. 125 to 1270C.
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb>: Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 57 <SEP >
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 38 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP>
<tb>
Example 4: 7- (4-fluorobenzoyl) indolin-2-one
A stirred suspension of 12.3 g (0.41 mol) of 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthio-indolin-2-one, prepared as in Example 2a, but without isolation, in 250 ml of tetrahydrofuran was under nitrogen during Treated for 2 h with 60 g of a commercially available Raney nickel water suspension (1: 1). The mixture was filtered under nitrogen and the residue washed with tetrahydrofuran and methylene chloride.
The filtrate was concentrated with a few drops. Hydrochloric acid was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, giving 9.5 g (91%) of 7- (4-fluorobenzoyl) indolin-2-one, which melted to 1840C without recrystallization.