DE955861C

DE955861C - Process for the preparation of imidazole derivatives

Info

Publication number: DE955861C
Application number: DEB27351A
Authority: DE
Inventors: Dr Dietrich Jerchel
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1953-09-06
Filing date: 1953-09-06
Publication date: 1957-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die neue Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel . in der R einen beliebigen organischen Rest bedeutet und der Ring I einen Benzolring oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet, wobei ein o-Diamin der allgemeinen Formel in der I die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der etwa äquimolaren Menge eines Monoaldehyds bzw. seiner Bisulfitverbindung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels sowie von üblichen Sauerstoffüberträgern unter gleichzeitigem Durchleiten eines Luftstromes erhitzt wird.Process for the preparation of imidazole derivatives The new invention relates to a process for the preparation of imidazole derivatives of the general formula. in which R denotes any organic radical and the ring I denotes a benzene ring or a nitrogen-containing heterocyclic ring, where an o-diamine of the general formula in which I has the meaning given above, with the approximately equimolar amount of a monoaldehyde or its bisulfite compound in the presence of an inert organic solvent and of conventional oxygen carriers while a stream of air is passed through it.

Mit Vorteil kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren an Stelle des o-uia.riins und des Aldehyds die daraus erhaltene Schiffsche Base, die auch nach beliebigen anderen Verfahren hergestellt werden kann, verwenden.Advantageously, in the process according to the invention, instead of des o-uia.riins and the aldehyde the Schiff base obtained therefrom, which also can be prepared by any other method, use.

Es ist bekannt, die Dehydrierung von Schiffschen Basen mit Kupfer(II)-acetat zu bewirken (vgl. Weidenhagen c. s. Berichte 69, 2:265; 75 [1936]). Das Arbeiten mit Kupfer(II)-acetat wird dadurch erschwert, daß man nach der Dehydrierung die Kupferverbindung durch Schwefelwasserstoff zerlegen muß, um die gewünschten Imidazolderivate zu erhalten. Der gebildete Kupfersulfidniederschlag neigt aber dazu, das Reaktionsprodukt adsorptiv festzuhalten, so daß Verluste an Imidazolderivaten entstehen. Auch Bleitetraacetat ist als Dehydrierungsmittel verwendet worden (vgl. Stephens und Bower, J. chem. Soc. [19q.9], 2971, [195o] I722). Diese Methode ist aber wegen der Kostspieligkeit des Dehydrierungsmittels nur in besonderen Fällen lohnend. Die Dehydrierung der Schiffsehen Basen mit einer aromatischen Nitroverbindung, vorzugsweise Nitrobenzol, ist ebenfalls bekannt (vgl. deutsche Patentschrift 261 737). Bei den bei diesem Verfahren erforderlichen hohen Temperaturen zersetzt sieh aber die verwendete Nitroverbindung zu einem Teil, und es entstehen schwer abtrennbare Nebenprodukte. O. Fischer (vgl. Ber. 25, 2826 [ 1892]) verwendet als Dehydrierungsmittel Quecksilberoxyd in benzolischer Lösung. H i n s b e r g und Koller (vgl. Ber. 29, 1497 [1896]) erhitzen die Schiffschen Basen auf höhere Temperaturen, wobei die Oxydation durch Luftsauerstoff erfolgt. Wenn die alkoholischen oder ätherischen Lösungen der Schiffschen Base unter Luftzutritt gekocht werden, erfolgt eine Dehydrierung. Dieselben Autoren beschreiben auch den Ringschluß durch Erwärmen mit Mineralsäuren. Allen diesen bekannten Verfahren haftet der Nachteil an, daß die Dehydrierung mehr oder weniger zufällig erfolgt und dementsprechend die Ausbeuten nur gering sind.It is known that Schiff bases can be dehydrated with copper (II) acetate (cf. Weidenhagen cs reports 69, 2: 265; 75 [1936]). Working with copper (II) acetate is made more difficult by the fact that, after the dehydrogenation, the copper compound has to be broken down by means of hydrogen sulfide in order to obtain the desired imidazole derivatives. The copper sulfide precipitate formed, however, tends to hold the reaction product by adsorption, so that losses of imidazole derivatives occur. Lead tetraacetate has also been used as a dehydrating agent (cf. Stephens and Bower, J. chem. Soc. [19q.9], 2971, [195o] 1722). However, because of the cost of the dehydrating agent, this method is only worthwhile in special cases. The dehydration of Schiff's bases with an aromatic nitro compound, preferably nitrobenzene, is also known (cf. German Patent 261 737). At the high temperatures required in this process, however, some of the nitro compound used decomposes, and by-products that are difficult to separate are formed. O. Fischer (cf. Ber. 25, 2826 [1892]) uses mercury oxide in a benzene solution as a dehydrating agent. Hinsberg and Koller (cf. Ber. 29, 1497 [1896]) heat the Schiff bases to higher temperatures, the oxidation being carried out by atmospheric oxygen. If the alcoholic or ethereal solutions of Schiff's base are boiled with access to air, dehydration occurs. The same authors also describe ring closure by heating with mineral acids. All these known processes have the disadvantage that the dehydrogenation takes place more or less randomly and, accordingly, the yields are only low.

Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 671939 erfolgt der Ringschluß lediglich durch Einwirkung von Luftsauerstoff, was auf die besondere Art der vorhandenen Substituenten, die den Ringschluß erleichtern, zurückzuführen sein dürfte. Durch Anwendung von katalytisch aktiviertem Sauerstoff läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren schärfer als das bekannte Verfahren durchführen und liefert erheblich höhere Ausbeuten.According to the method of British patent specification 671939, the Ring closure only through the action of atmospheric oxygen, which is due to the special Type of substituents present which facilitate the ring closure should be. This can be done by using catalytically activated oxygen The method according to the invention perform more precisely than the known method and delivers significantly higher yields.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat sich als besonders vorteilhaft Palladium erwiesen, jedoch sind auch andere Sauerstoffüberträger, wie beispielsweise Raney-Kupfer, Kupferoxyd, Chromoxyd, brauchbar.To carry out the method according to the invention has been found to be special Palladium has been shown to be advantageous, but other oxygen carriers, such as for example Raney copper, copper oxide, chromium oxide, useful.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Benzol als Lösungsmittel durchgeführt, aber auch ein Alkohol, wie insbesondere Äthanol, oder ein anderes organisches Lösungsmittel kann verwendet werden, insbesondere wenn die Schiffsche Base in Benzol schlecht löslich ist.The reaction is preferably carried out in the presence of benzene as the solvent carried out, but also an alcohol, such as in particular ethanol, or another Organic solvent can be used, especially if the Schiffsche Base is sparingly soluble in benzene.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in der Weise, daß durch eine Lösung des o-Diamins und des Aldehyds oder dessen Bisulfitanlagerungsverbindungen in dem verwendeten Lösungsmittel nach Zusatz des Katalysators bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Lösung, Luft durchgeleitet wird. Bei Einengen der Lösung kristallisiert dann das gewünschte Imidazolderivat aus. Es kann aber auch in Form seines Chlorhydrats abgeschieden werden, indem Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet und diese anschließend mit Äther versetzt wird.The implementation is advantageously carried out in such a way that by means of a solution of the o-diamine and the aldehyde or its bisulfite addition compounds in the solvent used after addition of the catalyst at elevated temperature, air is passed through preferably at the boiling point of the solution. When constricting the desired imidazole derivative then crystallizes out from the solution. But it can can also be deposited in the form of its hydrochloride by adding hydrogen chloride in initiated the solution and this is then mixed with ether.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert werden. Beispiel ia 2-Phenylbenzimidazol In einem 5oo-ccm-Rundkolben, der mit einem langen Rückflußkühler und einem Lufteinleitrohr versehen ist, werden 3 g o-Phenylendiamin und 3 g Benzaldehyd in 25o ccm Benzol und o,5 g io%iges Palladium auf Kieselgel als Katalysator unter Durchleiten von Luft . zum Sieden erhitzt. Die benzolische Lösung, die zu Beginn der Umsetzung gelbrot ist, wird allmählich gelbgrün und ist nach 3 Stunden farblos. Es wird noch 1/z Stunde weitererhitzt, die Lösung auf Zoo ccm eingeengt, heiß abfiltriert und bis zur beginnenden Kristallabscheidung auf dem Wasserbade weiter eingeengt. Beim Stehen über Nacht scheiden sich 1,5 g (98% der Theorie)- 2-Phenylbenzimidazol in Form weißer Kristalle vom F.291° ab. Beispiel IL 2-Phenylbenzimidazol Eine Aufschlämmung von 4,4g Benzaldehydbisulfitverbindung, 39 o-Phenylendiamin und 1 g Palladium auf Kieselgel (3%ig) in 15o ccm trockenem Benzol wird unter Durchleiten von Luft 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Dabei tritt nach einiger Zeit Lösung ein. Die hellgelbgefärbten Kristalle, die sich nach dem Konzentrieren der Lösung abscheiden, werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g (70% der Theorie), F.291 bis 292'.The implementation of the process according to the invention is to be explained in more detail below with the aid of examples. Example ia 2-phenylbenzimidazole In a 500 cc round bottom flask equipped with a long reflux condenser and an air inlet tube, 3 g of o-phenylenediamine and 3 g of benzaldehyde in 250 cc of benzene and 0.5 g of 10% palladium on silica gel as Catalyst with air bubbling through. heated to boiling. The benzene solution, which is yellow-red at the beginning of the reaction, gradually turns yellow-green and is colorless after 3 hours. It is heated for a further 1/2 hour, the solution is concentrated to zoo ccm, filtered off hot and further concentrated on the water bath until crystals begin to separate. When standing overnight, 1.5 g (98% of theory) - 2-phenylbenzimidazole separate out in the form of white crystals at a temperature of 291 °. Example IL 2-Phenylbenzimidazole A slurry of 4.4 g of benzaldehyde bisulfite compound, 39 o-phenylenediamine and 1 g of palladium on silica gel (3%) in 150 cc of dry benzene is heated to boiling for 5 hours while air is passed through. A solution occurs after a while. The light yellow colored crystals which separate out after concentrating the solution are recrystallized from methanol. Yield 3.7 g (70% of theory), F.291 to 292 '.

Bei Verwendung von 2 g Raney-Kupfer an Stelle des Palladiums entstand 2-Phenyl-benzimidazol in einer Ausbeute von 3 g (55 % der Theorie). Beispiel e 2-(p-Chlorphenyl)-benzimidazol 3 g p-Chlorbenzyliden-o-phenylendiamin werden wie im Beispiel 1 4 Stunden mit 0,5 g Palladium auf Kieselgc 1 in 300 ccm Benzol am Rückfluß unter Durchleiten von Luft zum Sieden erhitzt. Die vollkommen farblose Lösung wird heiß vom Palladiumkatalysator abfiltriert; beim Abkühlen scheiden sich 2,3 g p-Chlorphenyl-benzimidazol in Form weißer Nadeln aus. Durch Einengen der benzolischen Mutterlauge lassen sich weitere o,5 g der Benzimidazolbase gewinnen, so daß die Gesamtausbeute 2,8 g (99°/o der Theorie) beträgt. Das Produkt schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 29q.°. Beispiel 3 2-Furylbenzimidazol In gleicher Weise werden aus 2 g o-Phenylendiamin, 1,7 g Fürfurol und o,5 g Palladium auf Kieselgel in 300 ccm Benzol 3 g Furylbenzimidazol (8i %) erhalten, die durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol-Wasser bei 287° schmelzen. Beispiel 4 2-(a-Thienyl) -benzimidazol 2 g o-Phenylendiamin und 2 g a-Thiophenaldehyd werden, wie im Beispiel i a beschrieben, mit 25o ccm Benzol als Lösungsmittel und 0,5 g Palladium auf Kieselgel 4 Stunden im Luftstrom zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren vom Palladium und Einengen der farblos gewordenen Lösung erhält man 3,7 g 2-a-Thi-enyl-benzimidazol (920/a), die nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser bei 25q.° schmelzen. Beispiels 2-(a-Thienyl)-5, 6-dichlorbenzimidazol 1,8 g 4, 5-Dichlor-o-phenylendiamin werden mit 1,1 g a-Thiophenaldehyd, 0,4 g Palladium auf Kieselgel und 3ö0 ccm Benzol unter Durchleiten von Luft 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abtrennen des Katalysators und Einengen der Lösung fallen 2,5 g 2-(Thienyl)-5, 6-dichlorbenzimidazol (89% der Theorie) aus, die, aus wenig Alkohol umkristallisiert, bei 252° schmelzen. Beispiel 6 2-(a-Pyridyl)-benzimidazol In 400 ccm Benzol werden 3 g,a-Pyridinaldehyd mit 3 g o-Phenylendiamin unter Zusatz von 1 g Palladium auf Kieselgel io Stunden unter Durchleiten eines kräftigen Luftstromes zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und das 2-a-Pyridyl-benzimidazol durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas als Chlorhydrat gefällt (F. 236°). Durch Lösen des Chlorhydrates in Wasser, Ausfällen der freien Base durch Zugabe von Ammoniak, Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser wird die freie Base vom F. 22o bis 221° erhalten, Ausbeute 8q.0/0 der Theorie. Beispiel? 2-(ß-Pyridyl)-benz.imidazol Nach der gleichen Methode wie im Beispie16 werden i g ß-Pyridinaldehyd und i g o-PheT1ylendiamin unter Zusatz von i g Palladium auf Kieselgel (3 0/0) in Zoo ccm Benzol 8 Stunden zur-Reaktion gebracht. Nach dieser Zeit ist diA Benzollösung vollkommen farblos: Die erkaltete Lösung wird abfiltriert und mit trockener ätherischer Salzsäure die Benzimidazolbase als Chlorhydrat gefällt (F.290° unscharf). Aus dem Chlorhydrat, das in Wasser gut löslich ist, fällt auf Zugabe von Ammoniak das 2-(ß-Pyridyl)-benzimidazol, -das, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet, bei 2q.5° scharf schmilzt. Die Ausbeute betrug 1.,2 g (610/0 der Theorie). Beispiel 8 2-(y-Pyridyl)-benzimidazol 3 g o-Phenylendiamin und ebensoviel y-Pyridinaldehyd werden in Zoo ccm Benzol unter Zusatz von i g Palladium auf Kieselgel (30/0) wie beschrieben umgesetzt. Die vom Katalysator abfiltrierte Benzollösung wird im Vakuum vollkommen zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal unter Zusatz von Tierkohle aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,5 g gleich 6o0/0 der Theorie 2-(y-Pyridyl)-benzimidazol vom F.:217 bis 2i8°. Beispiel 8-Phenyltheophyllin i g Benzaldehyd und 47 g 1, 3-Dimethyl-4, 5-diaminouracil werden mit i g Palladium auf Kieselgel (3 0/0) als Katalysator in Zoo ccm Benzol 3 Stunden unter gleichzeitigem Durchleiten von Luft am Rückfluß erhitzt. Man erhält nach dem Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren aus Eisessig 2,3 g 8-Phenyltheophyllin als weiße, Blättchen, die oberhalb 225° sublimieren und bei 35o° noch nicht geschmolzen sind. Die Substanz ist mit dem von T r a u be und N i t h a c k (Ber. dtsch. chem. Ges., 39, S.233 [igo6]) beschriebenen 8-Phenyltheophyllin identisch. Ausbeute gleich 87% der Theorie.When 2 g of Raney copper were used instead of the palladium, 2-phenylbenzimidazole was obtained in a yield of 3 g (55% of theory). Example e 2- (p-Chlorophenyl) -benzimidazole 3 g of p-chlorobenzylidene-o-phenylenediamine are refluxed for 4 hours with 0.5 g of palladium on Kieselgc 1 in 300 cc of benzene, while air is passed through, as in Example 1. The completely colorless solution is filtered off hot from the palladium catalyst; on cooling, 2.3 g of p-chlorophenylbenzimidazole separate out in the form of white needles. By concentrating the benzene mother liquor, a further 0.5 g of the benzimidazole base can be obtained, so that the total yield is 2.8 g (99% of theory). The product melts, recrystallized from alcohol, at 29q. °. Example 3 2-Furylbenzimidazole In the same way, 3 g of furylbenzimidazole (81%) are obtained from 2 g of o-phenylenediamine, 1.7 g of Fürfurol and 0.5 g of palladium on silica gel in 300 cc of benzene melting at 287 °. Example 4 2- (a-Thienyl) -benzimidazole 2 g of o-phenylenediamine and 2 g of a-thiophenaldehyde are boiled for 4 hours in a stream of air with 250 cc of benzene as solvent and 0.5 g of palladium on silica gel, as described in Example heated. After the palladium has been filtered off and the solution, which has become colorless, is concentrated, 3.7 g of 2-a-thienylbenzimidazole (920 / a) are obtained which, after recrystallization from alcohol-water, melt at 25q. °. Example 2- (a-Thienyl) -5, 6-dichlorobenzimidazole 1.8 g of 4,5-dichloro-o-phenylenediamine are passed through with 1.1 g of a-thiophenaldehyde, 0.4 g of palladium on silica gel and 300 cc of benzene heated to boiling by air for 5 hours. After the catalyst has been separated off and the solution has been concentrated, 2.5 g of 2- (thienyl) -5,6-dichlorobenzimidazole (89% of theory) precipitate, which, recrystallized from a little alcohol, melt at 252 °. Example 6 2- (a-Pyridyl) -benzimidazole In 400 cc of benzene, 3 g of a-pyridinaldehyde are heated to boiling with 3 g of o-phenylenediamine with the addition of 1 g of palladium on silica gel for 10 hours while passing through a vigorous stream of air. The cooled solution is filtered off from the catalyst and the 2-a-pyridylbenzimidazole is precipitated as a hydrate of chlorine by passing in dry hydrogen chloride gas (mp 236 °). By dissolving the chlorohydrate in water, precipitating the free base by adding ammonia, filtering off and recrystallizing from alcohol-water, the free base is obtained with a melting point of 220 ° to 221 °, yield 8q.0/0 of theory. Example? 2- (ß-Pyridyl) -benz.imidazole Using the same method as in the example, ig ß-pyridinaldehyde and ig o-pheT1ylenediamine are reacted for 8 hours with the addition of ig palladium on silica gel (3 0/0) in zoo cc benzene brought. After this time, the benzene solution is completely colorless: The cooled solution is filtered off and the benzimidazole base is precipitated as chlorohydrate with dry ethereal hydrochloric acid (F.290 ° fuzzy). 2- (ß-pyridyl) -benzimidazole, which, recrystallized from water and dried, melts sharply at 2q.5 ° from the hydrochloride, which is readily soluble in water, upon addition of ammonia. The yield was 1.2 g (610/0 of theory). Example 8 2- (γ-pyridyl) -benzimidazole 3 g of o-phenylenediamine and an equal amount of γ-pyridinaldehyde are reacted in zoo cc of benzene with the addition of ig. Palladium on silica gel (30/0) as described. The benzene solution filtered off from the catalyst is completely evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized twice from water with the addition of animal charcoal. This gives 3.5 g equal to 600/0 of theory 2- (γ-pyridyl) benzimidazole with a temperature of 217 to 218 °. Example 8-Phenyltheophylline ig benzaldehyde and 47 g 1,3-dimethyl-4,5-diaminouracil are refluxed with ig palladium on silica gel (3 0/0) as a catalyst in zoo cc benzene for 3 hours while air is passed through. After evaporation of the solution and recrystallization from glacial acetic acid, 2.3 g of 8-phenyltheophylline are obtained as white flakes which sublime above 225 ° and have not yet melted at 35 °. The substance is identical to the 8-phenyltheophylline described by T rau be and N ithack (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 39, p.233 [igo6]). Yield equal to 87% of theory.

Wird- bei dem gleichen Versuch an Stelle des Palladiums 2 g Raney-Kupfer verwendet und das Durchleiten von Luft 5 Stunden fortgesetzt, so erhält man die gleiche Substanz in einer Ausbeute von 48% der Theorie.If, in the same experiment, instead of palladium, 2 g Raney copper is used and the bubbling of air is continued for 5 hours, the same substance in a yield of 48% of theory.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of imidazole derivatives, characterized in that an o-diamine of the general formula in which I denotes a benzene ring or a nitrogen-containing heterocyclic ring, with the approximately equimolar amount of a monoaldehyde or its bisulfite compound, heated in the presence of an inert organic solvent and conventional oxygen carriers, in particular palladium, preferably to the boiling point of the solution, with simultaneous passage an air stream.

2. The method according to claim i, characterized in that in place of the o-diamine and the aldehyde, the Schiff base of the general formula obtained therefrom used, in which R is any organic radical. References considered: British Patent No. 671,939; Ber. dtsoh. former Ges. 25, 28z6 [18921; 29, 1497 f1896].