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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, Rl den Methyl- oder Äthylrest und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, welche letzteren Reste je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie von deren Salzen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Ri und Y die obige Bedeutung haben und R'und R"Alkylreste mit je 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, der Hydrolyse und gleichzeitigen Decarboxylierung unterwirft.
Diese Reaktion erfolgt nach den üblichen Methoden der Hydrolyse und gleichzeitigen Decarboxylierung von Malonsäureestern. Man verwendet mit Vorteil Natriumhydroxyd als Reagens und Äthanol als Lösungsmittel.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel :
Z-R,, (III) in welcher Ri einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und Z den Rest eines reaktiven Esters, wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest (beispielsweise Methoxysulfonyloxy) oder einen Sulfonsäureesterrest (beispielsweise Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy), darstellt, mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Y, R'und R"die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
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Diese Reakdon erfolgt nach den üblichen Alkylierungsmethoden von Malonsäureestern, d. h. in Gegenwart eines basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkalialkoholate3, eines Alkaliamid, eines Alkalimetalls, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äthanol oder Äther.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (IV) können aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher Y, R und R'die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann entweder direkt durch Einwirkung eines Alkylcarbonats der allgemeinen Formel ;
R"-0-CO-0-R", (VI) in welcher R" die obige Bedeutung hat, oder durch Einwirkung eines Alkyloxalats der allgemeinen Formel : (COOR"),, (VII) in welcher R" die obige Bedeutung hat, und anschliessende Decarboxylierung durchgeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (V) können ihrerseits durch Veresterung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R und Y die obige Bedeutung haben, gewonnen werden, wobei diese Säuren ihrerseits aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R und Y obige Bedeutung haben, durch Reaktion nach Willgerodt und anschliessende Hydrolyse der so gebildeten Amide oder Thioamide hergestellt werden können.
Besonders vorteilhaft ist es, die Reaktion nach Willgerodt unter Verwendung von Schwefel und Morpho- lin als Reaktionskomponenten und bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.
Man ethält so Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel :
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in welcher R und Y die obige Bedeutung haben, die anschliessend, vorzugsweise mittels Kaliumhydroxyd, hydrolysiert werden.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel IX, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher Y die obige Bedeutung hat, in saurem Medium hergestellt werden.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (XI) können aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher Y die obige Bedeutung hat, durch Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, wobei man das Acetylchlorid in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Schwefelkohlenstoff, in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (XII) können durch Acetylierung nach an sich bekannten Verfahren von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher Y die obige Bedeutung hat, hergestellt werden. Zur Durchführung dieser Reaktion verwendet man mit Vorteil Essigsäureanhydrid.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel IX, in welcher R einen Methylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel : Z-CH ;,, (XIV) in welcher Z den Rest eines reaktiven Esters wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest
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in welcher Y die obige Bedeutung hat, das durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XI) wie oben ausgeführt erhalten wird, oder durch Anwendung jeder andern bekannten Methode, wie beispielsweise Cyclisierung eines 2-Amino-4-acetyl-2'-bromdiphenylsulfids, das in 5'-Stellung einen Substituenten Y, wie er oben definiert ist, trägt, hergestellt werden.
Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen des Reaktionsgemisches XIV+XV in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem niedrigen Alkanol.
Die neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung einer Alkali- oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder einem Amin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
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Als ganz besonders interessante Produkte seien die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, Ri einen Methylrest darstellt und Y die obige Bedeutung hat.
Insbesondere seien folgende Verbindungen erwähnt : 2-[10-Methylphenthiazinyl- (3) ]-propionsäure, 2-[7- Methoxy-1 0-methylphenthiazinyl- (3) ]-propionsäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : Man löst 18, 5 g Methyl-phenthiazmyl- (3)-malonsâuremethylâthylester in 200 cm3 Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung unter Rückflusskühlung. Man bringt langsam innerhalb von l-f h 134 cm 3 n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt dann noch etwa 2 h weiter unter Rückflusskühlung. Man verdampft den Alkohol unter 20 mm Hg und verdünnt den erhaltenen Rückstand mit 100 cm3 Wasser. Man setzt 45 cm3 4n-Salzsäure zu. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert dieses mit 800 cm3 Essigsäureäthylester. Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein.
Man erhält einen kristallisierten Rückstand (11, 8 g), der bei etwa 2400 C schmilzt. Man verreibt diesen Rückstand in der Kälte mit 30 cm3 Essigsäureäthylester. Dann filtriert man die Kristalle ab und wäscht sie mit 10 cm3 Essigsäureäthylebter. Man erhält so 10, 7 g eines Produktes, das nach Umkristallisation aus 320 cm3 Äthanol 6, 95 g 2-[Phenthiazinyl- (3) ]-propionsäure vom F = 240 C liefert.
Der Methyl-phenthiazinyl- (3)-malonsâuremethylâthylester, der als Ausgangssubstanz verwendet wird, wird auf folgende Weise hergestellt :
Zu einer Lösung von 2, 2 g Natrium in 220 cm3 wasserfreiem Äthanol gibt man 27, 5 g Phenthiazinyl- (3)-malonsäuremethyläthylester und eine Lösung von 13, 6 g Methyljodid in 40 cm3 wasserfreiem Äthanol zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 1 h bei 55 C, verdampft dann das Äthanol unter 20 mm Hg und nimmt den Rückstand in 350 cm3 Äthyläther und 250 cm3 Wasser auf. Man dekantiert die organische Phase ab und wäscht sie mit 300 cm3 Wasser. Die organische Lösung wird mit 3 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand von 27 g, der in 40 cm3 Isopropyläther gelöst wird.
Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang und lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 20 cm3 Isopropyläther und dann mit 25 cm3 Petroläther. Man erhält 14, 7 g eines Produktes, das nach Kristallisation aus 40cm3 Isopropyläther 11,3g Methyl-phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyl- äthylester vom F = 95-96 C liefert.
Der Phenthiazinyl- (3) -malonsäuremethyläthylester wird hergestellt, indem 30g Phenthiazinyl- (3)- essigsäuremethylester mit 87 g Äthylcarbonat in 60 cm3 wasserfreiem Äthanol in Anwesenheit von 2, 7 g
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langsam abdestilliert. Man lässt abkühlen und setzt 117 cm3 3 n-Salzsäure zu. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert es ab und kristallisiert es aus 230 cm3 Äthanol um. Man erhält 18, 6 g Phenthiazinyl- (3)-malonsauremethylâthylester vom F = 125 C. Der Phenthiazinyl- (3) -malonsäuremethyläthylester kann auch erhalten werden, indem man 79 g 3-[Phenthiazinyl- (3) ]-3-methoxycarbonyl-2-oxopropionsäure- äthylester durch Erhitzen auf etwa 180 C unter 0, 4 mm Hg decarbonyliert.
Man reinigt, indem man den Rückstand in Lösung in 200 cm3 Benzol durch eine Säule von 1200 g Aluminiumoxyd filtriert. Man eluiert mit 111 Benzol. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Brei, der aus 80 cm3 Äthanol kristallisiert wird. Man filtriert die Kristalle ab. Man erhält 15 g Phenthiazinyl- (3) -malonsäuremethyläthyl- ester, der bei etwa 120 C schmilzt.
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ab und trennt 4, 3 g unlösliches Material durch Filtrieren ab. Das Filtrat wird unter 20 mm Hg eingedampft, und der Rückstand wird mit 68 cm3 n-Salzsäure verdünnt. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert es mit 230 cm3 Äthyläther. Man wäscht die organische Phase mit 200 cm3 Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat.
Nach Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand von 13, 5 g, den man in der Wärme in 50 cm3 Isopropyläther löst. Nach Abkühlen filtriert man das kristallisierte Produkt ab und wäscht es zweimal mit je 20 cm3 Petroläther. Man erhält so 9 g eines Produktes vom F = 1400 C. Nach Umkristallisation aus 36 cm3 Acetonitril erhält man 8, 1 g 2- [10-Methylphenthiazinyl- (3)]-propionsäure vom F = 144 C.
Der Methyl-[10-methylphenthiazinyl- (3) ]-malonsäuremethyläthylester wird auf folgende Weise hergestellt :
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Zu einer Lösung von 2, 09 g Natrium in 220 cm3 wasserfreiem Äthanol setzt man 27 g 10-Methylphen- thiazinyl- (3) -malonsäuremethyläthylester und dann eine Lösung von 12, 9 g Methyljodid in 40 cm3 wasserfreiem Äthanol zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 4 h bei 50 C. Dann verdampft man das Äthanol unter 20 mm Hg und nimmt den Rückstand in 90 cm3 Wasser und 300 cm3 Methylenchlorid auf. Man dekandert die organische Lösung ab, wäscht sie mit 200 cm3 Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 26, 2 g eines orange gefärbten Öls.
Man löst das Öl in 250 cm3 Benzol und filtriert die Lösung durch eine Säule von 260 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit 1000 cm3 Benzol und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält so 25, 6 g Methyl- [10-methyl- phenthiazinyl- (3) ]-malonsäuremethyläthylester in öliger Form.
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setzt 250 cm3 Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 100 cm3 gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 100 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallisierten Rückstand, den man in der Kälte mit 50 cm3 Cyclohexan verreibt. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 50 cm 3 Petroläther.
Man erhält so 25, 6 g 10-Methylphenthiazinyl- (3)-essigsâuremethylestervom F = 100-101 0 C.
Die 10-Methylphenthiazinyl- (3) -essigsäure kann wie folgt hergestellt werden.
Man erwärmt eine Mischung von 43, 9 g 10-Methyl-3-acetylphenthiazin, 8, 8 g Schwefel und 100 cm 3 Morpholin 16 hunter Rückflusskü1 ; 1lung.
Nun giesst man das Reaktionsgemisch in 750 cm3 Methanol, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 100 cm3 Äthanol, dann mit 200 cm3 Petroläther gewaschen.
Man erhält so 52, 5 g (10-Methylphenthiazinyl-3) acetothiomorpholid vom F = 185-1870 C.
Man erwärmt eine Mischung von 52, 5 g (IO-Methylphenthiazinyl-3) acetomorpholid, 88 g 85%iges Kaliumhydroxyd und 750 cm3 Äthanol 16 hunter Rückflusskühlung.
Nun wird bei 20 mm Hg zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 11 Wasser aufgenommen.
Man behandelt die erhaltene Lösung mit 10 g Tierkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 120 cm3 Salzsäure (d = 1, 19) an. Ein Niederschlag fällt aus. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 750 cm3 Wasser gewaschen.
Man erhält so 36 g eines bei 1400 C schmelzenden Produktes. Es wird aus 100 cm3 Benzol umkristallisiert und ergibt 25, 5 g eines Produktes mit einem F = 1450 C.
Nach Umkristallisation aus 120 cm3 Benzol erhält man schliesslich 21, 4 g 10-Methylphenthiazinyl-3- essigsäure vom F = 146 C.
Das 10-Methyl-3-acetyl-phenthiazin erhält man nach G. Cauquil und A. Casadevall, Bull. Soc. Chim.,
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von 4 h 157 cm3 n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt noch 1 hunter Rückflusskühlung weiter. Man kühlt ab und entfernt die Lösungsmittel unter 20 mm Hg. Zu dem Rückstand gibt man 170 cm3 n-Salzsäure und dann 250 cm3 Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 210 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungmittels erhält man einen Rückstand von 28 g, den man in der Kälte mit 75 cm3 Isopropyläther verreibt. Man filtriert die kristallisierte Festsubstanz ab und wäscht sie mit 25 cm3 Isopropyläther. Man gewinnt so 19, 8 g eines Produktes vom F = 166 C.
Durch Umkristallisieren aus 67 cm3 Äthanol erhält man 9, 7 g 2-[IO-Methylphenthiazinyl- (3) ]-buttersäure vom F = 174 C.
Der Äthyl-[10-methylphenthiazinyl- (3) ]-malonsäuremethyläthylester wird auf folgende Weise hergestellt :
Zu einer Lösung von 2, 76 g Natrium in 340 cm3 wasserfreiem Äthanol setzt man 35, 7 g 10-Methyl- phenthiazinyl- (3) -malonsäuremethyläthylester und dann eine Lösung von 18, 7 g ethyljodid in 30 cm3 wasserfreiem Äthanol zu. Man hält das Reaktionsgemisch 5 h bei etwa 60 C. Man kühlt ab, trennt eine geringe Menge unlöslichen Materials durch Filtrieren ab und dampft das Filtrat unter 20 mm Hg ein.
Der Rückstand wird mit 100 cm3 destilliertem Wasser und 260 cm3 Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 450 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium- sulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 35, 5 g eines öligen Produktes. Man löst dieses Produkt in 355 cm3 Benzol und filtriert die Lösung über 355 g Aluminiumoxyd. Man eluiert
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den erhaltenen Rückstand mit 300 cm3 n-Salzsäure an und extrahiert die gebildete Schmiere mit 150 cm3 Methylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mit 200 cm3 Wasser, behandelt sie mit 10 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene ein.
Man erhält 48 g eines Öls, das man in 200 cm3 n-Natronlauge aufnimmt.
Man wäscht die wässerige Lösung mit 300 cm3 Äthyläther, behandelt sie mit 5 g Entfärbungskohle und säuert sie mit 200 cm3 n-Salzsäure an. Man löst das gebildete Öl in 350 cm3 Methylenchlorid, wäscht mit 100 cm3 Wasser, behandelt mit 5 g Entfärbungskohle und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.
Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene ein und erhält 35, 6 g eines Öls, das langsam kristallisiert. Man kristallisiert aus 180 cm3 Isopropyläther um und erhält 19, 5 g eines Produktes vom F = 123-124'C, das man aus 290 cm3 Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält schliesslich 12, 9 g 2- (7-Methoxy-lO-methylphenthiazinyl- (3) ]-propionsäure vom F = 124-125 C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Methyl- (7-methoxy-lO-methylphenthiazinyl- (3) ]-malonsäure- methyläthylester wird auf folgende Weise hergestellt : Man bringt 62, 2 g 7-Methoxy-l0-methylphenthia-
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mit 150 cm3 Methylenchlorid und 150 cm3 Wasser und dekantiert.
Man extrahiert die wässerige Lösung erneut mit 100 cm3 Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Lösungen mit 100 cm3 Wasser, dann mit 200 cm3 einer wässerigen 0, ln-Natriumhyposumt- lösung und schliesslich mit 200 cm3 Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene ein. Man erhält 64, 8 g eines Öls, das man in 100 cm3 Methylenchlorid löst und an 650 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion von 2, 5 1. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene ein und erhält 59, 7 g Methyl- [7-methoxy-10-methylphenthiazinyl- (3)]-malonsäuremethyläthylester vom F = 70-72 0 C.
Der 7-Methoxy-l0-methylphenthiazinyl- (3) -malonsäuremethyläthylester wird hergestellt, indem eine Lösung von 4, 37 g Natrium in 110 cm3 wasserfreiem Äthanol mit einer Lösung von 59 g 7-Methoxy-10- methylphenthiazinyl- (3) -essigsäuremethylester in 180 cm3 Äthylcarbonat umgesetzt wird. Man erhitzt 3 h bei etwa 105-110 C und destilliert das gebildete Äthanol im Masse seiner Bildung ab. Man säuert mit 200 cm3 n-Salzsäure an und extra t das gebildete Öl mit 200 cm3 Methylenchlorid. Man wäscht die Methylcnchicridlösung mit 210 cm3 Wasser, behandelt sie mit 5 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene ein. Man erhält 77 g eines Öls, das man aus 300 cm3 Methanol kristallisiert.
Man erhält so 62, 4 g 7-Methoxy-10-
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(3) -malonsäuremethyläthylesteräthan und 3, 3 cm3 Methansulfonsäure 2 hunter Rückfluss erhitzt wird. Man nimmt das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Methylenchlorid auf, filtriert in Gegenwart einer Filterhilfe und dekantiert. Man wäscht die organische Lösung mit 100 cm3 Wasser, dann mit 300 cm3 einer wässerigen gesättigten Kaliumcarbonatlösung und schliesslich mit 200 cm3 Wasser, behandelt sie mit 5 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und verdünnt sie auf 500 cm3.
Man chromatographiert die erhaltene Lösung an 700 g Aluminiumoxyd, eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 41. Man dampft diese Fraktion unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene ein und erhält 55, 4 g eines Öls, das man aus 200 cm3 Hexan kristallisiert. Man erhält so 49, 6 g 7-Methoxy- 10-methylphenthiazinyl- (3) -essigsäuremethylester vom F = 99-100 C.
Die 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl- (3)-essigsâure vom F = 160-1610 C kann aus 3-Acetyl-7- methoxy-10-methylphenthiazin (F = 1250 C) durch Reaktion nach Willgerodt gemäss Beispiel 2 hergestellt werden.
3-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenthiazin kann durch Einwirkung von Methyljodid auf 3-Acetyl-7methoxyphenthiazin, Fp. 198 C, gewonnen werden, welches selbst wiederum durch Erwärmen von 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferpulver in Dimethylformamid hergestellt werden kann.
2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid, Fp. 85 C, kann durch Reduktion von 2-Nitro- 4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid, Fp. 135 C, mittels Eisen in essigsaurem Medium hergestellt werden ; 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxyjiphenylsulfid wird durch Kondensation von 2-Brom-5methoxythiophenol und 3-Nitro-4-chloracetophenon in Gegenwart von Kaliumhydroxyd erhalten. 2-Brom- 5-methoxythiophenol kann durch Reaktion des von 3-Amino-4-bromanisol-Hydrochlorid abgeleiteten Diazoniumsalzes mit Kaliumäthylxanthat hergestellt werden.