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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothienylcarbonylphenyl-alkansäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxygruppe darstellt, wobei die verschiedenen Alkylteile im Substituenten R, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch eine weitere Dialkylaminogruppe substituiert sind und wobei die Dialkylaminogruppen gegebenenfalls einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, und A-CO-einen (Thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl- oder (Thieno [3, 2-b] thienyl-2)-carbonylrest darstellt, sowie,
falls R von Wasserstoff verschieden ist, von deren optischen Isomeren, falls R, die Hydroxygruppe darstellt, von deren Metallsalzen oder Additionssalzen mit Stickstoffbasen und, falls R, für eine Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylteile gegebenenfalls durch eine weitere Dialkylaminogruppe substituiert sind, oder eine Alkoxygruppe deren Alkylteil durch eine Dialkylaminogruppe substituiert ist, steht, von deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Disäure der allgemeinen Formel
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in welcher R und A die obige Bedeutung haben, durch teilweises Decarboxylieren in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R, für die Hydroxygruppe steht, überführt und dass man erforderlichenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, eine Alkoxygruppe, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Dialkylaminogruppe substituiert ist, darstellt, wobei die verschiedenen Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Dialkylaminogruppe gegebenenfalls einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, ein Halogenid eines Alkohols der allgemeinen Formel R ;
-H, (III) in welcher R, die obige Bedeutung hat, mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz der erhaltenen Säure der Formel (I) umsetzt oder für den Fall, dass R, für CHO steht, Diazomethan mit einer erhaltenen Säure der Formel (I) umsetzt, oder dass man erforderlichenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylteile gegebenenfalls durch eine weitere Dialkylaminogruppe substituiert sind, bedeutet und die verschiedenen Dialkylaminogruppen gegebenenfalls einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, ein entsprechendes Amin oder Ammoniak mit einer erhaltenen Säure der allgemeinen Formel (I)
oder dem Chlorid dieser Säure umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre optischen Isomeren spaltet und/oder sie gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase oder ein Metallsalz überführt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart von Kupfer bei einer Temperatur zwischen 160 und 2900C in einem organischen Lösungsmittel wie Phenyläther oder Chinolin durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können erhalten werden durch Verseifung eines
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Diesters der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, R'OCO-A-einen 5-Alkoxycarbonylthieno [2, 3-b] thienyl-2oder 5-Alkoxycarbonylthieno [3, 2-b] thienyl-2-rest und R'eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die Verseifung erfolgt vorteilhafterweise durch Einwirkung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem wässerig-alkoholischen Medium, beispielsweise in einem Gemisch Äthanol-Wasser bei einer Temperatur zwischen 20 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können erhalten werden durch Einwirkung eines Alkohols der allgemeinen Formel R'-OH, (V) in welcher R'die obige Bedeutung hat, auf ein Nitril der allgemeinen Formel
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in welcher R und R'-OCO-A-die obige Bedeutung haben, in wasserfreiem, saurem Medium, durch Anwendung der Methoden, welche zum Übergang eines Nitrils in einen Ester üblich sind, ohne dass der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.
Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 100C und hydrolysiert dann das gebildete Iminoäther-hydrochlorid.
Das Nitril der allgemeinen Formel (VI) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem Thienothiophenderivat der allgemeinen Formel R'OCO-AH, (VIII) in welcher RIOCO-A-die obige Bedeutung hat, gemäss einer Friedel-Crafts-Reaktion.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann hergestellt werden aus der Säure der allgemeinen Formel HOOC-AH (IX) in welcher HOCO-A-die obige Bedeutung hat, durch Anwendung von Methoden, welche zur Erzielung eines Esters aus einer Säure bekannt sind, ohne dass der Rest des Moleküls beeinträchtigt
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wird.
Es ist besonders vorteilhaft, eine direkte Veresterung der Säure der allgemeinen Formel (IX) durchzuführen mittels eines Alkohols der allgemeinen Formel (V) in wasserfreiem saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff, oder ein Alkylhalogenid mit einem Alkali- oder quaternären Ammoniumsalz der Säure der Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Aceton, Äther oder Chloroform umzusetzen, wobei bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. Zur Herstellung des Methylesters ist es auch möglich, Diazomethan mit der Säure der allgemeinen Formel (IX) bei einer Temperatur zwischen-20 und 40C umzusetzen, wobei in einem organischen Lösungsmittel wie Äther gearbeitet wird.
Die Thieno [2, 3-b ] thiophen-2-carbonsäure und die Thieno [3, 2-b] thiophen-2-carbonsäure können nach der von A. Bugge, Acta Chem. Scand., 22,63 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Gemäss der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R die obige Bedeutung hat, R, eine Alkoxygruppe bedeutet, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Dialkylaminogruppe substituiert ist, wobei die verschiedenen Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und die Dialkylaminogruppe auch einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, erhalten werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R die obige Bedeutung hat und Rl die Hydroxygruppe darstellt.
Es ist besonders vorteilhaft, ein Halogenid des Alkohols der allgemeinen Formel (III) mit einem Alkalisalz oder einem Ammoniumsalz der Säure der allgemeinen Formel (I) umzusetzen. Man lässt im allgemeinen das Chlorid des Alkohols auf das Natriumsalz der Säure der allgemeinen Formel (I) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 25 C einwirken. Wenn man den Methylester herstellen will, ist es auch möglich, Diazomethan mit der Säure der allgemeinen Formel (I) umzusetzen.
Gemäss der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R die obige Bedeutung hat, Rl eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, deren Alkylteile gegebenenfalls durch eine weitere Dialkylaminogruppe substituiert sind, wobei die verschiedenen Dialkylaminogruppen gegebenenfalls auch einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, erhalten werden, ausgehend von Säuren der allgemeinen Formel (I), in welcher R die obige Bedeutung hat und R, die Hydroxygruppe darstellt, oder gegebenenfalls ausgehend vom Chlorid dieser Säuren, nach jeder Methode, die zur Erzielung eines Amids aus einer Säure oder deren Chlorid an sich bekannt ist, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird.
Man lässt im allgemeinen ein Amin oder Ammoniak auf die Säure der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart von N, NI-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von etwa 25 C einwirken oder man lässt ein Amin oder Ammoniak auf das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel (I) bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 C einwirken. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Chloroform, durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch die gegebenenfalls vorhandenen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erhalten durch Spaltung einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Herstellung eines optisch aktiven Salzes und aufeinanderfolgenden Kristallisationen.
Diese Spaltung wird im allgemeinen mittels D- a -Phenyläthylamin oder L-a -Phenyläthylamin durchgeführt, je nachdem, welches Isomere man zu erhalten wünscht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit einer Stickstoffbase durch Anwendung an sich bekannter Methoden überführt werden, oder sie können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden, welche durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Äther oder einem Chloridlösungsmittel erhalten werden ; die Metallsalze und Salze
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mit Stickstoffbasen können erhalten werden durch Einwirkung einer Alkali-oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder einer Stickstoffbase auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Äther oder Wasser ;
das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach dem Einengen aus seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R und A-CO-die obige Bedeutung haben und RI die Hydroxygruppe darstellt, und unter diesen Verbindungen sind wieder besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R und A die obige Bedeutung haben, besonders aktiv.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre optischen Isomeren und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften ; sie sind besonders aktiv als Analgetika, Antipyretika, Inhibitoren für die Aggregation der Thrombozyten und entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische Mittel. Sie sind wenig toxisch.
Die analgetische und antipyretische Wirkung zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 40
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111,409 (1957) ], modifiziert von K. F. Swingle u. Mitarb. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137,536 (1971)] und in Dosen zwischen 30 und 100 mg/kg oral nach der Technik von J. J. Loux u. Mitarb.
[Toxicol. Appl. Pharmacol., 22,674 (1972)].
Die inhibitorische Aktivität gegen Aggregation von Thrombozyten zeigt sich beim Kaninchen in Dosen zwischen 2 und 30 mg/kg oral nach der Technik ähnlich derjenigen von Born u. Mitarb.
[J. Physiol., 168,178 (1963)] und in Dosen zwischen 3 und 100 mg/kg oral nach einer Technik ähnlich der von Silver u. Mitarb. [Science, 183,1085 (1974) ].
Die entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische Aktivität zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 10 und 150 mg/kg oral nach der Technik von K. F. Benitz u. L. M. Hall [Arch.
Int. Pharmacodyn., 144,185 (1963) ].
Bei der Maus beträgt die akute Toxizität zwischen 300 und 900 mg/kg oder höher als 900 mg/kg oral.
Zur therapeutischen Anwendung kann man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entweder als Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, d. h., das in den angewendeten Dosen nicht toxisch ist, verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können genannt werden die Salze mit Alkalimetallen (wie das Kalium-, Natrium-oder Lithiumsalz) oder mit Erdalkalimetallen, das Ammoniumsalz, die Salze mit Stickstoffbasen (Äthanolamin, Lysin) und die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophillinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate oder Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder die Substitutionsprodukte dieser Verbindungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel l : Ein homogenes Gemisch von 24 g 3- (5-Carboxy-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl- - phenylessigsäure, 4 g Kupferpulver und 100 g reinem Quarzpulver wird 1 h lang auf 2900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse fünfmal mit insgesamt 350 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden fünfmal mit insgesamt 400 cm3 einer wässerigen 10%igen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten alkalischen Flüssigkeiten werden mit 1 g Entfärbungskohle verrührt, filtriert, durch Zugabe einer wässerigen konzentrierten
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extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (17, 3 g) wird in 50 cm3 siedendem Acetonitril gelöst, und die Lösung wird filtriert.
Nach dem Abkühlen während 1 h bei ZOC werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen als Dehydratationsmittel getrocknet. Man erhält so 10, 6 g rohe
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dem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 0, 5 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert.
Das Filtrat wird während 1 h bei 4 C gekühlt, und die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter ver- mindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 14, 6 g reine 3- (Thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essig- säure vom Fp. 1260C (Ausbeute 69, 7%).
Die 3-95-Carboxy-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigaäure kann in folgender Veise hergestellt werden : 67, 5 g (5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigaäuremethylester, suspendiert in einer Lösung von 49, 4 g Kaliumhydroxydpastillen in 300 cm"destilliertem VJasser und 800 cm3 Äthanol, werden zuerst 17 h bei einer Temperatur von etwa 200C und dann während 3 h bei 45 bis 50 C gerührt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck (4 k Pa) bei 45 bis 500C auf die Hälfte verringert, und der Rückstand
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gekühlten 5 n Salzsäurelösung gegeben, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart reguliert wird, dass die Temperatur des Reaktionsmilieus unter 100C bleibt.
Nach 17 h Stehen bei 40C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 cm3 destillier- tem Wasser und dann dreimal mit insgesamt 90 cm3 eisgekühltem Äthanol gewaschen und bei 40 C an der Luft getrocknet. Nach dem Zerkleinern im Mörser wird das Trocknen unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen beendet. Man erhält so 67 g rohe 3-(5-Carboxy-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigaäure vom Fp. 283OC.
Der 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigaäuremethylester kann auf folgende Weise erhalten werden : 47, 2 g 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigaäure werden in einem Gemisch aus 290 cm3 Methanol und 575 cm3 Methylenchlorid gelöst. Diese auf-4 C gekühlte Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, indem während 6 h ein lebhafter Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff durchgeperlt wird, dann wird die Lösung während 17 h bei OOC gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 400 cm3 destilliertem Wasser versetzt und fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert, bis die Temperatur des Gemisches 70 C erreicht ; diese Temperatur wird während 1 1/2 h beibehalten.
Nach Zugabe von 250 cm3 destilliertem Vias- ser und Abkühlen während 1 h auf 40C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 cm"destilliertem Hasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 49, 5 g 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylessigsäuremethylester vom Fp. 152 C.
Das 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-acetonitril kann auf folgende Vleise erhalten werden :
Zu einem Gemisch von 49, 5 g Thieno [ 2, 3-b] thiophen-2-carbonsäuremethylester und 44, 8 g 3-Chloroformyl-phenylacetonitril in 1250 cm3 Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen im Verlauf von 1 1/2 h bei 20 bis 30 C 167, 5 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 17 h bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt und dann vorsichtig durch langsame Zugabe von 500 cm3 einer wässerigen n Salzsäurelösung hydrolysiert, wobei die Innentempe-
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vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 240 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 2 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 cm"siedendem Acetonitril aufgenommen. Nach Istündigem Kühlen bei 4 C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm3 eisgekühlten Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 74, 7 g 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-acetonitril vom Fp. 184 C.
Das 3-Chloroformyl-phenyl-acetonitril kann nach der in dem BE-PS Nr. 792218 beschriebenen Methode hergestellt werden.
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:1, 5 g Kupferpulver und 1, 5 g Kupferspäne werden in 60 cm"Phenyläther suspendiert und während 30 min auf 250 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Methylenchlorid verdünnt, mit 1 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit insgesamt 150 cm"einer wässerigen 10%igen Natriumcarbonatlösung extrahiert und dann zweimal mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässerigen Phasen werden durch Zugabe von konzentrierter 12 n Salzsäure bis auf PH 1 angesäuert und viermal mit insgesamt 200 cm"Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit
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destilliertem Wassereingedampft. Man erhält so 7, 5 g rohe 2-{3-(Thieno[2,3]b-thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propinosäure in Form eines Öls.
20 g 2-{3-(Thieno[2,3]b-thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propinosäure werden in 100 cm"abso- lutem Äthanol gelöst und mit 33, 5 cm" einer frisch zubereiteten äthanolischen 1, 7 n Natriumäthylatlösung versetzt. Nach dem Abkühlen während 1 h bei 4 C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren getrennt, zweimal mit insgesamt 40 cm" eisgekühltem absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 15 g des Natriumsalzes der 2- {3- (Thieno [2, 3-b] thienyl- 2)-carbonyl-phenyl}-propinosäure, Fp. 2980C (Ausbeute 42, 8%).
Die 2- {3- (5-Carboxy-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-propinosäure kann auf folgende 1fleise erhalten werden :
36 g 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigaäureä-methylester, gelöst in einem Gemisch aus 26, 4 g Kaliumhydroxydpastillen, 160 cm3 destilliertem Wasser und 400 cm3 Äthanol, werden während 17 h bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt. Die gebildete Suspension wird mit 800 cm3 destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 g Entfärbungskohle verrührt und filtriert. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu 400 cm3 einer im Eisbad gekühlten wässerigen 5 n Salzsäurelösung gegeben, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart reguliert wird, dass die Temperatur des Milieus unter 100C bleibt.
Das Reaktionsmedium wird dann noch 1 h im Eisbad gerührt, dann werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm3 destilliertem IHasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 24, 3 g rohe 2- {3- (5-Carboxy-thieno [ 2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl- - phenyl} -propionsäure vom Fp. 2440C.
Dieses Produkt wird in 600 cm3 siedendem Methanol, das mit 5 g Entfärbungskohle versetzt ist, gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat unter Rühren bis auf etwa 200C abgekühlt und dann während 1 h bei 4 C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 cm3 eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 12, 3 g 2- {3- (5-Carboxy-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phe- nyll-propionsäure vom Fp. 248 C.
Nach dem Einengen der Kristallisationsmutterlaugen auf die Hälfte ihres Volumens, Abkühlen, Abtrennen der aufgetretenen Kristalle, Maschen und Trocknen kann man nochmals 5, 2 g Produkt vom Fp. 2470C gewinnen.
Der 2- {3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-propionsäure-methlester kann in folgender Weise hergestellt werden :
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46 g 2- {3- (5-Methoxy-carbonyl-thieno [2, 3-b] thienyl-2) -carbonyl-phenyU-propionitril werden in einem Gemisch aus 280 cm3 Methanol und 550 cm3 Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung, welche durch ein Eisbad gekühlt wird, wird durch 2 1/2 h langes Durchperlen eines lebhaften Stroms von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann während 17 h bei 40C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 cm3 destilliertem Wasser versetzt und fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert wird, bis die Temperatur des Gemisches 700e erreicht, welche man während 30 min aufrecht erhält. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch dreimal mit insgesamt 600 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit insgesamt 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (50 g) wird dann sofort wieder in 150 cm3 siedendem Methanol gelöst.
Nach dem Abkühlen, Animpfen der Kristallisation und 2stündigem Stehen bei 40C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm3 eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei
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{3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl} -propionsäure-methylestervom Fp. 122OC.
Das 2- {3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionitril kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einem Gemisch aus 39, 6 g Thieno [2, 3-b] thiophen-2-carbonsäuremethylester und 38, 7 g 2- (3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril in 1000 cm3 Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb von 1 1/2 h und bei etwa 20 C 134 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h lang bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt und dann vorsichtig durch Zugabe von 500 cm3 einer wässerigen n Salzsäurelösung während 2 h hydrolysiert, wobei die Innentemperatur bei etwa 20 C gehalten wird, indem von aussen mit einem Bad von kaltem Nasser gekühlt wird.
Die Methylenchloridlösung wird durch Dekantieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 1000 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat in Gegenwart von 10 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 125 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen, Animpfen zur Kristallisation und 2stündigem Stehen bei 40C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm3 eisgekühl- tem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 46 g 2- {3- (5-Meth- oxycarbonyl-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionitril vom Fp. 163 C.
Das 2- (3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril kann nach der in der BE-PS Nr. 792218 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Der Thieno [2, 3-b] thiophen-2-carbonsäure-methylester kann in folgender Weise hergestellt werden :
Ein lebhafter Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff wird in eine Suspension von 100 g Thieno [2, 3-b] thiophen-2-carbonsäure in 1360 cm3 Methanol geleitet. Das Gemisch wird fortschreitend bis zum Sieden innerhalb etwa 1 h erhitzt. Man hält das Sieden und das Durchleiten von Chlorwasserstoff während 6 h aufrecht, dann engt man das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines Volumens durch Destillation des Methanols unter vermindertem Druck (5, 3 k Pa) ein. Der Rückstand wird in 2000 cm3 destilliertes l'Jassr gegossen und viermal mit insgesamt 1000 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 3 g Entfärbungskohle verrührt, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand (131, 5 g) wird in 500 cm3 siedendem Isopropyläther gelöst und während 1 h mit 1 g Entfärbungskohle beim Sieden gehalten. Nach dem Filtrieren in der Hitze, wird die Lösung während 1 h auf 40C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C getrocknet. Man erhält so 57, 8 g eines Produkts vom Fp. 101 C, das man in 400 siedendem Methanol löst. Die Lösung wird während 1 h auf 40C gekühlt.
Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm3 eisgekühltem Methanol
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säure-methylester vom Fp. 107 C.
Beispiel 3 : 15, 6 g 2- {3- (5-Carboxy-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-buttersäure und 1 g Kupferpulver werden in 150 cm3 Chinolin suspendiert und während 20 min auf 195 bis 200 C und dann während 10 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 g Eis und 100 cm3 einer 12 n konzentrierten wässerigen Salzsäurelösung versetzt und dreimal mit insgesamt 600 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann zweimal mit insgesamt 400 cm3 einer wässerigen 2 n Natronlaugelösung und dann dreimal mit insgesamt 600 cm3 destilliertem Wasser extrahiert.
Die vereinigten alkalischen wässerigen Phasen werden durch Zugabe einer konzentrierten wässerigen 12 n Salzsäurelösung bis auf PH 1 angesäuert und dreimal mit insgesamt 450 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (9, 3 g) wird in 70 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen, Animpfen der Kristallsation und Stehenlassen während 1 h bei 4 C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, einmal mit 15 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 7, 8 g rohe 2-13- (Thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl 1-buttersäure vom Fp. 143 C.
9 g der rohen 2-{3-(Tieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-butersäure werden in 80 cm3 siedendem Acetonitril gelöst und mit 0, 8 g Entfärbungskohle versetzt. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat unter Rühren bis auf etwa 200C abgekühlt und dann während 2 h auf 40C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 7, 8 g 2- {3- (Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-butersäure, Fp. 1470C (Ausbeute 49, 1%).
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Wasser und 200 cm3 Äthanol werden während 48 h bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt.
Die gebildete Lösung wird mit 300 cm3 destilliertem Wasser verdünnt, dreimal mit insgesamt 600 Äther gewaschen, mit 3 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und tropfenweise zu 100 cm3 einer wässerigen 5 n Salzsäurelösung gegeben, die im Eisbad gekühlt wird, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart geregelt wird, dass die Temperatur des Milieus unter 10 C bleibt. Die aufgetretenen Kristalle werden dann durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält 15, 8 g 2- {3- (5-Carboxy-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-buttersäure vom Fp. 240 C.
Der 2- {3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [2,3-b]-thieny-2)-carbonyl-phenyl}-buttersäure-methylester kann in folgender Weise hergestellt werden :
20 g 2- {3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-butyronitril werden in einem Gemisch aus 300 cm3 Methylenchlorid und 150 cm3 Methanol gelöst. Diese Lösung, welche durch ein Eisbad gekühlt wird, wird durch Durchleiten eines lebhaften Stroms von wasserfreiem
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während 1 h gehalten wird. Nach dem Abkühlen werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm3 eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 19, 1 g 2- {3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbo- nyl-phenyl}-buttersäure-methylester vom Fp. 143 C.
Das 2- {3-(5-Methoxycarbonyl-thino]2,3-b]thienyl-20-carbonyl-phenyl}-butyronitril kann in
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folgender Weise hergestellt werden :
Zu einem Gemisch aus 15, 6 g Thieno [2, 3-b] thiophen-2-carbonsäure-methylester und 16, 3 g 2- (3-Chloroformyl-phenyl)-butyronitril in 400 cm3 Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb 1 h bei etwa 200C 53, 5 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 5 h bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt und dann auf 600 g zerkleinertes Eis gegossen, das mit 50 cm3 einer konzentrierten wässerigen 12 n Salzsäurelösung versetzt wird.
Die wässerige Phase, welche durch Dekantieren abgetrennt wird, wird zweimal mit insgesamt 600 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 900 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 cm3 siedendem Acetonitril gelöst.
Nach dem Abkühlen, Animpfen zur Kristallisation und Stehen während 1 h bei 4 C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 20 g 2- {3- (5-Methoxycarbonyl- - thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-butyronitril vom Fp. 130 C.
25, 7 g 2- (3-Chloroformyl-phenyl)-butyronitril, das bei 1450C unter einem Druck von 1 mm Hg siedet, können erhalten werden, ausgehend von 57 g'rohem 2- (3-Carboxy-phenyl) -butyro- nitril, nach der in der BE-PS Nr. 792218 für das 2- (3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril beschriebenen Methode.
57 g rohes 2- (3-Carboxy-phenyl)-butyronitril vom Fp. 104 C können, ausgehend von 115 g Natrium-2-chlorbenzoat und 138 g Butyronitril, nach der von E. R. Biehl, J. Org. Chem., 31,602 (1966) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 4 : 12, 5 g 2- {3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]-thienyl-3)-carbonyl-phenyl}-hexansäure und 1 g Kupferpulver werden in 100 cm3 Chinolin suspendiert und während 35 min auf 1650C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann in 10 min auf 1900C gebracht und dann abgekühlt, in ein Gemisch aus 120 cm3 konzentrierter wässeriger 12 n Salzsäurelösung und 400 cm'destilliertem Vlasser gegossen und dreimal mit insgesamt 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-
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wird die trübe Lösung mit 2 g Entfärbungskohle gerührt und filtriert. Das klare Filtrat wird mit einer wässerigen konzentrierten 12 n Salzsäurelösung bis auf PH 1 angesäuert und dreimal mit insgesamt 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridphasen werden dreimal mit insgesamt 150 cm3 einer wässerigen 2 n Salzsäurelösung und dann fünfmal mit insgesamt 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0, 5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (15 g) wird in 90 cm3 siedendem Acetonitril gelöst und die Lösung wird in der Hitze filtriert. Nach dem Abkühlen während 1 h bei 40C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 12 g reine 2-{3-(Thieno[2,3-b]-thienyl-2-carbonyl-phenyl-hexansäure, Fp. 131 C (Ausbeute 55, 8%).
Die 2- {3- (5-Carboxy-thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexansäure kann in folgender Weise hergestellt werden : 29, 6 g 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]-thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexansäure-methylester in Suspension in einem Gemisch aus 15, 5 g Kaliumhydroxydpastillen, 50 cm 3 destilliertem Wasser und 100 cm3 Äthanol werden während 17 h bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck (4 k Pa) bei 40 bis 500C abdestilliert und der Rückstand wird in 150 cm3 destilliertem VJasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5 g Entfärbungskohle verrührt, filtriert und durch Zugabe einer wässerigen 5 n Salzsäurelösung bis
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auf PH 1 angesäuert.
Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cms destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei 70 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 28, 4 g rohe 2- {3- (5-Carbxoy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl)-hexansäure vom Fp. 208 C.
Diese Säure kann auf folgende Weise gereinigt werden :
14 g rohe 2-(3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]theinyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexansäure werden in 200 cm Aceton gelöst. Die erhaltene trübe Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so 12, 5 g gereinigte 2- (3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]-thi- enyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexansäure vom Fp. 216 C.
Der 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b=thienyl-2)-carbonyl-henyl{-hexansäure-methylester kann auf folgende Weise erhalten werden :
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te Lösung wird durch Durchperlen eines lebhaften Stroms von wasserfreiem Chlorwasserstoff während 6 h mit Chlorwasserstoff gesättigt und während 17 h bei 4 C gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann mit 400 cms destilliertem Wasser versetzt und fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert, bis die Temperatur des Milieus 70 C erreicht, welche Temperatur während 2 h beibehalten wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 700 cm'destilliertem Wasser verdünnt und dreimal mit insgesamt 600 cm Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 1 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (61 g) wird in 120 cm3 siedendem Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen während 1 h bei 4 C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 om eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer
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folgende Weise hergestellt werden :
Zu einem Gemisch von 31, 7 g Thieno [ 2, 3-b ] thiophen-2-carbonsäure-methylester und 39, 5 g 2- (3-Chloroformyl-phenyl)-hexannitril in 800 cm3 Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb von 3 h bei etwa 200C 106 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Die Mischung wird wäh-
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durch Dekantieren abgetrennt und dreimal mit insgesamt 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden dreimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0, 5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand (64 g) wird in 150 cm3 siedendem Acetonitril gelöst und die Lösung mit 0, 5 g Entfärbungskohle verrührt und filtriert, dann während 1 h auf 4 C gekühlt.
Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 53, 3 g 2- {3- (5-Methoxycarbonyl-thineo[2,3-b]-thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexannitril vom Fp. 131 C.
39, 5 g 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-hexannitril vom Kp. 53, 2 Pa = 151 bis 1520C können erhalten werden ausgehend von 40 g 2- (3-Carboxyphenyl)-hexannitril, nach der in der BE-PS Nr. 792218
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115 g Natrium-2-chlorbenzoat und 194 g Hexannitril, nach der von E. R. Biehl, J. Org. Chem., 31, 602 (1966) beschriebenen Methode.
Beispiel 5 : Wenn man nach dem gleichen Verfahren arbeitet, jedoch von den entsprechenden Ausgangsmaterialien ausgeht, so erhält man 2- {3- (Thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propion- säure, Fp. 133OC.
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Beispiel 6 : Überführung der Verbindung gemäss Beispiel 2 in einen Ester :
Zu einer Suspension von 4 g Natrium-2-{3-(thino[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-propionat in 16 cm3 dimethylformamd gibt man tropfenweise eine Lösung von 1, 6 g 2-Diäthylaminochloräthan in 16 cm3 Dimethylformamid. Nach 16 h bei 25 C wird das Reaktionsgemisch in 400 cm3 destillier- tes Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 300 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten ätheri-
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stand (4, 75 g), der mit 3, 1 g des auf die gleiche Weise hergestellten Produkts versetzt wird, wird in 50 cm3 einer wässerigen 1 n Salzsäurelösung gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit insgesamt 175 cm3 Äther gewaschen und dann durch Zugabe von 55 cm3 einer wässerigen 1 n Natronlaugelösung bis auf PH 11 alkalisch gemacht.
Der aufgetretene Niederschlag wird dreimal mit 175 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden dreimal mit insgesamt 175 cm3 de- stilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0, 5 g Entfärbungs-
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durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm3 eisgekühltem absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 3, 9 g saures Oxalat des 2- {3- (Thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-propionsäure-2-diäthylamino-äthylesters, Fp. 120 C (Ausbeute 85, 5%).
Beispiel 7 : Überführung der Verbindung gemäss Beispiel 2 in ein Amid : 7, 25 g 2- {3- (Thieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäure gelöst in 70 cm3 Äther, werden mit 3, 8 g N,N'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 2, 1 g 2-Dimethylaminoäthylamin, gelöst in 25 cm3 Äther, zugesetzt. Nach 20 h bei 25 C wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand, welcher in 100 cm3 Methylenchlorid gelöst wird, wird viermal mit insgesamt 400 cm3 einer wässerigen 5%igen Natriumchloridlösung gewaschen, über
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gedampft. Das erhaltene Öl (5, 4 g) wird in 50 cm3 einer wässerigen 1 n Salzsäurelösung gelöst.
Diese Lösung wird dreimal mit insgesamt 150 cm3 Äther gewaschen und dann durch Zugabe von 55 cm3 einer wässerigen 1 n Natronlaugelösung bis auf PB 11 alkalisch gemacht. Der aufgetretene Niederschlag wird dreimal mit insgesamt 150 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0, 5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so 3, 3 g N-(2-Dimethhylamino-äthyl)-2-(3-(thieno[2,3-b]-thienyl-2)-carbonyl- - phenyl}-propionamid in Form eines Öls.
3, 8 g N-(2-Dimethhylamino-äthyl)-2-(3-(thieno[2,3-b]-thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionamid werden in 15 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 9 g wasserfreier Oxalsäure in 5 cm3 absolutem Äthanol versetzt. Nach 20 h bei 25 C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm3 eisgekühltem absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei einer Temperatur von etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 3, 4 g saueres Oxalat des N- (2-Dimethylamino- äthyl)-2-{3-(thieno[2,3-b]-thienyl-2)-carbonyl}-propionamids, Fp. 160 C (Ausbeute 27%).
Beispiel 8 : Überführung der Verbindung gemäss Beispiel 5 in einen Ester :
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droxyd versetzt. Nach 10 min dauerndem Stehenlassen bei 250c wird das Reaktionsgemisch bis auf etwa 10 cm3 eingeengt. Dieser Vorgang wird nach dem Lösen des erhaltenen Rückstands in 50 cm3 Dimethylformamid zweimal wiederholt. Der schliesslich erhaltene Rückstand gelöst in 35 cm3 dimethylformamid, wird nun mit 1, 94 g 1-93-Chlorpropyl)-4-methyl-piperazin, gelöst in 15 cm3 Dimethylform-
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amid, versetzt. Nach 16stündigem Stehenlassen bei 25 C wird das Reaktionsgemisch 1 h bei BO C erhitzt und daraufhin das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 150 cm3 destilliertes Wasser gegossen und viermal mit insgesamt 240 cm3 Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (4, 8 g) wird in 120 cm3 Äther gegossen, mit 0, 5 g Tierkohle versetzt und filtriert.
Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man 4, 4 g des 3-(4-Methyl-piperzinyl-1)-propylesters der 2- {3-Thieno [3,2-b]-theinyl-2)-carbonyl-phenyl}-0propinosäure in Form eines Öls.
4, 4 g dieses Esters werden in 40 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit 5 cm3 einer ätherischen 5 n Chlorwasserstofflösung versetzt. Nach 20stündigem Stehen bei SIC werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10 cm3 Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 2, 2 g Dichlorhydrat des 3-(4-Methyl-piperzzzinyl-1)-propylesters der 2- {3-Thieno [3, 2-b] thienyl- 2)carbonyl-phenyl}-propionsäure, Fp. 224 . (Ausbeute 47, 8%).
Beispiel 9 : Überführung der Verbindung gemäss Beispiel 5 in ein Amid : 3, 16 g 2-{3-(Thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäure, gelöst in 20 cm3 Chlo- roform, werden mit 1, 45 cm3 Thionylchlorid und daraufhin mit 1 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird derart allmählich auf Rückflusstemperatur erhitzt, dass die Gasentwicklung aufrecht erhalten wird. Wenn diese nachgelassen hat, wird das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird in 30 cm3 Tetrahydrofuran gelöst, und die erhaltene Lösung wird innerhalb von 15 min unter kräftigem Rühren auf 20 cm3 konzentriertem Ammoniak (d = 0, 92), der
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chloridlösungen werden viermal mit insgesamt 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (2, 8 g) wird in 100 cm3 siedendem Toluol, welches mit 0, 3 g Tierkohle versetzt wurde, gelöst. Nach Filtrieren in der Wärme wird das Filtrat unter Rühren auf etwa 200C abgekühlt und sodann 16 h bei 4 C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20 cm3 eiskal- tem Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 2, 5 g 2- {3-Thieno [3, 2-b] thienyl-2)-carbonyl- -phenyl phenyl}-propionsäureamid, Fp. 121 C, welches mit 1/2 Mol Toluol pro Mol Produkt solvatisiert ist. 2, 4 g des so erhaltenen 2- {3-Thieno[3,2-b]-thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäureamids werden in 7 cm3 siedendem Äthanol, das mit 6, 5 cm3 destilliertem Wasser versetzt wurde, gelöst. Nach
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wässerigem(2, 67 k Pa) bei etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 2, 1 g 2-{3-Thieno[3,2-b]-thinyl-2)-carbonyl-phenyl{-propinosäreamid, Fp. 145 C (Ausbeute 72, 5%).
Beispiel 10 : Zu einer Suspension von 79 g (+) 2- {3-Thieno [3, 2-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}- propionsäure in 1500 cm3 Acetonitril werden 30 g D-a-Phenyläthylamin hinzugefügt. Man erhitzt allmählich bis zur vollständigen Lösung. Nach dem Abkühlen, Auslösen der Kristallisation und 1stündigem Stehenlassen bei 4 C werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und sodann achtmal aus einer 50/50-Vol-Mischung von Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 2, 5 g des D-a-Phe-
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2- {3-Thieno [3, 2-b] thienyl-2) -carbonyl-phenyl} -propions ure,nyll-propionsäure werden in 20 cm3 destilliertem Wasser suspendiert.
Die Suspension wird mit wässeriger 5 n Salzsäure bis auf einen PH -Wert von 1 angesäuert und viermal mit insgesamt 60 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit insgesamt 30 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 0, 3 g Tierkohle ver-
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setzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (1, 5 g) wird in 3 cm3 siedendem Acetonitril gelöst.
Nach dem Abkühlen, Auslösen der Kristallisation und 1stündigem Stehenlassen bei 40C werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 1, 5 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei etwa 200C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 0, 7 g (-) 2- {3-CThieno [2, 3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäure, Fp. 116OC.
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Beispiel 11 : 0, 183 g Äthanolamin werden zu einer Suspension von 0, 948 g 2- {3- (Thieno- [2, 3-b] thieny 1-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäure in 10 om Äthanol hinzugefügt. Man beobachtet ein vollständiges Lösen und sodann das Auftreten eines Niederschlags. Nach 30 min dauerndem Stehenlassen bei 4 C werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10 cm3 Äthanol und dann zweimal mit insgesamt 20 cm3 Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (2, 67 k Pa) bei etwa 20 C in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet.
Man erhält so 1 g des Äthanolaminsalzes der 2- {3-(Thino][2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl)-propinsäure, Fp. 156 C.
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