AT369734B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-diphenylpyrazolderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Diphenylpyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel 
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 worin n eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,   Rt, R , R,   und R4 ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und unabhängig von- einander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe darstellen und
X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carb- oxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeutet. 



   Unter einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer niederen, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxygruppe (wie   z. B.   der Methoxygruppe, der Äthoxygruppe, der Propyloxygruppe, der Isopropyloxygruppe, der Butyloxygruppe, der tert. Butyloxygruppe, der Pentyloxygruppe oder der Hexyloxygruppe) ableitet. 



   Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalze, Lithiumsalze, Calciumsalze oder Magnesiumsalze, Kupfersalze oder Aminsalze, wie   z. B.   die N-Methylglucaminsalze, die N, N-Dimethylglucaminsalze, die Äthanolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder die Morpholinsalze verstanden werden. 



   Unter einer Alkylgruppe   R1,     R2, R3   und   R   soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie   z. B.   die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die tert. Butylgruppe oder insbesondere die Methylgruppe verstanden werden. 



   Unter einer Alkoxygruppe   R1, R2'R 3   oder R soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest verstanden werden. Geeignete Alkoxygruppen sind beispielsweise die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Butyloxygruppe oder insbesondere die Methoxygruppe. 



   Unter einem Halogenatom   R1,     R,, R,   oder   R   soll insbesondere ein Fluor- oder Chloratom verstanden werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-Derivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel 
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 worin R,,   Rj ;, R,, R   und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Diazomethan umsetzt, das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Wasser, Ammoniak oder einem niederen Alkohol umlagert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin   R1, R2'R3, R   und n die oben genannte Bedeutung besitzen, während X die Carboxylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, gewünschtenfalls einem oder-in geeigneter Reihenfolge-mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft :

   a) Verseifung der nieder-Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe, b) Dehydratisierung der Aminocarbonylgruppe zur Cyanogruppe, c) Reduktion der allfälligen Nitrogruppe zur Aminogruppe. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig unter den Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise bei Arndt-Eistert-Synthesen anwendet. So kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid) mit ätherischer Diazomethanlösung umsetzen und die gebildeten Diazoketone in Wasser, einem niederen Alkohol oder Ammoniaklösung in Gegenwart von kolloidalem Kupfer, Silber, von Silberoxyd oder Silbernitrat umsetzen und erhält die Säuren, Säureamide oder Säureester der allgemeinen Formel (I). 



   Die fakultativ vorgesehene Verseifung der nieder-Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise (so   z. B. durch   Umsetzung mit Basen, wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat in Gegenwart von Wasser) und durch Erhitzen bewirkt werden. Die Decarboxylierung kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchgeführt werden. 



   Die sich als Gewünschtenfallsmassnahme anschliessende Umwandlung in Nitrile erfolgt   z. B.   in der Weise, dass man auf die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie   z. B. Dicyclohexylcarbodiimid,   Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken lässt. 



   Die neuen Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität. 



   Die Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen. 



   Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung   z. B.   von a) lokal : Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie,
Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus,
Psoriasis, Lichen ruber planus et   verrucosus ;   b) oral : akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber   u. a..   



   Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen, wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmittel usw.   überführt.   



   Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragées und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten. Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole   u. ähnl.   



  Zubereitungen, die vorzugsweise 0, 01 bis 2% des Wirkstoffes enthalten. 



   Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können auf dem nachstehend veranschaulichten Wege erhalten werden : 

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 A) a) Zu 5, 67 g a-Morpholinostyrol der Formel 
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 in 35 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gibt man nacheinander bei Raumtemperatur 3 g Triäthylamin und eine Lösung von 6, 78 g (2-Chlor-2-phenylhydrazono)-essigsäure-äthylester der Formel 
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 in 20 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform. Man rührt die Reaktionsmischung 1 h lang bei   40  C   und 16 h lang bei Raumtemperatur, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. 



  Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, aus   Äthanol/Hexan   umkristallisiert und man erhält 7, 3 g   4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester   der Formel 
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 vom Schmelzpunkt 130 bis 131 C. b) 33 g   4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester   werden mit 330 ml
Dioxan und 100 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 min lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.

   Der Rückstand wird aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 21, 15 g   1, 4-Diphenyl-pyrazol-3-     - carbonsäure-äthylester   vom Schmelzpunkt 103 bis 104 C. c) 4,63 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stick- stoff bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 17, 2 g 1,4-Diphenylpyrazol-3-carbon- säure-äthylester in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. 



   Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 min lang, versetzt sie mit 40 ml gesättig- ter wässeriger Natriumchlorid-Lösung, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extra- hiert mit Äther. Man engt die organische Phase ein, digeriert mit Hexan und erhält
14, 65 g 3-Hydroxymethyl-l, 4-diphenylpyrazol-Rohprodukt vom Schmelzpunkt 104 bi. s   105 C.   

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 d) 13, 2 g 3-Hydroxymethyl-1, 4-diphenylpyrazol- Rohprodukt werden mit 130 ml 63%iger
Bromwasserstoffsäure versetzt und 4 h lang auf   90 C   erhitzt. 



   Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und entfernt den   Überschuss   an Bromwasserstoff durch mehrfaches Aufnehmen des Rückstandes mit Toluol und Einen- gen im Vakuum. 



   Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 10, 8 g 3-Brom- methyl-1, 4-diphenylpyrazol vom Schmelzpunkt   99 C.   e) Zu einer Lösung von 5, 6 g Thalliumäthylat in 120 ml absolutem Benzol gibt man nach- einander 3, 84 g Malonsäurediäthylester und 4, 7 g   3-Brommethyl-1,   4 - diphenylpyrazol und rührt die Mischung 16 h lang bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man die Reak- tionsmischung mit Diäthyläther und versetzt sie mit 100 ml Eiswasser. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.

   Man er- hält so   5,   3   g 2- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure-diäthylester   als Roh- produkt. f) 6, 9 g des so erhaltenen   2- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl) -malonsäure-diäthyläther-   - Rohprodukts werden mit 2, 7 g Natriumhydroxyd - in 30 ml Wasser   gelöst-und  
30 ml Dioxan versetzt und 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. 



   Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, verdünnt den Rück- stand mit 100 ml Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, säuert die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure bis auf PH 1 an und isoliert das abgeschiedene ölige Roh- produkt. 



   Das so erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, ge- trocknet und im Vakuum eingeengt. 



   Man erhält so 4, 25 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure vom   Fp. l72 C.   g)   4,   1 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure werden langsam auf   200DC   er- hitzt. Man hält die Reaktionstemperatur noch 20 min lang bei   200 C,   lässt erkal- ten, kristallisiert das erhaltene Produkt aus Toluol um und erhält   2,   9   g 3- (l, 4-Di-   phenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure vom Fp. 128 bis   129 C.   h)   2,   7 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure werden mit 10 ml über Leinöl destil- liertem Thionylchlorid versetzt und die Mischung 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. 



   Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit
25 ml absolutem Benzol, engt wieder im Vakuum ein und erhält   2,   6   g 3- (l, 4-Di-     phenyl-3-pyrazolyl) -propionylchlorid   als Rohprodukt. 



  B) a) 2 g 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäure-äthylester werden mit 70 ml Iso- propanol und 15 ml 40%iger Kalilauge versetzt und 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. 



   Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, saugt die abgeschiedenen
Kristalle ab und erhält 1, 67 g   4-   (4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäure vom
Fp.   273 C.   b) Die Carbonsäure wird mit 0, 5 ml Dimethylformamid und 10 ml Thionylchlorid versetzt und
14 h lang unter Rückfluss erhitzt. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und erhält 1, 55 g 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäurechlorid vom Fp.226 C. 



  Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. 



  Beispiel 1 : a)   1,   9   g 3- (l, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionylchlorid-Rohprodukt   in 20 ml absolutem Äther werden mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan - hergestellt aus 3, 5 g Nitrosomethyl- harnstoff, 50 ml wasserfreiem Äther und 11 ml 50%iger wässeriger Kalilauge - versetzt und 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann engt man die Reaktionsmischung im Va- kuum ein, versetzt sie mit 40 ml Äthanol, erhitzt sie auf 60 C, versetzt sie mit 0, 2 g frisch bereitetem Silberoxyd und erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. 



   Dann klärt man die Reaktionsmischung mit Aktivkohle, filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält   1,   7 g 4-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure-äthylester als Rohprodukt,   Fp. 63   bis   65, 5 C   (aus Aceton/Hexan). 

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 b)   1,   7   g 4- (l, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure-äthylester   werden in 20 ml Äthanol gelöst, mit 5 ml 10%iger Natronlauge versetzt und 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, verdünnt mit 10 ml Wasser, säuert mit Salzsäure auf PH 1 an und filtriert das ausgeschiedene Produkt ab.

   Das erhaltene Rohprodukt wird mit Was- ser gewaschen, bei   60 C   im Vakuum getrocknet, aus Toluol umkristallisiert und man er- hält 1, 05 g   4- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazoly1) -buttersäure   vom Fp. 107 bis   109 C.   



   Beispiel 2 : a) 1, 55 g   4- (4-Nitrophenyl) -1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäurechlorid   werden mit 25 ml Dioxan und 5 ml Äther versetzt und auf   10 C   gekühlt. Dann setzt man der Mischung 3 Äquivalen- te ätherische Diazomethanlösung hinzu und lässt sie 2 h lang bei   IOOC   stehen. Die Reak- tionsmischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 80 ml Isoamylalkohol ver- setzt und filtriert. In die erhaltene Lösung tropft man eine Lösung von 4, 4 g Silber- benzoat in 45 ml Triäthylamin und lässt sie 72 h lang stehen. Dann filtriert man, wäscht das Filtrat mit wässeriger Natriumcarbonatlösung und engt es im Vakuum ein.

   Der
Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mittels Cyclohexan/Essig- ester gereinigt und man erhält 395 mg 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure-iso- amylester vom   Fp. 81 C.   b) Der so erhaltene Ester wird wie in Beispiel lb) beschrieben, verseift und man erhält
145 mg 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure vom   Fp. 306 C.   



   Beispiel 3 : 210 mg 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure werden mit 20 ml Glykolmonomethyläther und 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält die 4-(4-Aminophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure. Fp. 156 bis 158, 5 C (Zers.) ; aus Aceton/Hexan. 



   Beispiel 4 : In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben, erhält man

Claims (1)

1. EMI5.1 EMI5.2 <Desc/Clms Page number 6> worin n eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, R" R2'R3 und R ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxy- gruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe darstellen und X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carb- oxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R1'R2'R" R. und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Diazomethan umsetzt, das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Wasser,

   Ammoniak oder einem niederen Alkohol umlagert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, R3, R4 und n die oben. genannte Bedeutung besitzen, während X die Carboxylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, gewünschtenfalls einem oder-in geeigneter Reihenfolge-mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft : a) Verseifung der nieder-Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe, b) Dehydratisierung der Aminocarbonylgruppe zur Cyanogruppe, c) Reduktion der allfälligen Nitrogruppe zur Aminogruppe.