DE2503223A1 - Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen

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DE2503223A1
DE2503223A1 DE19752503223 DE2503223A DE2503223A1 DE 2503223 A1 DE2503223 A1 DE 2503223A1 DE 19752503223 DE19752503223 DE 19752503223 DE 2503223 A DE2503223 A DE 2503223A DE 2503223 A1 DE2503223 A1 DE 2503223A1
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Annemarie Closse
Walter Haefliger
Daniel Hauser
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Sandoz AG
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Description

SANDOZ-PATENT-GmbH.
7850 Lörrach ' Case' 100-4130
Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclischen Verbindungen ... ....
Die vorliegende Erfindung betrifft neue carbocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rp Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen/ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und falls R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch für eine Methylgruppe steht, bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R- und R? obige Bedeutung haben, indem man
a) Verbindungen der Formel II, worin R, und R2 obige
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- 2 - Case 100-4130
Bedeutung besitzen, lactonisiert
oder zu Verbindungen der Formel I1, worin R ' für eine Alky!gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen t ■eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R_' für Wasserstoff stehen, gelangt, indem man
b) Verbindungen der Formel III, worin R1' obige Bedeutung besitzt, mit Raney-Nickel behandelt
oder zu Verbindungen der Formel I", worin R, obige Bedeutung besitzt und R " für eine Alkylgrpppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, gelangt, indem man
c) Verbindungen der Formel IV, worin R^ obige Bedeutung besitzt und R " für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ac für den Acetylrest stehen, katalytisch hydriert.
Bei R, sind bevorzugte Alkylgruppen die mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Isopropyl- und die Isobutylgruppe, bevorzugte Cycloalkylgruppen die mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Cyclopentyl- und Cyclohepty!gruppe, und speziell die Cyclohexylgruppe. Bei R2 sind die bevorzugten Alkylgruppen die mit 1 und 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahren a kann erfolgen, indem man Verbindungen der Formel II in
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- 3 - Case 100-4130
Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, z. B. konz. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, lactonisiert. Das bei der Lactonisierung entstehende Wasser kann mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol kontinuierlich abdestilliert werden. Verwendet man wasserbindende Säuren wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure, so braucht das entstehende Wasser nicht abdestilliert zu v/erden.
Nach beendeter Reaktion können die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II und ihre Salze werden hergestellt, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Acetylchlorid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise mit Zinn(IV)-chlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff bei 20 bis 80 ° umsetzt, die entstandenen Verbindungen der Formel VI, worin R. obige Bedeutung besitzt, mit Schwefel und Morpholin reagieren lässt, die so erhaltenen Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit : alkoholischer Alkalihydroxydlösung verseift und die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem Bortrihalogenid, vorzugsweise Bortribromid, oder mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, behandelt, wobei Verbindungen der Formel II1, worin R1 und R ' obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
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Die Verbindungen der Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Von den Verbindungen der Formel II , sind diejenigen bevorzugt, worin R.. eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und R obige Bedeutung besitzt, worin R1 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder worin R1 eine Phenylgruppe und R0 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahren a kann auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1/ worin R1' und R ' obige Bedeutung haben, verwendet werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII, direkt, ohne Isolierung der entstandenen Verbindung der Formel II1, mit einem Bortrihalogenid oder mit Halogenwasserstoff behandelt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II können beispielsweise auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base mit 2-Halogenalkylsäurealkylester umsetzt, die entstandenen Verbindungen der Formel X, worin R1 und R2" obige Bedeutung besitzen und R_ für
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eine Alky!gruppe mit 1 bis■4 Kohlenstoffatomen steht, mit alkoholischer Alkalihydroxydlösung verseift und die entstandenen Verbindungen der Formel XI, worin R, und R " obige Bedeutung besitzen, mit ultraviolettem Licht bestrahlt, wobei Verbindungen der Formel II"/ worin R, und R0" obige Bedeutung besitzen, erhalten werden,
Die Verbindungen der'Formel II (Verbindungen der Formel II1 und II") können gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahren b kann in der Weise erfolgen, indem man Verbindungen der
Formel III r- - in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, Dioxan, etc., löst und anschliessend mit feuchtem neutralem Raney-Nickel versetzt, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Entschwefelunc. .
Die Reduktion wird unter Normalbedingungen oder unter erhöhtem Druck und / oder Temperatur durchgeführt.
Nach beendeter Reaktion können die Verbindungen der
Formel I1
nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel III werden hergestellt,
indem nan Verbindungen der Formel IX
~— mit Aluminiumchlorid und Oxalylchlorid
reagieren lässt und die entstandenen Verbindungen der
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. - 6 - Case 100-4130
Formel XII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Aethandithiol in Gegenwart einer Säure umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahren c kann in der Weise erfolgen, indem man Verbindungen der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, Dioxan etc., löst, und evtl. unter Zugabe eines Puffers (Phosphat pH 7) hydriert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladium-Katalysatoren, insbesondere auf Trägern, bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Verbindungen der Formel I" nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV werden hergestellt, indem
man Verbindungen der Formel XII
mit einer Verbindung der Formel XIII, worin R2" obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel XIV, worin R. und R " obige Bedeutung besitzen, umsetzt und letztere dann mit Essigsäureanhydrid oder Essigsäureanhydrid / Pyridin bei Zimmertemperatur oder am Rückfluss reagieren lässt.
Die Verbindungen der Formel I sowie die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrie-
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- 7 - Case 100-4130
ben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet v/erden. So besitzen die Verbindungen der Formel I und II eine ödemhemmende und entzündungshemmende Wirkung, wie sie im Cärrageen-Oedemtest an der Ratte in Dosen von 60; mg/kg p. o. gezeigt werden kann. Ferner besitzen die Verbindungen der Formel I und II eine fiebersenkende und analgetische Wirkung, wie sie beim Hefefieber der Ratte in Dosen von 30 mg/kg s. c. und beim Phenylbenzochinon-Writhing-Test an der Maus in Dosen von 50 mg/kg p. os. gezeigt werden kann. Die zu verwendende Dosis variiert naturgeiKäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis ' von 1 bis 100 mg/kg' Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht v/erden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 1000 mg; für orale Applikationen enthält eine geeignete Verabreichungsform 20 bis 500 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.
Als besonders geeignet erwiesen sich; 6-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-on 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methylbenzofuran-2-on 4'-Cyclopentyl-2'-hydroxyphenylessigsäure
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch · indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
509832/1029 · '
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel XV, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder Verbindungen der Formel XVI, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder ihren Salzen als Heilmittel mit Ödemhemmender, entzündungshemmender, fiebersenkender oder analgetischer Wirkung.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Case 100-4130
2 .
COOH
OH
II
III
I"
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Case 100-4130
IV
OCH.
R1 ^ - OCH3 VI
N.
OCH.
'N
VII
COOH
R^ ^ OCH3
VIII
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Case 100-4130
CH
OH
-R2 ·
*C00H II1
OH IX
COOR ,CH-R "
COOH
XI
CH
-COOH II"
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Case 100-4130
OH COOH
XII
R2Li
XIII
OH COOH
-OH
Ri'
XIV
XV
CH
OH
•C00H XVI
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_13 _ Case 100-4130
Beispiel 1; 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on ·
5,0 g 4'-Cyclohexyl-2'-hydroxy-phenylessigsäure werden in Gegenwart von 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Toluol während 2 Stunden im Wasserabscheider rückflussiert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand. an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches 6-Cyclohexyl-2/3-dihydrobenzof uran-2-on eluiert/ das nach zweimaliger Kristal·- !isation aus Petroläther bei 80 - 81 ° schmilzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Cyclohexyl-2'-hydroxy-phenylessigsäure wird wie folgt hergestellt:
a) 4l-Cvclohexyl-2^-rnethoxv-aceto^>henon
20 g 3-Cyclohexyianisol v/erden in 200 ml Benzol gelöst/ mit 8/15 g Acetylchlorid und anschliessend ■unter Rühren bei 5. ~ 10 ° tropfenweise mit 27,4 g Zinn (IV)-chlorid versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei .23 ° v/ird auf Eis-gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 N Salzsäure, 2 N Natronlauge und Wasser gev/aschen/ über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Der Smp. der so erhaltenen Titelverbindung-beträgt 99 - 100 °. .
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εα 100-4130
22Υΐ~2 f —mofchoxv—
morgholid
15,0 g 4 l-Cyclohexyl~2l-methoxy~acetophenon, 4,05 g Schwefel und· H7Og Morpholin werden 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgeinisch wird auf Eis gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen v/erden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, der vorwiegend aus 4'-Cyclohexyl-2'-methoxy-phenylthionessigsäuremorpholid besteht, wird aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 140 - 141 °.
c) 4'-C
15,0 g 4'-Cyclohexyl-2'-methoxy-phenylthionessigsäure-morpholid werden in 70 ml äthanolischer 3 N Kalilauge suspendiert und 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird weitgehend einge-
dampft, mit 2 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert...Die organischen Phasen werden zweimal mit V7asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand v/ird aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Smp. 132 - 136 °.
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- IS- · Case 1OO-413O
250322a
6,O g 4'-Cyclohexyl-2'-methoxy-pheny!essigsäure werden • in 100 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei O ° unter Rühren tropfenweise mit 12 ml Bor tr ibroniid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter - Rühren und Kühlen auf ungefähr 200 ml 2 N Natronlauge getropft.
Dann wird mit 2 N Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlcrid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert, Die so erhaltene 4'-Cyclohexyl-2'-hydroxy-phsny!essigsäure schmilzt bei 108 - 109 °. \
Beispiel 2 : 6-Cyclopenty 1-2 , 3-dihydro-beriZofuran-2-οπ
5,0 g 4'-Cyclopenty1-2'-hydroxy-phenylessigsäure werden in Gegenwart von 50 mg p—Toluolsulfonsäure in 200 ml Toluol während 2 Stunden im Wasserabscheider rückflussiert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches 6-Cyclopenty 1-2-, 3-dihydro-benzofur an-2-on elulert, das nach zweimaliger Kristallisation aus Petroläther bei 42 - 43 ° schmilzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4•-Cyclopentyl-21-hydroxypheny!essigsäure wird analog zu Beispiel 1 a, b, c und d hergestellt.
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Case 100-4130
Beispiel 3: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on
4,5 g 4'-Cyclohexyl-2·-methoxy-phenylessigsäure werden in 100 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0 unter Rühren tropfenweise mit 10 ml Bortribromid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen und Rühren zu 500 ml Eiswasser getropft und anschliessend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden ' zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 20 mg p-Toluolsulfsäure in 150 ml Toluol während zwei Stunden im Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an 200 g Kieselgel chromatographyert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on eluiert, das nach zweimaliger Kristallisation aus Petroläther bei 80 - 81 ° schmilzt.
Beispiel 4: 2 , 3 -Di h ν dr ο-6 · - i s ο b ti ty 1 - b e r. ζ c f u r a η - 2 - ο η
7,2 g 2'-Hydroxy-4'-isobutyl-pheny!essigsäure werden in 100 mi Toluol aufgenommen, 20 mg p-Toluolsulforisäure zugegeben und 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an 350 g Kieselgel chromatcgraphiert. Kit Chloroform wird einheitliches 2,3-Dihydro-6-isobutyl-benzofuran-2-on isoliert, das nach Kristallisieren aus Petroläther bei 24 - 25 ° schmilzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2'-Hydroxy-4'-isobuty!-phenylessigsäure wird wie folgt hergestellt:
509832/1029 bad original
- 17 - Case 100-4130
a) 4' -Isqbutvl-2^-niCithoxv2acetoDhenon
46 g 3-Isobutylanisol werden in 500 ml abs. Benzol vorgelegt und 22 g Acetylchlorid zugegeben. Anschliessend wird unter Rühren und Kühlen bei ΒΙΟ ° 73 g Zinn-IV-chlorid zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei 23 ° wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, 1 mal mit 2 N Salzsäure, 2 mal mit 2 N Natronlauge und 1 mal mit Wasser gewaschen, die Wasserphasen 2 mal mit Benzol nachextrahiert. Die organischen Phasen v/erden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus Methanol lässt sich das gewünschte Produkt durch vorsichtige Wasserzugabe in amorpher Form rein gewinnen,
NMR-Spektrum (CDCl3) u. a. $= 0,9 d (J = 6 Hz), 1,3 - 2,3 rn, 2,45 s, 2,55 s, 3,9 s, 6,6 - 6,9 m, 7,65 d (J = 8,6)
b) 4'~Isobutvl-2^-methoxv-Ohenvlthionessiasäuremorpholid
29,1 g 4l-Isobutyl-2l-methoxy-acetophenon, 9,02 g Schwefel und 24,6 g Morpholin werden 16 Stunden. am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird ■ auf Eis gegossen und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen bis die Wasserphase neutral bleibt, über v?asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatögraphiert. Die gewünschte Substanz wird mit Chloroform eluiert und aus Aether / Petroläther kristallisiert. Smp. 81 - 83 °.
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- 18 - Case 100-4130
c) 4'-Isobutyl-2'-methoxy^phenvlessigsäure
22,8 g 4'-Isobutyl-2'-methoxy-phenylthionessigsäuremorpholid v/erden in 200 ml 3 N äthanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluss gekocht, anschliessend rait 2 N Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird 4 mal mit Kasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kann aus Aether / Petroläther kristallisiert v,rerden. Smp. 71 - 73 °.
ü) 22.~Hvdr cxv-4 ^isobii ty 1-Dher.v !essigsäure
8 g 4 '-Isobutyl-2 ••-rnethoxy-phenylessigsäure v/erden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0 ° 15 ml Bortribrorr.id tropfenv;eise zugegeben. Dann wird das Kühlbad entfernt und 30 Minuter bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Reakticnsgeir.isch unter Rühren und Kühlen auf ungefähr 50 ml 2 N Natronlauge getropft. Dann wird mit 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid, extrahiert. Die organischen Phasen v/erden 2 mal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Smp. 81 - 82 °.
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- 19 - Case 100-4130
Beispiel 5:_ 2 ,3-Dihydro-6-phenyl-benzof uran-2'—on
.5 g 2l-Hydroxy-4I-phenyl-phenylessigsäure werden in Gegenwart von 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Toluol während 2 Stunden" im Wasserabscheider rückflussiert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an 125 g Kieselgel chrcmatographiert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches 2,3-Dihydro-6~ phenyl-benzofuran-2-on eluiert, das nach Entfärbung mit Aktivkohle in Methylenchlorid aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert wird? Smp. 109 - 110 ° .
NMR-Spektrum (CDCl3): S = 3,77 S (2H); 7,2 - 7,7M (8H).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2'-Hydroxy-^'-phenyl-i^henylessigsäure wird wie folgt hergestellt:
a) 3-Methoxybit>henvl
102 g 3-Hydroxybiphenyl werden in einer Lösung von 67,8 g Kaliumhydrcxyd in 650 ml Wasser gelöst. Unter Rühren werden im Verlauf von 30 Minuten 86,6 ml Dimethylsulfat zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Dann noch 15 Minuten bei 75 ° halten. Nach 1 Stunde nochmals 33,6 g Kaliumhydroxyd in 45 ml Wasser und anschliessend im Verlauf von 15 Minuten 37,8 g Dimethylsulfat bei 65 ° zutropfen. Noch 1 Stunde bei 75 ° halten. Nach dem Erkalten wird die ölige Schicht abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht einmal mit 2N-Natriu:uhydroxyd und einmal mit V7asser. Noch zweimal init Methylenchlorid extrahieren. Die organischen
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— 20 — Case 100-4130
Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-Methoxybiphenyl, das ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt wird.
b) 2' -Methoxy^-^-ghenvl-acetODhenon
Zu einer Lösung von 36,8 g 3-Methoxybiphenyl und 15,6 g Acetylchlorid in 700 ml Benzol werden unter starkem Rühren bei 5 ° 52 g SnCl 4 zugetropft. Man rührt über Nacht bei 23 °. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 2N-Natriumhydroxyd und zweimal mit Wasser gewaschen. Zweimal mit Toluol nachextrahieren. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 44 g Rohprodukt, das an der 20-fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Lösungsmittel zum Aufziehen und Eluieren: Methylenchlorid. Kristallisation der reinen Fraktionen aus Aether-Petroläther liefert 4-Acetyl-3-methoxy-biphenyl vom Smp. 74 - 75 °.
17,4 g 4-Acetyl-3-methoxy-biphenyl·, 14 g Morpholin und 5,1 g Schwefel werden 6 Stunden rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wird in Aether aufgenommen, einmal mit 2N-Salzsäure und zweimal mit VJasser gewaschen. Dann noch zweimal mit Aether nachextrahieren. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-
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- 21 - Case 1OO-413O
Aether liefert 2t-Methoxy-4r-phenyl-phenylthionessigsäure-morpholid. Smp. 132 - 133 °.
18/8 g 2l-Methoxy-4l-phenyl-phenylthionessigsäuremorpholid werden in 90 ml 3N-äthanolischem Kaliumhydroxyd über Nacht rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst, wobei die Lösung stark alkalisch sein muss. Dann wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wäscht man einmal mit Wasser. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und angesäuert. Dann wird dreimal mit Essigester extrahiert und einmal mit Wasser gewaschen. Die Essigester-Phasen v/erden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt» Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Petroläther liefert 2·-Methoxy-4t-pheny!-phenylessigsäure. Smp. 164 - 165
2 g 2l-Methoxy-4'-pheny!-phenylessigsäure werden in 60 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0 tropfenweise mit 4 ml Bortribromid versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird auf 150 ml 2N-Natriumhydroxyd gegossen. Dann wird mit 2N-SaIzsäure auf pH = 1 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert«.
5.Ö98 32/1029
- 22 - Case 1OO-413O
Die so erhaltene 2'— Hydroxy~4l-phenyl-phenylessigsäure schmilzt bei 150 - 151 °.
NMR-Spektrum (d -Dimethylsulfoxyd) : u.a. o1 = 3,49 S (2H) ; 6,9 - 7,7 (M, 8H) .
Beispiel 6; 6-Cyclohexyl-2 r 3-dihydro~3-methyl-benzofuran-2-on
g 2-(4-Cyclohexyl-2-hydroxy-phenyl)-propionsäure werden in Gegenwart von 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Toluol während 2 Stunden im Wasserabscheider rückflussiert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an 500 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird reines 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro- -3-methyl-benzofuran-2-on eluiert, das nach Kristallisation aus Petroläther bei 87 - 89 ° schmilzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Cyclohexyl-2-hydroxy-phenyl)-propionsäure wird wie folgt hergestellt:
11 g einer 55 %igen öligen Natriumhydrid-Dispersion werden unter Stickstoff mit Petroläther entölt und dann mit 500 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Unter Rühren werden im Verlauf von ungefähr 30 Minuten 44 g 3-Cyclohexyl-phenol in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Dann werden unter Rühren 46 g 2-Brompropionsäure-äthy!ester zugetropft. Man erwärmt 1 Stunde auf .60 ° und lässt dann 16 Stunden
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- 23 - Case 100-4130
2503225
bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand dreimal zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wässrigen Phasen v/erden zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 900 ml Methanol und 100 ml Wasser während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird weitgehend eingedampft, mit 2 N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther ergibt 2—(3-Cyclohexylphenoxy)-propionsäure vom Smp. 81 - 82 °.
2 g 2-(S-Cyclohexyl-phenoxy)-propionsäure werden in 180 ml 95 %igem Aethanol unter Argon und unter. Wasserkühlung während 2 Stunden mit einem 150^Watt-Quecksilber-Hochdruckbrennexbestrahlt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand.an 150 g Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester-Hexan (1 : 1) werden zuerst Nebenprodukte eluiert. Mit Essigester wird anschliessend reine 2-(4-Cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure erhalten.
NMR.-Spektrum (CDCl3): u. a. J = 1,50 d (J = 7 Hz); ca. 2,4 m; 3,92 dd (J = 7 Hz); 6,6 - 7,2 m; ca. 8,2 m.
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Beispiel 7; 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on
306 mg 6-Cyclohexy1-2,3-dihydro-3(1,3-dithiolan)-2-yl-benzofuran-2-on werden in 20 ml Essigester gelöst, mit 1 g feuchtem, neutralem Raney-Nickel versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung filtriert man über Talk, trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und engt es ein. Aus Chloroform/Eexan umkristallisiert, erhält man 6~Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on. Smp. 80 bis
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3(1,3-dithiolan)-2-yl-benzofuran-2-on wird wie folgt hergestellt:
re
3,4 g 3-Cyclohexylphenol v.'erden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit Eis gekühlt. Man addiert auf einmal 5,32 g AlCl3 und rührt 1/2 Stunde.
Aus einem Tropftrichter werden 3,54 g Oxalylchlorid, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, lang sam unter Rühren und Eiskühlung zugetropft.
Nach Beendigung rührt man 2 Stunden bei 00C
nach und giesst dann auf wenig Eis.
5 0 9 8 3 2/1029 0R!G1NÄL iNSPECTED
Nach Stehenlassen über Nacht wird zwischen Methylenchlorid und Wasser (2mal), dann 3% Natronlauge verteilt.
Der basische Auszug liefert nach dem Ansäuern die kristalline 4l-Cyclohexyl-2'-hydroxy-2-oxo-phenylessigsäure vom Smp. 91 bis 9 3°C.
2,5 g 4'-Cyclohexyl-2'-hydroxy-2-oxo-phenylessigsäure werden in 100 ml Benzol gelöst. Man gibt 2 ml Aethandithiol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rückflussiert über Nacht am Wasserabscheider.
Zur Aufarbeitung wird das Benzol am Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen V7asser und Essigester verteilt. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man reines 6-Cyclohexyl-273-dihydro-3 (1,3-dithiolan)-2-yl-benzofuran-2~on vom Smp. 156 bis 158°C.
ORIGINAL INSPECTED
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- 26 * Cazc 100-4130
Beispiel .8: 6-Cyclohexyl-2 , 3-dihydro-3-methyl-benzof uran-2j2°il
288 mg 3-Acetoxy-6-cyclohexyl-2,3-dihydro~3-methyl benzofuran-2-on werden in 25 ml Essigester oder 20 ml Dioxan / 10 ml Phosphatpuffer pH 7 gelöst und mit 28 mg Palladium auf Aktivkohle IO % versetzt. Man hydriert bis dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachgewiesen werden kann. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man über Talk und engt das Filtrat ein. Das aus Chloroform/Hexan umkristallisierte Produkt liefert 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methyl-benzofuranon-2-on vom Smp. 87 - 89 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxy-6~cyclohexyi-2,3-dihydro-3-methyl--benzofuran-2 (3H)-on wird wie folgt hergestellt:
992 mg 4'-Cyclohexy1-2'-hydroxy-2-oxo-phenylessigsäure v/erden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf -70° C und gibt bei dieser Temperatur unter Argon-Atmosphäre 6 ml Methyllithium (2N in Diäthylather) zu. Das Reaktionsgemisch lässt man langsam auf Z immer tempera tür erwärmen und lässt dann noch 3 Stunden nachrühren. Zur Aufarbeitung giesst man auf Puffer pH 7 und extrahiert mit Essigester. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird nun direkt in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung dampft man am Hochvakuum ein. Den öligen Rückstand löst man in wenig Benzol und filtriert über 6 g
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- 27 - Case 100-4130
Kieselgel-mit Benzol als Elutionsmittel. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man reines 3~Acetoxy-6-cyclohexyl-2,B-dihydro-S-methyl-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 137-139°.
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Claims (10)

  1. - 28 - Case 100-4130
    ■ Patentansprüche;
    /l. Neue carbocyclische Verbindungen der Formel I —(siehe Formelblatt), worin R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,. eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und,falls R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch für eine Methylgruppe steht, bedeuten.
  2. 2. Neue carbocyclische Verbindungen der Formel II ., worin R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R- eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und, falls R3 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, auch eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
  3. 3. 6-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-on
  4. 4. 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methylbenzofuran-2-on
  5. 5. 4 *-Cyclopentyl-2'-hydroxyphenylessigsäure
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R_ obige Bedeutung haben, da-
    • durch gekennzeichnet, dass man
    a) Verbindungen der Formel II, worin R. und R obige Bedeutung besitzen, lactonisiert
    509 832/1029
    - 29 - Case 100-4130
    oder zu Verbindungen der Formel I1, worin R ' für eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2' für Wasserstoff stehen, gelangt, indem man
    b) Verbindungen der Formel III, worin R1' obige Bedeutung besitzt, mit Raney-Nickel behandelt
    oder zu Verbindungen der Formel I", worin R1 obige Bedeutung besitzt und R " für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, gelangt, indem man
    c) Verbindungen der Formel IV, worin.R ' obige Bedeutung besitzt und R " für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ac für den
    . Acetylrest stehen, katalytisch hydriert.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1, worin R ' und R · obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, direkt, ohne Isolierung der entstandenen Verbindung der Formel II', worin R1 und R ' obige Bedeutung besitzen, mit einem Bortrihalogenid oder mit Halogenwasserstoff behandelt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und, falls
    509832/1029
    - 30 ·· Case 100-4130
    R- für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, auch eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R1 und R3 1 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel VIII, worin R- obige Bedeutung besitzt, einer Aetherspaltung unterwirft oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R, und R2" obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel XI, worin R1 und R2" mit ultraviolettem Licht bestrahlt
    und die so erhaltenen Verbindungen der Formel II gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt.
  9. 9. Verwendung von Verbindungen der Formel XV, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder Verbindungen der Formel XVI, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder ihren Salzen als Heimittel mit ödemhemitiender, entzündungshemmender, fiebersenkender oder analgetischer Wirkung.
    509832/ 1029
    Case 100-4130
  10. 10. Heilmittel, enthaltend Verbindungen der Formel XV, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder Verbindungen der Formel XVI, worin R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder ihre Sal2e.
    3700/BA/ER
    SANDOZ-PATENT-GMBH
    lmi .
    509832/1029
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