DE2803544A1 - Neue benzofuran- und benzoxepinderivate - Google Patents

Neue benzofuran- und benzoxepinderivate

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DE2803544A1
DE2803544A1 DE19782803544 DE2803544A DE2803544A1 DE 2803544 A1 DE2803544 A1 DE 2803544A1 DE 19782803544 DE19782803544 DE 19782803544 DE 2803544 A DE2803544 A DE 2803544A DE 2803544 A1 DE2803544 A1 DE 2803544A1
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benzofuran
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DE19782803544
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English (en)
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Annemarie Dr Closse
Walter Dr Haefliger
Daniel Dr Hauser
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

  • Neue Benzofuran- und Benzoxepinderivate
  • Neue organische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel.
  • worin R1 eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine Phenylgruppe, R2 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, X-Y eine oder CH2-CH2-CH2-CH2 -Gruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgrulrpe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff und X-Y für -CH=CH- stehen, R1 nicht die Phenylgruppe und, falls R 2 für Wasserstoff und X-Y für stehen, R1 nicht die 4-Methyl-pentylgruppe bedeuten kann, sowie Verfahren zu ihrer erstellung.
  • R1 als verzweigte Alkylgruppe enthält vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome. R1 als Cycloalkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe.
  • R2 bedeutet bevorzugt ein Halogenatom oder die Methylgruppe. R2 bedeutet als iialogenatom vorzugsweise Chlor.
  • X-Y bedeutet vorzugsweise R3 als Alkylgruppe steht vorzugsweise für die Methylgruppe. R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl.
  • Erfindungsgemäss gelangt man a) zu den Verbindungen der Formel Ia worin n 1 oder 3 bedeutet, indem man Verbindungen der Formel II worin % eine mit dem Wasserstoffatomen der phenolischen Hydroxylgruppe als IIZ leicht abspaltbare Gruppe be deutet, cyclisiert, b) zu den Verbindungen der Formel Ib worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, indem man Verbindungen der Formel III dehyclratiert, c) zu den Verbindugen der Formel Ic indem man Verbindungen der Fromel IB hydriert d) zu den Verbindungen der Fromel Id worin Hal für F, C1, Br oder J steht indem man Verbindungen der Formel IV halogeniert, e) zu den Verbindungen der Formel Ie indem man eine Verbindung der Formel V reduziert, oder f) zu den Verbindungen der Formel If indem man Verbindungen der Formel VI dehydriert.
  • Im Verfahren ) erfolyt die Cyclisierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder Natriumacetat. Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Triäthylamin und vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft. in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Ueberschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen 200 und 1000. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Aethanol.
  • Als leicllt abspaltbare Gruppe Z kommen z.B. die Halogenatome C1, Br oder J, insbesondere Br, in Frage.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel VII gegebenenfalls nach vorangehender Versterung und Halogenierung bzw. Methylierung (wie in Verfahren d) bzw. e) beschrieben) in an sich bekannter Weise (z.B. mit dem LiAlH4 oder Diboran) zu Verbindungen der Formel VIII reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest Z (z.B. mit BBr3) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgrupe einführt.
  • Die Verbindungen der Formel VII, worin n = 3, sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX mit Bernsteinsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel X umsetzt, nachfolgend nach an sich bekannter Weise (z.B.
  • mit NaBH4) die Retogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und schliesslicn ebenfalls nach an sich bekannter Weise die resultierende Verbindung zu einer Verbindung der Formel VII (worin n = 3) hydriert.
  • Die Dehydratierung gemäss Verfahren b) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z.T. durch blosses Ansäuern der ilydroxyverbindung oder z.D. in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure.
  • Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie benzol oder Toluol vorgenonmen. Zur vollständigen Wasserabspaltung wird auf Temperaturen bis zur Siedetemperatur erhitzt.
  • Die Ausgangsprodukte der Formel III können z.B. liergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IX nach Friedel-Crafts mit Chloracetylchlorid zu einer Verbindung der Formel XI umsetzt, b) aus einer Verbindung der Formel XI die Methylgruppe mit Hilfe von BBr3 abspaltet und anschliessend die erhaltene Verbindung in Gegenwart von Natriumacetat bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel XII cyclisiert, c) die Verbindung der Formel XII mit einem Grignard-Reagens R4Mgtial nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel XIII überführt und d) die Verbindung der Formel XIII nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert, z.B. durch Giessen der ätherischen Lösung auf Eiswasser. Bei dieser Hydrolyse kann neben der Verbindung III auch schon die Verbindung rb entstehen, besonders wenn angesäuert wird.
  • Die hydrierung gemäss Verfahren c) kann nach an sich für die Hydrierung von Benzofuranen zu 2,3-Dihydrobenzofuranen bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel Ib in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert. Als Katalysator wird bevorzugt Palladium auf Kohle verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Essigester oder einem niederen Alkohol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bei Normaldruck oder leichtem Ueberdruck durchgeführt.
  • Die Halogenierung gemäss Verfahren d) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindung der Formel IV mit Sulfurylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart von Kieselgel, oder mit Chlor- oder Bromgas in Gegenwart von Friedel-Crafts-Natalysatoren chlorieren bzw. hromieren. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Piethylenchlorid, bei Temperaturen zwischen O ° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Zur Jodierung kann man JC1 in Gegenwart einer Säure, z.B. CEI3COOEX, verwenden.
  • Zur Fluorierung werden die Verbindungen der Formel IV nitriert z.B. mit IINO3 in Cti2Cl2 bei Temperaturen zwischen -20° und +50°C, anschliessend die erhaltenen 5-Nitroverbindungen zu den entsprechenden 5-Aminoverbindungen reduziert z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Pd. Die Aminoverbindungen werden dann gemäss der Schiemann-Reaktion in die Fluoride umgesetzt, wobei zuerst eine Diazotierung in Gegenwart von Fluoroboraten dutchgeführt wird und nachher die erhaltenen Diazoniumfluoroboraten bis zur Zersetzung erhitzt werden.
  • Die Hydrierung gemäss Verfahren e) erfolgt in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise Pd auf Kohle, nach an sich bekannten Methoden. Die iiydrierung findet in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol oder Essigester statt. Vorzugsweise verwendet man einen leichten Ueberdruck (ca. 3 atü).
  • Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel V können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV z.B. mit Dichlormethyl-methyläther formyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel XIV z.B. mit NaB194 zu den Verbindungen der Formel V reduziert.
  • Die Dehydrierung gemäss Verfahren f) erfolgt in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels nach an sich bekannten Methoden. Als Dehydrierungsmittel kann man beispielsweise Palladium auf Kohle, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon oder Chloranil verwenden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Essigsäure, Toluol- oder p-Cymol bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese i>ckannt' oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
  • Die VerbindungCn der Formel I zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigen die Verbindungen in Tierversuchen insbesondere antiphlogistische, analgetische und fiebersenkende Wirkungen.
  • Aufgrund ihrer antiphlogistischen Eigenschaften können die Verbindungen zur Heizung der Exsudation bei Entzündungen oder Oedemen Verwendung finden.
  • Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.
  • Schliesslich eignen sich die Verbindungen auch als Blutplättchen-Aggregations-Hemmer, z.B. für die Behandlung der Thrombose.
  • Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese EIeilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, hergestellt werden.
  • Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
  • Beispiel 1: 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran (Verfahren a) 4,4 g 1-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0° mit 1,84 ml 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt. flach 2 Std. Rühren bei 220 wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 1400/0,1 mm geht reines 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran über. Smp. 84-85°.
  • NMR-Spektrum(CDCl3): 1,1 - 1,9 (10H), 2,94 b (1H), 3,11 t (2H), 4,51 t (2H), 6,7 s (1H), 7,1 s (1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan wird wie folgt hergestellt: a) (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure-methylester Eine Lösung von 20 g [4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure in 200 ml trockenem ,-Iethanol wird bei 0° mit IICl-Gas gestittigt. Nach 18 Std. Stehen bei 220 wird zur Trockene elngedampft.
  • Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.
  • b) (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester Der oben erhaltene (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure-methylester wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,5 ml Sulfurylchlorid und 200 mg Kieselgel versetzt. Nach 60 Std. Rühren bei 220 dampft man weitgehend ein und chromatograFElliert den Rückstand an 300 g Kieselgel. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.
  • c) 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol 16 g (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essisäure-methylester in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0° unter Inertgas portionenweise mit 7 g LiA1H4 versetzt. Dann wird 18 Std. bei 220 nachgerührt. Zur Vernichtung des überschüssigen LiA1H4 werden vorsichtig 20 ml Essigester zugetropft.
  • Dann wird auf eine Lösung von Nil 4C1 in Eiswasser gegossen, mit 2N-H2SO4 angesäure und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen erden mit Wasser gewaschen, über t1a2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chrornatographiert. Das mit Ilcthylenchlorid eluiert Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Smp. 78-79°.
  • d) 1-Brom-2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan 11 g 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol in 300 ml trockenem Methylenchlorid werden bel 04 unter Rühren langsam mit 20 ml Bortribromid versetzt.
  • Dann wircl noch 5 Std. bei 220 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, Uber Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g kieselgel chromatographiert. Mit flethylenchlorid wird 1-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan eluiert. Smp. 77-780.
  • Auf analoge Weise erhält man durch Cyclisierung ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen: Beispiel 2: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,1 (10H), 2,45 b (1H) 3,16 t (J = 9Hz, 2H), 4,55 t (tt = 911z, 2H), 6,6 - 7,2 (31!).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Bro.m-2-(4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan wird durch Reduktion von (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure mit Diboran und anschliessende Umsetzung mit BBr3 hergestellt.
  • Beispiel 3: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-methyl-benzofuran NMR-Spektrum (CDC13): 1,2 - 1,9 (10H), 2,23 s (311), 2,64 b (1H), 3,11 t (211), 4,49 t (211), 6,66 s (1H), 6,93 s (111).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(4-cyclohexyl-2-hydroxy-5-methylphenyl)-äthan wird die folgt hergestellt: (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure wird mit 1,1-Dichlormethyl-methyläther umsetzt, die entstandene 5-Formylverbindung mit NaBH4 zum entsprechenden 5-Hydroxymethylderivat reduziert, dann zur 5-Methylverbindung hydriert und anschliessend wie im vorigen Beispiel mit Diboran und nachher mit BBr3 behandelt.
  • Beispiel 4: 5-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-benzofuran NMR-Spektrum (CDCl3): 3,17 t (2H), 4,54 t (2H), 6,69 s (1H), , 7,19 s (1H), 7,33 (511).
  • Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispiel len hergestellt.
  • Beispiel 5: 2,3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran NMR-Spektrum (CDC13) : 2,15 s (3H), 3,19 t (211) , 4,54 t (211), 6,G5 s (1H), 7,05 s (111) , 7,3 (511).
  • Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.
  • Beispiel 6: 7-Chlor-8-cyclohexyl-2,3,4,5-tetrahydrol-henzoxepin NMR-Spektrum (CDCl3): 1,2 - 2,0 (14H), 2,65 - 3,1 m 3,96t(2H), 6,86 s (1H), 7,06 s (1H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan wird wie folgt hergestellt: a) 4-Oxo-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure 47,5 g m-Cyclohexylanisol, 26,5 g Bernsteinsäureanhydrid, 250 ml Tetraciiloräthan und 62,5 ml Nitrobenzol werden unter Rühren bei -5° so langsam mit 70 g AlCl3 versetzt, dass die Temperatur nicht über -5° ansteigt.
  • Dann wird 72 Stunden bei 220 gerührt.
  • Die Reaktionslösung wird in der Kalte langsam mit 2N Salzsäure versetzt, bis keine Reaktion mehr erkennbar ist und anschliessend zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2N-NaOH ausgezogen. Den Alkaliauszug säuert man an und extrahiert dreimal mit Essigester. Die Essigester-Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methylenchlorid-jiexan kristallisiert. Smp. 130-1310.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 -2,0 b (10H), 2,50 b (1H), 2,69 t (J = 7Hz, 2H), 3,27 t (J = 7Hz, 2H), 3,9 s (3H) 6,75 s (1H), 6, 8 d (J ~ 8Hz, 1H), 7,7 d (J ~ 811z, 1H).
  • b) 4-Hydroxy-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure Zu 1,16 g 4-Oxo-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure in 200 ml Dioxan-Wasser (1:1) tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,06 g NaBH4 in 90 ml Dioxan-Wasser (1:1). Man lässt 5 Stunden bei 22° stehen und stiucrt dann mit 2N-H2SO4 auf pH = 2 an.
  • Der Grossteil des Dioxans wird am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung dreimal mit Essigester cxtrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Aeter-Petroläther umkristallisiert. Smp. 105-106°.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 1,2 -2,6 b (15H), 3,83 s (3H) 4,89 t (J = 6Hz, 111) , 6,71 s (1H), 6,78 d (J = 8Hz, 1H), 7,18 d (J = 8Hz, 1H).
  • c) 4-(4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure 1 g 4-Hydroxy-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersAure wird in 20 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von 100 mg Pd auf Kohle (10%) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert.
  • Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus CH2Cl2-Pentan umkristallisiert. Smp. 104-105°.
  • NME-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,8 b (17H), 3,80 s (3H), 6,60 - 7,10 (311). - d) 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure methylester 7,8 g 4-(4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure werden in 700 ml wasserfreiem Itethanol gelöst und unter mühlen mit lfCl-Gas qesättigt.
  • Nach 48 Stunden unter Feuchtigkeitsausschliss wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand in 400 ml Methylebnchlorid gelöst. Unter Kühlen und Rühren werden 2,4 ml Sulfurylchlorid und 500 3ng Kieselgel zugogeben. nach 18 Std. Rühren bei 200 wird filtriert und der Rücl;stand zur Trockene eingeengt.
  • e) 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-butan-1-ol 8,6 g 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butter säure-methylester in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Inertgas bei O° portionenweise mit 4 g LiA1H4 versetzt. Nach 24 Std. bei 200 wird auf eiskaltc NH4-Cl-Lösung gegossen. Dann wird auf pH = 3 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
  • Der Rückstand wird bei 1700 / 0,5 mm destilliert.
  • f) 1-Brom-4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan Zu 10,23 g Triphenylphosphit in wasserfreiem Aether werden bei 0° 1,7 ml Brom getropft. Nach 10 Min. wird der Niederschlag filtriert, mit Aether gewaschen, getrocknet, in Methylenchlorid gelöst und bei 00 tropfenweise mii einer Lösung von 4,5 g 4- (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methylenphenyl)-butan-1-ol und 2,64 g Pyridin in Methylenchlorid versetzt. Nach 18 Std.
  • Rühren bzw 200 wird eingedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Toluol eluierte Produkt wird in 150 ml Nethylenchlorid gelöst und bei O° unter Rühren langsam mit 10 ml BBr3 versetzt. Nach 2 Std. Rühren bei 200 wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit t-Jethylenchlorid extrahiert.
  • Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 7: 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-8-phenyl-1-benzoxepin NMR-Spektrum (CDCl3): 1,5 - 2,1 (4H), 2,80 (2H), 4,01 (2H), 6,98 s (lH), 7,21 s (113), 7,39 (5H). Smp. 69-700.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-4-(5-chlor-2-hydroxy-4-biphenyl)-butan wird analog zu l-Brom-4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan aus 3-Methoxyphenyl hergestellt.
  • Beispiel 8: 6-Cyclohexyl-3-methyl-benzofuran (Verfahren b) In 500 ml Aether (absolut) werden 14,4 g Magnesiumspäne suspendiert, mit 20 mg Jod versetzt und durch langsames Zutropfen von 36,6 ml Methyljodid das Grignard-Reagens hergestellt. Nach 60 Minuten wird eine aetherische Lösung von 40 g 6-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-c.i eingetropft und 48 Stunden bei 220 nachgerührt.
  • Dann wird 2 Stunden rückflussiert, das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, leicht angesäuert und mit Essigester dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an i kg Kieselgel chromatographiert. Das mit Toluol eluiert Produkt wird im Kugelrohr bei 1300C/O,l mm destilliert.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,1 (10H), 2,20s (3H), ca. 2,6 (1H), 7,05-7,43 (411).
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Cyclohexyl-2,3-dlhydro-benzofuran-3-on kann wie folgt hergestellt werden: 50 g 3-Cyclohexylanisol werden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 42,5 g Aliminiumtrichlorid versetzt. Unter gutem Rühren werden 41,8 ml Chloracetylchlorid zugetropft und nach 5 Stunden nochmals 42,5 g Aliminiumtrichlorid zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch lässt man auf 200 erwärmen und rührt noch 25 Stunden nach. Man giesst auf Eis und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml absoluten Methylenchlorid gelöst, auf -15° gekühlt und mit 30 ml Bortribromid versetzt. Dann wird noch 3 Stunden bei 220 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ELswasser gegossen unci dreimal mit Methylenchlorid extra hiert Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand und 50,0 g Natriumacetat werden in GOO Inl Aethanol während 25 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt.
  • Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel abgezogen, zwischen Wasser und Essigester verteilt und dreimal mit Wasser ausgezogen. Die Wasserphasen werden nochmals mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Nå2SOd getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 1,5 kd Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird 6-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-on eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus wenig liexan schmilzt dies bei 47-500C.
  • Beispiel 9: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methyl-benzofuran (Verfahren c) 9,2 g 6-Cyclohexyl-3-methyl-benzofuran werden in 140 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von Palladium (10% auf Aktivkohle) hydriert. Nach 5 Stunden wird filtriert und eingeengt. Durch Destillation im Kugelrohr bei 120°C/0,1 mm erhält man öliges 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methyl-benzofuran.
  • NMR.-Spektrum (CDCl3): 1,0 - 2,0 (13H), ca. 2,43(1H), 3,48 (1H), 4,03t (lii), 4,64t (1H), 6,64-7,20 (3H).
  • Beispiel 10: 5-Chlor-6-cyclohexl-2,3-dihydro-3-methylbenzofuran (Verfahren d) 6,2 g 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methyl-benzofuran werden in 350 rnl Methylenchlorid gelöst und nit 200 mg Kieselgel und 2,32 g Sulfurylchlorid versetzt. Nach 25 Stunden Rühren bei 220 wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Kugelrohr bei 1400/0,1 mm destilliert.
  • Beispiel 11: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-methyl-benzofuran (Verfahren e) 2 g 6-Cyclohexy1-2,3-dihydro-5-hydroxmethyl-benzofuran werden in 100 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von ,5 g Palladium auf Kohle (10%) unter 3 atü Druck während 18 Std. hydriert. Die Reaktionslösung wird filtriert und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
  • Mit Methylenchlorid wird reine Titelverbindung eluiert.
  • NMR-Spektrum: siehe Beispiel 3.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-hydroxymethyl-benzofuran wird wie folgt hergestellt: 5 g 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran werden in Methylenchlorid gelöst. Unter Stühlen und Rühren werden langsam 9,5 ml TiCl4 und anschliessend 2,9 g Dichlormethylmethyläther in 10 ml CI12Cl2 zugetropft. Man lässt 5 Std.
  • bei 220 weiterrühren. Dann wird auf Eiswasser gegossen-und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Ma2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ohne Reinigung in Tetrahydrofuran gelöst, mit einem Ueberschuss an NaB4 versetzt und 3 Std. am Rückfluss gekocht. Uebliche Aufarbeitung liefert 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-hydroxymethyl-benzofuran.
  • Beispiel 12: 5-Chlor-2,3-cyclohexyl-3-methyl-benzpfuran (Verfahren f) 5,2 g 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methyl-benzofuran werden in 400 ml Dioxan gelöst und mit 4,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt. Man kocht 18 Stunden am Rückfluß, lässt erkalten und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird öliges 5-Chlor-6-cyclohexyl-3-methyl-benzofuran eluiert, das im Kugelrohr bei 1300/0,1 mm destillicrt wird.
  • NMR.-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,1 (10H), 2,16s (3H), ca. 3,1 (1H), 7,30-7,44 (3l').
  • Beispiel 13: 5-Chlor-6-cyclohexyl-benzofuran Auf analoge Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man ausgehend von 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran die Titelverbindung. Smp. 28-30°.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 1,0 - 2,1 (10H), 3,1b(1H), 6,65 (1H), 7,39 (1II), 7,55 (2EI).
  • Beispiel 14: 5-Methyl-6-phenyl-benzofuran 830 mg 2,3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran und 100 mg Palladium auf Kohle werden in 10 ml frisch destilliertem p-Cymol während 48 Std. rückflussiert. Nach dem Erkalten wird über Talk filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird einheitliches öliges 5-Methyl-6-phenyl-benzofuran eluiert.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 2,30 (3EI), 6,71 (1H), 7,1 - 7,6 (8H).
  • Auf analoge Weise erhält man durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VI folgende Verbindungen: Beispiel 15: 6-Cyclohexyl-5-methyl-benzofuran NMR-Spektrum (CDC13): 1,2 - 2,1 (10H), 2,38 s (3H), 2,75 b (1H), 6,62 (1H), 7,2 - 7,5 (3H).
  • Beispiel 16: 5-Chlor-6-phenyl-benzofuran NMR-Spektrum (CDCl3): 6,78 (1H), 7,2 - 7,7 (8H).
  • Beispiel 17: 2,3-Dihydro-6-isobutyl-benzofuran (Verfahren a) Analog Beispiel 1 erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden Verbindung der Formel II die Titelverbindung.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 0,88 d (6H), 1,83 m (1H), 2,41 d (2H), 3,14 t (2H), 4,52 t (2H), 6,5 - 7,1 (3H).
  • Beispiel 18: 5-Chlor-2,3-dihydro-6-isopropyl-benzofuran (Verfahren a) Analog Beispiel 1 erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden Verbindung der Formel II die Titelverbindung.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): 1,20 d (6H), 3,0 - 3,6 m (3H), 4,58 t (2H), 6,75 (1H), 7,17 (1H).

Claims (3)

  2. Patentansprüche 1. Neue Verbindungen der Formel I worin R1 eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine Phenylgruppe, R2 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, X-Y eine oder -CH2-CH2-CH2-CH2-Gruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff und X-Y für -CH=CII- stehen, R1 nicht die Phenylgruppe und, falls R2 für Wasserstoff und X-Y für stehen, R1 nicht die 4-Methyl-pentyl gruppe bedeuten kann, 2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I worin RL eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 biS 8 C-Atomen oder eine Phenylgruppe, R2 Wasserstoff, ethyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, X-Y eine oder -CH2-CH2-CH2-CH2 -Gruppe und R3 Wasserstoff oder eine AlkyLgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff und X-Y für -CH=CH- stehen, R1 nicht die Phenylgruppe und, falls R2 für Wasserstoff und X-Y für stehen, R1 nicht die 4-Methyl-pentylgruppe bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia worin n 1 oder 3 bedeutet, Verbindungen der Formel IX worin Z eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HZ leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert, b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, Verbindungen der Formel III dehydratiert, c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic Verbindungen der Formel Ib hydriert, d) zur IIerstellung von Verbindungen der Formel Id worin flal für F, C1, Br oder J steht, Verbindungen der Formel IV halogeniert, e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie eine Verbindung der Formel V reduziert, oder f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If Verbindungen der Formel VI dehydriert.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel 1 enthalten.
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EP0199235A2 (de) * 1985-04-25 1986-10-29 Merck & Co. Inc. Phenylalkyl-2,3-dihydrobenzofurane und Analoga zur Verwendung als Antientzündungsmittel
EP0322004A1 (de) * 1987-11-23 1989-06-28 The Procter & Gamble Company Zyklische entzündungshemmende Derivate von Di-tert-butylphenol-Verbindungen

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