DE2443086A1 - Verfahren zur herstellung neuer, heterocyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer, heterocyclischer verbindungen

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DE2443086A1
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dihydro
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DE2443086A
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Anto Ebnother
Fulvio Gadient
Rudolf Suess
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

LJirl.-ing. P. Wirth
Dr V. Schmiad-Kowarzik
Dir·!. Ing. G. Dannenberg
Dr. P. 7/einSold, Dr. D. Gadel
ό Frankfurt; M., Gr. cschenheimer Sir. 39
SANDOZ AG
Basel
Case 1OC-4O78
Verfahre;::, zur Herstellung, neuer, heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Tormel I, worin R, V7asserstoff t Chlor, Brom, niederes />.lkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R0 für Wasserstoff, Chlor, Bror·, niederes Alkyl, niederes A.lkoxy odex·, falls F Kass^rstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormet-hyl steht, R0 T'JaKf.er.stoff oder niederes Älkyl bedeutet und R4 für Wa s se X-StOf f oder niederes Alkyl steht, und ihren Salzen und umfasst such' die Verbindungen der Formel £ und ihre Sau ze.
Er/indur.gsge-T.äss gelangt man zu den neuen Verbindungen der For inel I und ihren Selben, indsin man
a) in Verbindungen der Formel II, worin F. , Rn, R und R obige
X ir J TJ
Bedeutung besitzen, die Carbonyigruppe in 6-Stellung des Ringgerüstes reduziert, oder
b) zur Kexstellung von Verbindungen der Formel xa, v/orin R1 , R,
bung besitzen, Vor
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und R obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ib,
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worin R-, R_ und R obige Bedeutung besitzen und R niederes . Alkyl bedeutet, hydrolysiert;
und allfällig erhaltene Verbindungen der Formel Ia oder der Formel Ic, worin R,, R_ und R. obige Bedeutung besitzen, in ihre Salze überführt.
In den Verbindungen der Formel I stehen die Substituenten R und R vorzugsweise für Wasserstoff, oder es stehen R, für Chlor und R für Wasserstoff. Falls R oder R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Bevorzugt steht R für eine niedere Alky!gruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und bedeutet insbesondere Methyl. R. steht vorzugsweise für Viasserstoff. Falls R. niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Ketoverbindungen der Formel II kann nach an sich zur selektiven Reduktion eine Carbonylgruppe zur Methylengruppe üblichen Methodenerfolgen. Geeignete Reduktionsverfahren sind beispielsweise die Reduktion nach Clemmensen oder die Methode nach Wolff-kishner. So können die Verbindungen der Formel II zum Beispiel nach Cleirir.ensen mit amalgaro.iertem Zink/Salzsäure reduziert werden oder es können Verbindungen der Formel II,in welchen R. niederes Alkyl bedeutet, nach Wolff-Kishner : mit Hydrazinhydrat in
Gegenwart starker Basen behandelt v/erden. Die Reduktion r.ach Clemmensen kann entweder unter Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren unter den Reaktionsbedingungen innerten, organischen Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstcffes wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol,
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Case 100-4078
in einem weiphasensystem gegebenenfalls unter Zusatz geringer Kengen eines Lösungsvermittlers, wie beispielsweise Eisessig erfolgen, oder gewünschtenfalls aber auch unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten,mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie z.B. Eisessig in einem Einphasen Systen erfolgen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 50 und ]30 c verzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt und die Reaktiondauer kann zwischen 1 und 25 Stunden betragen. Vorzugsweise -wird die Reaktion unter Verwendung von 2 bis 4 N Säure durchgeführt und in einem Zweiphasensystem gearbeitet. Bei Verwendung höherer .Säurekonzentrationen kann selbstverständlich gleichzeitig mit der Reduktion je nach Wahl der Reaktionsbcdingungen eine teilweise oder vollständige Spaltung anfälliger Thiophenäthergruppierungen (R-. = niederes Alkyl) und/od.cr Estergruppen (R. = niederes Alkyl) eintreten, soda:;s sich bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I in welchen R und R für niederes Alkyl stehen gegebenenfalls eine fiachbehandlung des Reaktionsproduktes mit einem mit Chlorwasserstoff gas gesättigten, niederen Alkohol empfiehlt. Beim Ar be j ten nu\t beispielsweise 6 N Säure im Einphasensystern kann beispielsweise die Thiophenäthergruppierung vollständig gespalten werden, sodass man beispielsweise ausgehend von Ketosäuren der Formel IT,in welchen R niederes Alkyl bedeutet, Säuren der Formel I, in weichen R_ Viasserstoff bedeutet, erhalten kc.nn. Die VJoiff-Kishner Reduktion von Verbindungen der Formel II kann beispielsweise durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat in Gegenv;-art von starken Fasen, vie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid und eines unter den Reaktionsbedingungen innerten, hochsiedenden, mit Uasser mitchbaren, organischen Lösungsmittels, z.B. eines r-olyalkohols \rl e vorzugEV/eise Di- oder Triäthylenglykcl b?3.
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BAD
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Temperaturen zwischen ca. 130 und 190 ° durchgeführt werden.
Das erfindungsgemä,sse Verfahren b) kann nach an sich zur Esterhydrolyse üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel Ib gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols wie Methanol oder Aethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder in Gegenwart eines sauren Katalysators z.B. einer Mineralsäure wie Salzoder Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Wasser bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren lassen. Vorzugsweise wird die Hydrolyse in alkalischem Medium, beispielsweise mit mindestens einer äquivalenten Menge einer wässerigen Alkalimetallhydroxydlösung durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Verbindungen der Formel Ia oder Ic können gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
ac) Verbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden,indemi man Verbindungen der Formel III,worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, R. niederes Alkyl bedeutet,
R_ und R. je für Hydroxyl oder je für niederes Alkoxy stehen 5 6
oder gemeinsam Sauerstoff bedeuten, cyclisiert. Falls R5 und R- für Hydroxyl oder für niederes Alkoxy stehen, kann die Cyclisierung mittels Polyphosphorsäure bei 110 bis 130 °
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durchgeführt werden und führt zu Verbindungen der Formel II, in welchen R_ niederes Alkyl bedeutet und R. für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht. Die Cyclisierung von Anhydriden der Formel III,in welchen Rr und R^ gemeinsam für Sauerstoff
D D
stehen, kann unter den Reaktionsbedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumtrichlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen innerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Umsetzung wird die Thiophenäthergruppierung ebenfalls gespalten, sodass die Umsetzung zu Verbindungen der Fo'rmel II führt, worin R und R je Wasserstoff bedeuten. Diese können anschliessend durch Erhitzen in einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem niederen Alkohol gewünschtenfalIs verestert und gegebenenfalls auch veräthert werden. Die Veresterung ist im allgemeinen nach 1/2-bis lstündigem Kochen in dem mit Chlorwasserstoff gesättigtem Alkohol beendet, während die Reaktionsdauer für eine Verätherung zwischen 15 und 20 Stunden betragen kann. Eine Verätherung kann gewünschtenfalls auch auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels,beispielsweise in Natriumhydrid/Dime'thylformamid erfolgen.
Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R , R
I I
und R obige Bedeutung besitzen und R niederes Alkoxy be-J b I
deutet mit Verbindungen der Formel V, worin R, niederes Alkoxy bedeutet und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, und die erhaltenen Diester der Formel III (Rc und R^ = niederes Alkoxy) durch alkalische Hydrolyse zu Säuren der Formel III (R5 und Rg = Hydroxyl) verseift und diese gewünschtenfalls durch Erhitzen in einer Acetanhydrid/Benzol-Mischung in ihre Anhydride (Rc und R- =
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gemeinsam Sauerstoff) überführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen innerten Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Konden sat! on'smittels, beispielsweise in flüssigem Amoniak/Natrium ami d.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I/ insbesondere- 5 , e-Dihydro-S-methoxy^-phenyl^H-c pentatb] thiophen-4-carbonsäure, besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. Sie ,hemmen in vivo bei Ratten die Oedeir.bildung im Carrageen-Pfctenoedem-Test in Dosen von ca. 1 bis 20 mg/ kg Körpergewicht und im subchronischen Granulombeuteltest in Dosen von ca. 20 bis 80 mg/kg Körpergewicht.
Aufgrund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Oedemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen v/erden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform
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verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 200 rag. Für orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 5 bis 70 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine Arthritis-heir.-rr.ende Wirkung. So v/irken sie z. B. im Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend.
Aufgrund ihrer Arthritis-heirjr.enden Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe, und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewandt werden. Die zu verv:endenden Dosen variieren niiturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zuntandes. Im allgemeinen v/erden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 50 mg/ kg Körpergewicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabx'eicht. werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosds bei etwa 50 bis 300 mg. Für orale Applikationen können die Te j ldosen beispielsweise ο tv; a 25 bis 100 rng der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trc-Icersubstanzen enthalten. Als besonders geeignet erwies sich beispielsweise die 5/6-Dihydro-3-rriethoxy-2-phenyl-4H-cyclopenta [b] thiophcn-4-carbonsäure und deren Salze..
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre
wasserlöslichen physiologisch vertraglichen Salze allein
oder in geeigneter Arzneiform mit pharir.akologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
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Soweit die Herstellung der Ausgang-sverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1
5,6-Dihydro-3-methoxy-2-phenyl-4H~cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure
50 g 5,6-Dihydro-3-methoxy-6-oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophene -carbonsäure werden unter Rühren in einer Mischung aus 250 ml 3N Salzsäure, 25 ml Eisessig und 500 ml Toluol mit 200 g vorgär.gig mit 20 g Quecksilber-2-chlorid in 150 ml 0,3 N-SaIzsäure angeätzter Zinkwolle während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Dann fügt man nochmals 100 g angeätztes Zink zu und kocht während zwei Stunden weiter. Man filtriert-heiss vom Metall ab, trennt die Salzsäureschicht von' der Toluolphase ab und extrahiert diese mit einer Mischung aus 200 ml 2 N Natronlauge und 40 ml Aethanol. Den Laugenextrakt stellt man mit 5 N Schwefelsäure unter Eiskühlung sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der braungefärbte, kristallisierte Eindampfrückstand an der 30 fachen Menge Kieselgel chroip.atographiert. Die im Titel genannte Säure wird mit Toiuol/Essigester 9:1 eluiert. Umkristallisiert aus Essigsäure schmilzt sie bei 167-169° (Zers.)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)bernsteinsäuredimethylester
Zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak, hergestellt aus 12,5 g Natrium, 600 ml flüssigem Ammoniak und wenig Eisen-III-nitrat, werden bei -40 bis -50° innert 30 Minuten 143 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thienylessigsäuremethylester, gelöst in v/enig Aether, zugetropft. Das Reaktionsge-
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misch wird 3 Stunden bei gleicher Temperatur weitergerührt. Anschliessend tropft man 100 g Bromessigsäuremethylester, gelöst in Aether, während 30 Minuten zu und rührt noch mindestens 6 Stunden, bei -40° weiter. Zur Aufarbeitung gibt man 35 g Ammoniumchlorid zu und lässt den Ammoniak verdampfen, wobei gleichzeitig 1 1 Aether zugetropft wird, und schüttelt mit Wasser aus. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Aetherphase mit Wasser
gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält den 2-(4-Methoxy-5~phenyl-3-thienyl)bernsteinsäuredimethylester als öligen Rückstand, der durch Destillation im Hickmannkolben gereinigt wird. Kpo,i = 190°-
b) 2·- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) bernsteinsäure
36,2 g des unter a) erhaltenen rohen Esters werden in einer Mischunq von 16,8 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser, 80 ml Methanol und 30 ml Aethanol während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wir der Alkohol weitgehend abgedampft und das Konzentrat mit 75 ml Aether gewaschen. Die verbleibende, wässrige Phase wird unter Zugabe von Eis mit 5 N Schwefelsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die nach Einengen des mit Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Aetherextraktes verbleibende rohe Säure wird aus Aether/Petrolaether umkristallisiert und bei 60° im Hochvakuum getrocknet. Schmelzpunkt 173 bis 176° (Zersetzung).
c) 5,6-Dihydro-3-methoxy-6-oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure
10 g der unter b) erhaltenen Säure werden in 100 g auf 125° erwärmte Polyphosphorsäure (hergestellt aus 30 ml 85 %iger
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o-Phosphorsäure und 55 g Phosphorpentoxyd) gegeben und das Reaktionsgemisch, welches sich dunkelgrün bis schwarz färbt, während einer Stunde bei 125° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Essigsäureaethylester extrahiert. Die nach Einengen der mit Wasser gewaschenen, über Magnesiumsulfat getrockneten, organischen Phase zurückbleibende Säure wird über ihren Methylester gereinigt. Hierzu wird eine heisse Lösung des rohen Cyclisierungsproduktes in 25 ml Methanol in 50 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Methanol gegeben, nochmals Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird
eingeengt und der Rückstand an
MethylF-nchlorid/riswasser verteilt. Der nach Einengen der mit Ka.1 .i umhydrogencorbonatlösung und V/asser gewaschenen über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlcridphase verbleibende rohe l-'ethylester v.-ird chromatographisch gereinigt. (Schmelzpunkt 104 bis 106°, aus Methanol). 6,4 g des Methylesters werden unter Erwärmen in 70 ml Methanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 2,1 g Kaliumhydroxid in 9 ml Wasser 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Methanol verdampft und die verbleibende, wässrige Lösung mit Aether gewaschen. Anschliessend wird die wässrige Schicht mit 5 N Schwefelsäure sauer gestellt und rät /vetber extrahiert. Die nach Einengen des mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschenen, über Magnesiumsulfat getrockneten Aetherextraktes verbleibende, rohe 5,6-Dihydro-3-methcxy-6-oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure wird aus Aceton/Pentan kristallisiert. Schmelzpunkt 164 - 166 °.
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden 5,6-Dihydro-2-phenyl-4H~cyclopenta[b]thiophen-4—carbonsäurederivate durch Reduktion der entsprechenden 5,6-Dihydro-6-oxo-2-phenyl-4-
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2443036 .
'Case '.10'0-4C;78
NACH(BEREIOHt]
cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäurederivate erhalten werden:
2-O-Chlorp^anyl)-5,ö-dihydro-S-methoxy-4H-cyclopenta [b] thiophen-4-carbonsäure, Smp. 169 - 171 ° (auj Aether/Pcntan)
5,6-D.ihydro-3-methoxy-2-p-tolyl-4H-cyclopenta[b]T;hiophen-4-carbonsäure. . ·
2- (4-Fluorphenyl) -5 ,6-dihydro-3~methoxy-4H-c.ycloOenta[v0 thiophen-4-carbonsäurc
2-(4-Trifluormethylphenyl) -5,e-dihydro-S-methoxy-^H-cyclopentaOflthiophen-A-oarbovisäure
Beispiel 2: 5 . ^-
pcnta [b] thiophen-4-carbor.oäiijLe
A) 28,3 g 5,6-Dihyc'■:o-3-methL·xy-C■- oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b] thiophen-4~carbcnsäuremethylester v;erden untei Zusatz von ml Hydrazinhydrat und 21,6 g Kaliumhydroxid in 2CO ml Diäthyr lenglykol v;ährend 75 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 175° erhitzt. Mach Beendigung der Stickstoffentv/icklung wird mit. der 3-xachen Menge Wasser verdünnt, durchfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Schwefelsäure sauer eingestellt.und mit Aether extrahiert. Die Reinigung der nach Eindampfen äcz Aetherextraktes verbleibenden rohen Titelverbindung erfolgt über den Methylester. Dazu wird das erhaltene Rohprodukt in Methanol gelöst un^ unter Kühlen mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Aether / Wasser verteilt. Der Aetherextrakt wird mit NatriumbicarbonatlÖEung und Wasser gewaschen und nauh Trocknung eingedampft. Der resultierende Methyl-
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M - case 1Οϋ-»4Ο7 3'
ester wird an Kieselgel mit Chloroform /Aethanol (49 : 1) chromatographiert. Das eingeengte Eluat wird durch 4 Stunden Rückflusskochen mit 2 N Kaiiumhydroxid / Methanol im Verhältnis 1 : 1 verseift. Nach üblicher Aufarbeitung wird die Titelverbindung in Form von gelbgefärbten Kristallen erhalten. Sie zeigt nach Umkristallisation aus Benzol / Petroläther einen Smp. von 167 - 169° (Zersetzung).
B) Die Titelverbindung v;ird in analoger Weise wie im Beispiel 2 Λ beschrieben ausgehend von 5,6~Dihydro-3-methoxy-6-oxo-2-phenyl-4K-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure erhalten, Smp. 167 - 169° (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann .wie folgt hergestellt werden:·
a) 10 g 2-(4-Methoxy~5-phenyl-3-thienyl)bernsteinsäuredimethylester werden in 100 g Polyphosphorsäure während 4 Stunden bei 11° gerührt. Man verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Chloroform, wäscht die Chloroformphase nacheinander mit Wasser,gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel zur Trockne. Der verbleibende, rohe 5,6-Dihydro~3-methoxy-6-oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäuremethylester wird aus Methanol kristallisiert, Smp. 104 - 106°.
Beispiel 3: 2{(4-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-3-methoxy-4H-
cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 durch Reduktion nach Cleminensen aus 2- (4-Chlorphenyl) -5 ,6-dihydro-3-methoxy-6-oxo-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbcnsäure hergestellt. Smp. 173° (Aether / Petroläther).
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Case 100-4078
Ausgangsmaterial; ? A A 3 0 8 6
a) 2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]bernsteinsäurediä-· · thylester
Hergestellt analog Beispiel la viskoses OeT; roh weiterverarbeitet.
b) 2- [5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]bernsteinsäure Hergestellt analog Beispiel 1 b. Smp. 200 - 202° (Aether).
c) 2- (4-Chlorphenyl) -5 ,6-dihydro-3-ir.ethoxy-6-oxo-4H-cyclope.nta [b]thiophen-4-carbonsäure '
Hergestellt analog Beispiel 1 c. Smp. 173 - 175° (Methylenchlorid / Aether / Pentan).
Beispiel 4: 5 , 6-Dihydro-3-niethoxy~2- (4-methoxyphenyl) -
4H..cyclopenta ^j t|^on hen-4-carbonsaar_e
Die Titelverbindung v/ird analog zu Beispiel 1 durch Reduktion nach Clemmensen aus 5,6-Dihydro-3-methoxy-2-(4--irethoxypheny3)-6-oxo'-4H-cyclopenta[b] thiophen-4-carbonsäure hergestellt, gelb gefärbte Kristalle vom Smp. 140° (Benzol).
Ausgangsmaterial:
a) 2- [4-Methoxy-5~ (4-inethoxyphenyl) -3-thienyl]bernsteins?.urediä" thylester
Hergestellt analog Beispiel 1 a. viskoses OeI; roh weiterverarbeitet.
b) 2-[4-Methoxy-5~(4-methoxyphenyl)-3-thienyl]bernsteinsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 b. Smp. 185 - 186° (Zers.) . (Aceton)
c) 5,6-Dihydro-3-ntethoxy-2- (4-methoxyphenyl)-6-oxo-4!?-cyclopenta [b] thiophen -4-carbonsäu_re
Hergestellt analog zu Beispiel 1 c. Smp. 193 - 194° (Zers.) (Methanol); gelb gefärbt.
(Smp. des Methylesters 123 - 125° (aus Essigester), gelbe
■ Kristalle) 5 0 9812/1136
BAD OBIQINAL
- Ά - Am Case 100-4078
Beispiel 5: 5, G-Dihydro-S-hydroxy^-phenyl^H-cyclo-
penta[bithiophen-4-carbonsäure
10 g 5,6-Dihydro-3-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure werden unter Rühren in einer Mischung von 7,5 ml Eisessig, 30 ml 3 N Salzsäure und 250 ml Toluol mit 10 g vorgängig mit 1 g Quecksilber-2--ehlorid in 1 ml cone. Salzsäure und 25 ml Wasser behandelten Zinkwolle am Rückfluss gekocht. Nach 1 Stunde werden dem Gemisch nochmals 10 g angeätztes Zink zugesetzt. Man kocht zwei Stunden weiter und trennt die wässrige Schicht ab. Die organische Phase v/ird mit Wasser gewaschen und anzahliessend mit wässriger Kaliumcarbonatlösung ausgezogen. Die v.f'f-rigo Schicht wird nun mit verd. Schv.-efelsäure angesäuert und mjt Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen des Methylenchlorid· extrakte« über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt; die rohe Titelverbindung als kristallisierendes, braunes OaI und wird durch ^,kristallisation aus Eisessig gereinigt, Smp. 176 - 179° (Zers.).
Dor; iVüsgarigcrr.aterial kann wie folgt erhalten v/erden:
a) 2-_(_4 --ν·ψ_ t hoxy ^S^phenyJL^^th ieny_l]_ber ns te ingäur eanhy_drid'. 3ΰ g 2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)bersteinsäure werden in 130 ml Acetanhydrid und 400 ml Benzol während 4 Stundet? am Rückfluss gekocht. Die dunkel gefärbte Reaktionslösung wird zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Anhydrid ai:s Benzol/Pentan kristallisiert. Srnp. 91 - 93 °, Kp - 219 r 230 °.
b) Zu einer Mischung aus 350 ml Methylenchlorid und 22,2 g Aluminiumchlorid tropft man eine Lösung von 22,8 g 2-(4~ Methoxy-S-phenyl-S-thienyl)bernsteinsäureanhydrid in 150 ml Methvlenchlorid bei Raumtemperatur zu und rührt noch weitere 18 Stunde]·! bei Raumtemperatur, wobei sich aus der dunklen Reaktionslösung ein OeI
509812/1136 BAD ORIGINAL
- *5 - Case 100-4078
abscheidet. Anschliessend wird die überstehende Lösung abgegossen, der Rückstand mit 5 N Salzsäure zersetzt und nach einer Stunde von dem gebildeten Niederschlag abfiltriert. Der mit Wasser gewaschene, getrocknete Rückstand wird in methanolische Salzsäure gegeben, die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen, dann drei Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert der 5,6-Dihydro-3-hydro xy-6-oxo-2-phenyl-4lI-cyclopenta [b] thiophencarbon säur erne thy 1-ester aus. Smp. 168 - 171 ° (aus Methylenchlorid/Petroläther)
c) 5_, ^-p_ihydjroj-3j-hydj:c^y-([~a^ [b]_thiophen
-4^carbon_säure_r 10 g des unter b) erhaltenen Methylesters werden in einem Gemisch "von 40 ml Methanol, 20 ml Methanol und einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionslösung eingeengt, mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und rait Aether extrahiert. Die nach Einengen des über Magnesiumsulfat getrockneten Aetherextraktes erhaltene rohe Säure wird ohne Reinigung direkt weiter verarbeitet.
Beispiel 6: 3-Aethoxy-5,6-dihydro-2-phenyl-4H-cyclopenta
[b] thiophen-4-carbonsäure
3-Aethoxy-5,6-dihydro~6-oxo-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure wird analog Beispiel 1 zur Titelverbindung reduziert. Smp. der Titelverbindung 137 - 139 ° (aus Aether/Petrolaether).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
ghen^4-carbonsäu£e^ eine Lösung von 10 g 5,6-Dihydro-3-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-4H~cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure in 100 ml Aethanol wird mit Chlorwasserstoffgas ge-
5 0 9 812/1136
-W- ** Case 100-4078
sättigt. Nach 18-stündigem Kochen am Rückfluss wird zur Trockene
eingeengt, und der Rückstand an Eiswasser/Aether verteilt. Der nach Einengen der Aetherschicht erhaltene rohe Ester wird direkt analog Beispiel 5 c) zur Säure verseift und diese ohne Reinigung weiter verarbeitet.
Beispiel 7: 2-(2,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-3-methoxy-
4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäure
2-(2,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-3-methoxy-6-oxo-4H-cyclopenta [b]thicphen~4-carbonsäure wird analog Beispiel 1 nach Clemensen reduziert. Zur Aufarbeitung wird die die Titelverbindunq enthaltende Toluolphase ir.it Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand an der 30fachen Menge Kieselgel chromatocrraphiert. Die im Titel genannte Säure wird durch Eluieren mit Toluol/Essigester 9 : 1 abgetrennt und nochmals chromatographisch gereinigt.
DC: Rf-Wert: 0,75 (Adsorbens: Kieselgel; Flicssmittel: Chloroform/Aethanol/Ameisensäure 75 : 15 : 10).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten v/erden:
a) 2-[5-(2,5-Dichlorphenyl)~4-methoxy~3-thienyl]bernsteinsäure diäthylester, hergestellt analog Beispiel la), chromatoqraphische Reinigung an der 30fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Chloroform, dein bis zu 5 % steigende Mengen Aethanol zugesetzt werden, als Elutionsmittel, roh v/eiterverarbeitet.
b) 2-[5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]bernsteinsäure hergestellt analog Beispiel 1 b), weisse Kristalle vom Smp. 188 r 189 ° (aus Aceton/Benzol).
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Case loo-λ07 6
^~J5^(^,^-Dichlorpheny3L)-4-methoxy-3-thienyl]bernsteinsäure anhydridj^lO g der unter b) erhaltenen Säure werden unter Rühren in 100 g Polyphosphorsäure und 100 ml Xylol während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Xylolphase wird abgetrennt, zur Trockene eingedampft und das als kristalliner Rückstand verbleibende rohe Anhydrid aus Benzol/Pentan umge löst, Smp. 149 °.
d) 2.-12χ.5Η31ρίι1θΓ£ΐ·ιβηγ_1][_-5., i-dihjydjroj-Sj-raethax^-ill^cy.clpgenta [bj _ thipEhen^-carbonsäurei.zu einer Mischung aus 5 g Alumiumchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 6 g des unter c) erhaltenen Anhydrids in 75 ml,Methylenchlorid bei Raumtemperatur·getropft. Nach .6 stündigem Stehen bei Raumtemperatur v/ird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der hauptsächlich 2-(2,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-3-hydroxy-6-oxo-4H-cyclopenta[b]thiophsn-4-carbonsäure enthaltende, dunkle, ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Sättigung mit Chlorwasserstoff gas 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das Methanol verdampft, das Reaktionsgemisch an Methylenchlorid/V7asser verteilt, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend mit Natriumchloridlösung gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das verbleibende, hauptsächlich 2- (2,5-Dichlorphenyl) ^,e-dihyaro-S-hydroxy-6-oxo-4K-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäuremethylester enthaltende, braune OeI wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,42 g Natriumhydrid versetzt und während einer Stunde .auf 60 ° erwärmt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam 3,2 g Methyljodid in 5 ml Dimethylformamid gelöst zugetropft, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit kalter 2 N Salzsäure verdünnt und mit Aether extrahiert. Nach Einengen des mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Aetherextraktes
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2^3086
bleibt ein hauptsächlich 2-(2,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-3-methcxy-6-oxo-4H-cyclopenta[b] thiophen-4-carbonsäu.remethylester enthaltendes braunes OeI zurück. 6,3 g dieses Oeles werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol, 25 ml Aethanol und einer Lösung von 1,4 g Kaiiumhydroxid in 20 ml Wasser während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Aether extrahiert und die wässerige Phase mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und anschliessend mit Aether extrahiert. Die nach Einengen des über Magnesiumsulfat getrocknetem Aetherextraktes zurückbleibende rohe Säure wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
Beispiel 8: 5 ,6-Di hydro·- 3~hydroxy-2-phenyl-4H--cyclo·-
penta [b1 thiophen·- 4;-car bonsäure:
10 g 5 , G-Dihydro-3-:nethoxy--b-oxo-2-phenyl-4K-cyclopenta[b] thiophen-4-carbcnsäureir.ethylester werden in einem Gemisch von 100 ml 6 N Salzsäure und 100 ml Eisessig unter Zugabe von 30 g Zinkwolle, die vorgängig mit 3 g Quecksilber-II-chlorid in 50 ml Wasser und 1,5 ml cone. Salzsäure während 5 Minuten angeätzt wurde, während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Man gibt nochmals 20 g vorgängig angeätztes Zink zu und kocht weitere 2 Stunden am Rückfluss, dann giesst man vom Zink ab, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/Alkohol 95 : 5 auf, extrahiert mit 2 N Natronlauge und stellt die wässrige Phase durch Zugabe von überschüssiger 2 N Schwefelsäure sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird die verbleibende rohe Titelverbindung aus Eisessig umkristallisiert. Smp. der Titelsubstanz 176 - 179 ° (Zars)
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«dft»
ΊΤι Ί?\ Π R fi Case, 100"4G73
NACHG EREIOHtJ
Beispiel 9: 5,6-Pihydro-3-methoxy-*2-phenyl*-4H'-cyclor)en-
• taÜöthiophen-^-carbonsäuremethylester
• 1 g 5,6-Dihydro-3-methoxy-6-oxo-2-phenyl-4H-cvclopenta[b]thiophen-4-carbonsäuremetl:ylester wird unter Rühren in einer Mischung von 0,t". ml Eisessig, 5 ml 3 N Salzsäure und 30 ml Toluol mit 1,5 g vorgä^gig mir 0,15 g Quecksilber-2-chlorid in 0,3 ml cone. Salz säure un^ 2,5 ml Wasser behandelter Zinkwolle air. Rückfluss gekocht. Nach 1 Stunde wenden dem Gemisch nochmals 3,5 g wie oben präpariertes Zink zugesetzt. Man hocht 2 Stunden reiterr filtriert, schüttelt mit V?asser, gesättigter Natriumhydr^gencarbonatlösung und wiederum mit Wasser aus und trocknet die organische Phase über Mn-gnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt die T.itelverbindung als viskoses, gelbes OeI. Kp. 195 - 200° (Kugelrohr) -, n_21 = 1,6095
\J f JL JJ
Smp. der durch Hydrolyse der Titelverbindung »irbcltenen Saure: 167 - 169°. .·
Analog Beispiel 9 können auch die folgenden Π,6-DihyCro-2-phenyl-/jli-cyclopontaOüthiophen-A-carbonsäurealkylester-derivate durch Redviktion von entsprechenden 5,6-Dihydro-6-oxo-2-pheny3 -4-cyuloperta[b]thiophen-4-carbonsäurealkylester~derivaten erhalten werden:
2-(4-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-3-methoxy~4H-cyclopKnta[b]thiophenr'4-carbonsäuremethylester, Smp. der durch Hydrolyse erhaltenen Säure: 170 - 173°. "
5,6-Dihydro-3-Inethoxy·-2-(4-methoxyphenyl)"-4K-cyclopenta Ib] thiophen- r A-.carbonsäuremethylester, Smp. deif durch Hydrolyse . erhaltenen Säure: 140°. · *
5,6-Dihydro-3-hydrcxy-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäuremethy!ester, Smp. der durch Hydrolyse erhaltenen
B09812/H36 ^ .0RKJ1NAL
Case 100-4078
5,6-Dihydro-3-methoxy-2-p-tolyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-car· bonsäurernethylester.
3-Aethoxy-5,6-dihydro-2-phenyl-4H-cyclopenta[b]thiophen-4-carbonsäureäthylester, Smp. der durch Hydrolyse erhaltenen Säure 137 - 139 °.
2-(2,5-Dichlorphenyl)-5,6-dihydro-3-methoxy-4H-cyclopenta fb] thiophen- 4 -carbonsäureine thy !ester.
509812/1T36
- 20. -ijßi· Case 100-4078
Beispiel 10: 5 ,G-
1^a f kl thiophen-^-oarbopsäure
1 . thiaphen-4-
5,7 g 5#6-Dihydro-3-methoxy-2-phenyl-4H-cyclopentu.[b]/paibonsäuro methylester werden in einei Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in
? ml Wasser und 30 ml Methanol während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Man entfernt unter vermindertem Dru^k das Methanol, vercviunt mit Wasser und v/äscht οίηηειΐ mit Aether. Dre wässrige Lösang vorsetzt man mit 30 ml 2 N Schwefelsäure und extrcihiert mit Methylenchlorid. Nach Einengen der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridphase verbleibt die Titelverbindung als
krictallisiorende Verbindung vom Smp. 167 - 169° (Zers.) (aus
Eisessig).
Analog Beispiel 10 können auch die in den Beispielen 1-7 beschriebenen 5,6-Dihydro-2~phenyi-4H-<-cyclopenta [i; ] thiophen-4-carbonsäurc-derivate durch Hydrolyse ihren nieder-Alkylester erhalten werden.
BAD ORDINAL
509812/1138
^9
2 A A 3086 case 100-4078
COOR
;ooh
R,
Ia
COOR
COOR
2 Ic
COOR
OR,
R,
II R
CH--COR.
c. D
X-CH2-COR6'
50981 2/1136

Claims (3)

24^3086 100-4078 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
COOR
R.
worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes .Mkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder, falls R1 Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R. für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichtet, dass man
a) in Verbindungen der Formel II
COOR
OR.
II
worin R-, R_, R- und R obige Bedeutung besitzen, die Carbonyl· gruppe in 6-Stellung des Ringgerüstes reduziert,oder
5098 12/1136
Bad
100-4078
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
;ooh
Ia
worin R^, R und P- obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der
Formel Ib,
COOR
worin R1 , R und R obige Bedeutung besitzen und R niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert,
und allfällig erhaltene Verbindungen der Formel Ia oder der Forme lic,'
worin R1, R- und R obige Bedeutung besitzen, in ihre Salze
J- iL ^z
überführt.
509812/1136
Deutschland Wost 2443086 Case 100-4078
2. Verbindungen der Formel I
COOR
R.
worin R1 Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder, falls R Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, und ihre Salze.
3. Heilmittel dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Salze enthalten.
3700/US
SANDOZ AG
509812/1136
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