DE2423721A1

DE2423721A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2423721A1
Application number: DE19742423721
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian; Anton Ebnoether; Fulvio Gadient; Andre Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-05-17
Filing date: 1974-05-16
Publication date: 1974-12-12
Also published as: GB1471751A; PL90057B1; FR2229411A1; DD110866A5; ATA404674A; AU6900774A; NL7406387A; FR2229411B1; JPS5018478A

Description

Pöfentanwälra

"0<pl.-ifig. P. V/ii'fh

Dr. V. Srhm^:-3f*-Kowtjrztk

Dipl. hg. G. Dcn.nc-nb?"3

Dr. P. Weinhoid, Dr. D. Gudei

6 Frankfurt/M-,Gr. Eschenheimer Sir. 39

Sandoζ AG

Basel/Schweiz Case 100-3993

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, worin η 1/ 2 cder 3 bedeutet,

R₁ niederes Alkyl bedeutet,

R_? für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,

R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet,

A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthiosubstituierten Benzolring bilden oder A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring oder einen in α-Stellung zum Schwefel durch Chlor, Brom oder niederes Alkyl ■ substituierten Thiophenring bilden und

Y für eine Aethylercgruppe oder eine Vinylengruppe steht, falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituierten Bensolring bilden oder A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring oder einen in a-Stel-

409850/1136

- 2 - 100-3993

lung zum Schwefel durch Chlor, Brom oder niederes Alkyl substituierten Thiophenring bilden, oder

Y für Sauerstoff, eine Methylenoxygruppe, eine Methylen thiogruppe oder für eine

T)

C<T 4 -Gruppe, worin R. und R_ niederes Alkyl bedeu-R_ 4 D

ten, steht, falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituierten Benzolring bilden oder

Y für Schwefel steht, falls A für Schwefel steht und

A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring bilden,

und ihren Säureadditxonssalzen, sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Saureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin A,B,Y und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R₁ obige Bedeutung besitzt und Z für eine X-(CH₂J_n-CHR₂-GrUpPe, worin R2 und η obige Bedeutung besitzen und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, oder eine CH₂-CR₂-GrUPPe, vjorin R₂ obige Bedeutung besitzt, steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Saureadditionssalze überführt.

In den Verbindungen der Formel I steht der Substituent R₂ vorzugsweise für Wasserstoff. Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, so enthält diese Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Der Rest R^ enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Der Substituent R₃ stellt vorzugs-

4098B0/1138

- 3 - 100-3993

weise Wasserstoff oder Chlor dar. Falls R3 für niederes Alkyl steht, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffe, falls R3 für niederes Alkoxy oder Alkylthio steht, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methoxy oder Methylthio dar. Falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring bilden, so ist dieser vorzugsweise unsubstitutiert. Falls der Benzolring einen Substituenten trägt, so stellt dieser vorzugsweise Chlor dar. Falls der Substituent des Benzolringes eine niedere Alkylgruppe darstellt, so enthält diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl; falls der Substituent des Benzolringes eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methoxy oder Methylthio dar.

Falls A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring bilden, ist dieser vorzugsweise unsübstituiert. Falls der Thiophenring einen Substituehten trägt, so stellt dieser vorzugsweise Chlor dar. Falls der Substituent des Thiophenringes niederes Alkyl darstellt, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl; Y steht vorzugsweise für Sauerstoff oder Schwefel. -Gruppe steht,so enthalten die Alkylgrup-

^R5
pen R^ und R₅ vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen

insbesondere Methylgruppen dar. Die Zahl η hat vorzugsweise den Wert 1 oder 2.

Bevorzugt sind Verbindungen, inyelchen R^ Methyl und R₂ Wasserstoff bedeuten.Besonders geeignet sind diejenigen Verbindungen

in denen

409850/1136

- 4 - 100-3993

R₁ Methyl und R₂ Wasserstoff bedeuten und A für Schwefel steht und zusammen mit B und der Doppelbindung einen unsubstituierten Thiophenring bildet, und entweder R-. Wasserstoff oder Chlor und Y Schwefel bedeuten oder R₃ Wasserstoff und Y eine Vinylengruppe bedeuten. Ebenfalls besonders geeignet sind Verbindungen in denen R₁ Methyl, R₂ und R₃ Wasserstoff und Y Sauerstoff bedeuten und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen unsubstituierten Benzolring bilden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Für die Anlagerung von Vinylverbindungen der Formel IHa, worin R]_ und R2 obige Bedeutung besitzen, an Verbindungen der Formel II-sind als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkanole wie Aethanol oder Aether wie z.B. Dioxan geeignet und die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100 °. Vorteilhafterweise kann die Umsetzung durch Zusatz von starken Basen wie z.B. Benzyltrimethylara?:oniui?.hydroxid katalysiert werden. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IHb, worin R₁, R₂ _f η und X obige Bedeutung besitzen, erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. niedere Alkanole v/ie Aethanol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder aromatische. Kohlenv?asserstoffe wie Toluol oder auch Dimethylformamid. Als säurebindendes Mittel kann man z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder eine tertiäre Stickstof fbase wie Triäthylamin verwenden. Die Reaktion wird ' vorzugsweise bie Temperaturen zwischen ca. 50 ° und ca. 150 °,

409850/1136

- 5 . - ' 100-3993

insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. In den Verbindungen der Formel IHb bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom, Jod öder den Säurerest einer organischen SuI fonsäure, z.B. den Methylsulfonyloxy- oder den p-Toluolsulfonyloxyrest.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Il-Jcönnen beispielsweise •erhalten werden, indem man Ketone der Formel IV, worin Α,Β,γ und R3 obige Bedeutung besitzen, mit der Grignard-Verbindung der Formel V umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin A₇B,Y und R^ obige. Bedeutung besitzen, die Methylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII und Hydrolyse des dabei gebildeten Urethans.

Verbindungen der Formel VIa, worin R-. obige Bedeutung be-

I
sitzt, Y eine Aethylen- oder Vinylengruppe -bedeutet und für niederes Alkyl steht, können z.B. auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIb, worin Y und R-obige Bedeutung besitzen acyliert und die erhaltenen Acylierungsprodukte anschliessend reduziert.

409850/1138

100-3993

Die Acylierung der Verbindungen der Formel VIb kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise indem man die Verbindungen mit geeigneten Säurehalogeniden oder Säureanhydriden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z.B. einer starken Säure wie Phosphorsäure bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels umsetzt oder die Verbindungen der Formel VIb in einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Catalysators acyliert. Eine Formylierung kann auf an sich bekannte Weise mit einem Gemisch von Chlorwasserstoff und Kohlenoxyd nach der Methode von Gattermann/ Koch durchgeführt werden, Die Verbindungen der Formel VIb können auch nach der Methode von Vilsmeier und Haack mittels substituierter Formamide und Phosphoroxychlorid formyliert werden. Die Reduktion der Acylierungsprodukte kann nach an sich zur Reduktion der Carbonylgruppe zur Ci^-Gruppe üblichen Methoden erfolgen. Geeignete Reduktionsverfahren sind beispielsweise die Reduktion nach Clemmensen z.B. mit Zink/Salzsäure oder die Methode nach Wolff-Kishner ' und deren Modifikationen, z.B. üeberführung der Acyl-Verbindungen in ihre Hydrazone und anschliessende Behandlung mit starken Basen.

409850/1136

. - 7 - - · 100-3993

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I sedativ-neuroleptische und schlaffördernde sowie auch muskelrelaxierende Eigenschaften. Die sedativen und die muskelrelaxierenden Eigenschaften lassen sich z.B. an Mäusen bei der Messung der motorischen Aktivität in dem. Zitterkäfig : und im Klettertest beobachten. So hemmen die Substanzen z.B. in Dosen von 5-100 mg/kg p.o. die spontane motorische Aktivität und in Dosen von 0,3-20· mg/kg i.p. die Kletterfähigkeit der Mäuse. Die hypnotischen Eigenschaften der Verbindungen lassen sich z.B. an Mäusen und Ratten durch eine Potenzierung der durch Pentothai oder Barbital hervorgerufenen hypnotischen Wirkungen zeigen* So führen die Verbindungen der Formel I bei Mäusen in Dosen von 3-100 mg/kg i.p. zu einer Verlängerung des Andauern des durch Pentothai verursachten Verlustes des Aufrichtungsreflexes. Bei mit einer noch nicht zur Verhinderung des Aufrichtungsreflexes ausreichenden Menge Barbital vorbehandelten Ratten führen die Verbindungen in Dosen von 4-80 mg/kg i.p. zum Verlust dieses Aufrichtungsreflexes.

Aufgrund ihrer sedativen Eigenschaften können die Substanzen in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigendere Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen

409850/1138

- 8 - 100-3993

oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Aufgrund ihrer schlaffördernden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Schlafstörungen und Unruhezuständen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht v/erden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Aufgrund ihrer muskelrelaxierenden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Muskelspasmen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 55 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten diese Teildosen etwa 1,3 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

409850/1136

- 9 - 100-3993

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharrcakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

409850/1136

- 10 - 100-3993

Beispiel 1: 5-ü^-^^-XanthenYliden^ei^eridino^-g-gentanon

Zu einer Suspension von 10>0 g 4-(9-Xanthenyliden)piperidin (Smp. 147 - 149°, hergestellt aus N~Methy1-4-(9-Xanthenyliden)-

piperidin) und 9,25 g Natriumkarbonat in ; — ■

200 ml Chloroform, tropft man 7,2 g 5-Brom-2-pentanon in 50 ml Chloroform. Man kocht 17 Stunden unter Rückfluss, filtriert ab, dampft ein, gibt den Eindampfrückstand auf eine Säule von 100 g Silicagel und eluiert mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält. Der Eindampfrückstand des Eluats wird in Aceton gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff schwach kongosauer gestellt. Das sofort ausfallende 5-[4-(S-Xanthenyliden) piperidino]-2-pentanon-hydrochlorid wird aus Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 248 251 ° C unter Zersetzung.

Analog Beispiel 1 können auch die folgenden [4-(9-Xanthenyliden) piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-r alkanons mit einem entsprechend substituierten 4-(9-Xanthenyliden) piperidinderi vat erhalten v/erden: 4-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon 5-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-3-pentanon 5- [4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-2-methyl-3-pentanon 6-[4-(3-Chlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-hexanon

5-[4-(2-Trifluormethyl-9-xanthenyliden)piperidino]-2_r2-dimethyl-3-pentanon

4- [4- (2-Chlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4- [4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4- [4- (3-Methoxy-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4~ [4-(2-Methylthio-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon A-[4- (2-Methyl-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2,7-Dichlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-pentanon

409850/1136

- 11 - 100-3993

Beispiel 2; 4- [4-j9-XanthenYliden)_gi£eridino2-2-butanon

Zur Lösung von 7 g 4- (9-Xanthenyliden)piperidin in 70 ml Aethanol gibt man 1 Tropfen Tribenzylmethykmmoniumhydroxid, tropft dann 4,38 ml Methylvinylketon zu und rührt 4 Std. bei 50 °. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, schüttelt mit Wasser aus und dampft nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der teilweise kristalline Rückstand wird mit Aether/Petroläther 1:1 verrieben und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 111 - 112

Beispiel 3; 4^J[42J9-XanthenYliden)_gigeridino3-2-butanon '

Analog Beispiel 2 wird aus 2 g 4-(9-Xanthenyliden)piperidin und 1,3 g Isopropenylmethylketon die rohe Titelverbindung erhalten. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel wird mit ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid hergestellt. Es schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/Aceton bei 192 - 193 °.

Analog Beispiel 2 können auch die folgenden [4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Alkylvinylketons mit einem entsprechend substituierten 4-(9-Xanthenyliden)piperidinderivat erhalten werden:

0 9 8 5 0/1 136

5—[A-(9-Xanthenyliden)piperidino]-3-pentanon 5-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-2-methy1-3-pentanon 4~[4-(3-Chlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2~butanon 5-[4-(2-Trifluormethy1-9^xanthenyliden)piperidino]-2,2-dimethyl-3-pentanon

4-[4-(2-Chlor-9-xanchenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2-Methoxy-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2-Methylthio-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(3-Methyl-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon

409850/1136

_ _ 100-3993

Beispiel 4: 5^χ4-_(9_x10-DihYdro-9_X9-dirr.eth^l-10-anthra-

Zur Lösung von 8,5 g 4-(9,lO-Dihydro-9,9-dimethyl-10-anthracenyliden)piperidin in 200 ml Chloroform gibt man 7,2 g Natriumkarbonat, tropft dann 5,86 g 5-Brom-2-pentanon in 40 ral Chloroform zu und kocht anschliessend 17 Std. unter Rückfluss. Nach Erkalten wird vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Säule von 150 g Kieselgel filtriert. Die mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält, eluierte Fraktion, wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, worauf das Kydrochlorid der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Smp. nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether 280 - 284 ° Zersetzung.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

a) Zur Lösung von 8,2 ml Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Toluol tropft man bei 90 ° während 1 Std. die Lösung von 9,5 g 4-(9,lO-Dihydro-9,9-dimethyl-IO-anthracenyliden)-l-rnethylpiperidin in 100 ml Toluol und kocht anschliessend 17 Std. unter Rückfluss. Nach Erkalten wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann 1 Std. mit einer Lösung von 13,3 g Kaliumhydroxyd in 90 ml n-Butanol gekocht. Nach Erkalten wird mit 1/2 1 Wasser verdünnt und viermal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/er-" den mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein zähes, gelb-409850/1136

100-3993

braunes OeI, stellt rohes 4-(9,lO-Dihydro-9,9-dimethyl-10-anthracenyliden) piperidin dar und v;ird als Rohprodukt v/eiterverarbeitet.

Analog Beispiel 4 können auch die folgenden [4-(9,10-Dihydro-9,9-dialkyl-lO-anthracenyliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-alkanons mit einem entsprechend substituierten 4-(9,10-Dihydro-9,9-dialkyl-10-anthracenyliden)piperidinderivat erhalten werden: 4- [4- (9,10- Dihydro-9,9-dimethyl-lO-anthracenyliden)piperidino 3-2-butanon
5-[4-(2-Chlor-9,lO-dihydro-9,9-dimethyl-lO-anthracenyliden)-piperidino]-2-pentanon

5-[4-(2,7-Dichlor-9,lO-dihydro-9,9-dimethyl-lO-anthracenyliden) piperidino] -3-pentanon

6- [4- (9,10-Dihydro-2-methoxy-9,9-dimethyl-10-anthracenylideh)-piperidino]-2-methyl-3-hexanon

4- [4- (9,10-Dihydro-9,9 -dimethyl- 1-me thy loxy-10- aiithracenyliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon

5-[4-(9,lO-Dihydro-2,9,9-trimethyl-lO-anthracenyliden)piperidino] -2-pentanon

4C9850/1136

¹⁵ - 100-3993

Beispiel 5

Zur Lösung von 10g 4- (lOill-Dihydro-S-dibenzota^lcycloheptenyliden)piperidin (Smp. 113-114, hergestellt analog Beispiel 4a aus 4-(10,ll-Dihydro-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)-l-methylpiperidin in 100 ml Aethanol tropft man bei 70 ° 5,1 g Methylvinylketon und kocht 1 1/2 Std. unter Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Aceton, stellt mit ätherischem Chlorwasserstoff sauer, dampft nochmals ein und kristallisiert den Rückstand zuerst aus Aceton/Aether dann aus Isopropanol/Aether. Das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt erst über 300 °.

Beispiel 6t

butanon

Analog Beispiel 5 wird aus 2 g 4-(10,ll-Dihydro-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidin und 1,25 g Isopropenylmethylketon die rohe Titelverbindung erhalten. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel wird mit ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid hergestellt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Smp. über 275 °.

AO 9 8 5 0 / 1 1.3 6

" ¹⁶ " 100-3993

Analog Beispiel 5 können auch die folgenden [4-(10,H-Dihydro-5-dibenz ο[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-alkanon- oder [4-(5-Dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-alkanons mit einem entsprechend substituierten 4-(10,ll-Dihydro-5-dibenzo[a,d]-cycloheptenyliden)piperidin- oder 4-(5-Dibenzo[a,d]cycloheptenyliden) piperidinderivat erhalten werden: 4-[4-(5-Dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(3,7-Dichlor-lO,ll-dihydro-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden) piperidino]-3-methyl-2-butanon 5-[4-(2-Methoxy-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-

3-pentanon
5-[4- (10, H-Dihydro^-methyl-S-dibenzoCa/d] cycloheptenyliden) -

piperidino]-2-methyI-3-pentanon
4-[4-(10/ll-Dihydro-S-methoxy-S-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden )-piperidino]-2-butanon

4-[4-(3-Methyl-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-2-butanon

409850/1136

100-3993

4-[4-(3-Fluor-lQ,ll-dihydro-5-dibenzo ta,d]cycloheptenyliden) piperidino]-2-but anon

4-[4-(10,ll-Dihydro-3-trifluormethyl-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden) piperidino]-2-butanon

4-[4-(3-Trifluormethyl-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)-piperidino]-2-butanon

4-[4-(3-Fluor-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-2-butanon

4-[4-(2-Chlor-lO,ll-dihydro-5~dibenzo[a,d]cycloheptenyliden) piperidino]-2-butanon

4-[4-(10,ll-Dihydro-3-methylthio-5-dibenzo [a,d]cycloheptenyliden) piperidino] -2-butanon

4-[4-(3-Chlor-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino]-2-butanon

4-[4-(3-Methylthio-5-dibenzo[a,d]cycloheptenyliden)piperidino] -2-butanon

Beispiel 7:

Zur Lösung von 10 g 4-(10,ll-Dihydro-5-dibenzo[a_#d]cycloheptenyliden) piperidin in 100 ml Chloroform gibt man 9,2 g Natriumkarbonat, tropft dann während 20 Min. die Lösung von 7,2 g 5-Brom-2-pentanon in 50 ml Chloroform zu und kocht anschliessend 17 Std. unter Rückfluss. Nach Erkalten wird vom Niederschlag ab filtriert, das Filtrat zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, wird über eine Säule von 170 g Kieselgel filtriert. Die mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält, eluierte Fraktion wird in Aceton gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Nach Zusatz von mehr Aether kristallisiert das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung aus. Smp. 235 - 238 °.

409850/1136

100-3993 - 13 -

Beispiel 8; S-X^SXdiIht

gigeridino]-2~2sntanon

4- (S-Dibenzotaidlcycloheptenyliden) piperidin wird analog Beispiel η mit 5-Brom-2-pentanon umgesetzt Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 206 207 ° nach Kristallisation aus Isopropanol. ..

Beispiel 9i illiliäxli

yliden )_giperidirio2- 2-butanon

Zu einer Lösung von 13,8 g 4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepiri-11-yliden)piperidin in 50 ml Aethanol tropft man innert 5 Minuten eine Lösung von 5,3 g Methylvinylketon in 10 ml Aethanol. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, sodann bei reduziertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand an 250 g Kieselgel mit einem Gemisch Chloroform/Aethanol 95:5 chromatographiert. Die so gereinigte, im Titel genannte Verbindung, wird darauf in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 173-175°

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Zu einer Lösung von 64 g 4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-yliden)-1-methylpiperidin in 600 ml Benzol tropft man eine Lösung von 96 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml Benzol und erhitzt das Gemisch 4 Stunden im Oelbad von 100°. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, das Filtrat mit 2N Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat

409850/1136

- 19 ~ 100-3993

getrocknet und bei reduziertem Druck vollständig eingeengt. Das so erhaltene Urethan wird analog Beispiel 4a gespalten, wobei das rohe 4-(6,ll-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-yliden)piperidin als gelbbraunes OeI erhalten wird.

Beispiel IQ;

Zu einem Gemisch von 13,8 g 4- (6 ,ll-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-yliden)piperidin und 12,7 g Natriumkarbonat in 200 ml Chloroform tropft man innert 10 Minuten eine Lösung von 10 g 5-Brom-2-pentanon in 40 ml Chloroform und erhitzt das Gemisch 18 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann an 250 g Kieselgel mit einem Gemisch Chloroform/Aethanol 95:.5 chromatographiert und die so gereinigte, im Titel genannte Verbindung, in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 228-230°

Analog Beispiel 10 können auch die folgenden [4-(6,H-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-alkanons mit einem entsprechend substituierten 4-(ejll-Dihydrodibenzotbfeloxepinll-yliden)piperidinderivat erhalten werden: 4- [4- (6, ll-Dihydro-2-trif luorinethyldibenzo [b ,e] oxepin-11-yliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon

6-[4-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenzo[b, e]oxepin-11-yliden)piperidino] -3-hexanon
5-[4-(2,9-Dichlor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden) piperidino]-2-methyl-3-pentanon

5-[4-(6,ll-Dihydro-2,7-dimethoxydibenzo tb,e]oxepin-11-yliden)piperidino]-2,2-dimethyl-3-pentanon

409850/1136

100-3993

5-[4-(6,ll-Dihydro-2-methoxydibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)-

piperidino]-2-pentanon
5-[4-(2-Chlor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)-

piperidino]-2-pentanon
4-[4-(6,ll-Dihydro-4-methy!dibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)-

piperidino]-2-butanon
5-[4- (6,ll-Dihydro-2-methyldibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)-

piperidino]-2-pentanon
4-[4-(6,ll-Dihydro-2-methylthiodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)piperidino]-2-butanon

Beispiel 11 ; 4- [4- (6 ,ll-Dihydrodibenz-o [b,e]thiepin-ll-

Zu einer Lösung von 7,8 g 4-(6,ll-Dihydrodibenzo[b,e] thiepin-11-yliden)piperidin (Smp. des Fumarates: 245 - 247°,hergestellt analog Beispiel 9a aus 4- (6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-1-methylpiperidin) in 25 ml Aethanol tropft man innert 2 Minuten ,—

eine Lösung von 2,8g Methylvinylketon in 5 ml Aethanol. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, sodann bei reduziertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 180 - 182 ° (Zersetzung) (aus Aethanol) .

Beispiel -12: 5-14-^(6j.ll-

Zu einem Gemisch von 14,7 g 4-^,ll-Dihydrodibenzotb/e] thiepin-11-yliden)piperidin und 12,7 g Natriumkarbonat in 200 ml Chloroform tropft man innert 10 Minuten eine

409850/1 1-36

lCO-3993

Lösung von 10 g 5-Brom-2-pentanon' in 40 ml Chloroform und erhitzt das Gemisch 18 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen wird abfiltriert/ das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann an 200 g Kieselgel mit einem Gemisch Chloroform/Aethanol 9:1 chromatographiert und die so gereinigte, im Titel genannte Verbindung in das -Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 215 - 218 ° (aus Aethanol).

Analog Beispiel 12 können auch die folgenden [4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-alkanons mit einem entsprechend substituierten 4~(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]-· thiepin-11-yliden)piperidinderivat erhalten werden:

4-[4-(6,ll-Dihydro-2-trifluormethyldibenzo[b,e]thiepin-11-. yliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon

6- [4- (2-Fluor-6 _/ll-dihydroäibenz'o[b,e]thiepin -11-yliden)piperidino ]-3~hexanon

5-[4- (2 ^-Dichlor-e^ll-dihydrodibenzotb^ithiepin-ll-yliäen)-piperidino]-2-methy1-3-pentanon

5- [4- (6 ,ll-Dihydro-2_f 7-äimetho2cydibenzo[b,e]thiepin~-ll-yli " den)piperidino]-2,2-dimethyl-3-pentanon

5- [4- (6, ll-Dihydro-2-methoxydibenzo [b, e] thiepin-11-yliäen) piperidino]-2-pentanon

5-[4-(2-Chlor~6_/ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-yliden)-piperidino]-2-pentanon

4- [4- (3-Chlor-6,11-dihydrodibenzo [b,e]thiepin -11-yliden) -

piperidino]-2-butanon

5- [4- (6, ll-Dihydro-2~methy!dibenzo [b ,e]thiepin.-ll-yli.cierO -

piperidino]-2-pentanon

4- [4- (6 ,ll-Dihydro-2-methylthiodibenzo [b,e]thiepin-ll-yliden)piperidino]-2-butanon

409850/1136

Beispiel 13: 4- [4- OxlO^

Zur Lösung von 15,0 g 9,lO-Dihydro-4-(4-piperidyliden)— 4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophen in 60· ml Dioxan und 0,3 ml Benzyltriiriethylammoniumhydroxyd tropft man innert 10 Minuten eine Lösung von 5,8 g Methylvinylketon in 15 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen, mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das Hydrobromid übergeführt. Smp.: 234 - 235 ° (aus Aethanol).

Analog Beispiel 13 können auch die folgenden [4- (9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden) piperidino]-alkanon- oder .[4-(4H-Benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-yliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Alkylvinylketons mit einem entsprechend substituierten 9,lO-Dihydro-4-(4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- oder 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenderivat erhalten werden:
4-[4-(6-Fluor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-

thiophen-4-yliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon 5- [4- (9,10-Dihydro-7-methylthio-4H-benzo[4,5]cyclohepta-

[1,2-b]thiophen-4-yliden)piperidino]-3-pentanon 5-[4-(7-Fluor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden) piperidino]-2-methyl-3-pentanon

409850/1 1 36

- 23 - 100-3993

5- [4- (9 ,10-Dihydro-6-methyl-4H-benzo [4 ,5] cyclohepta [1,2-b] -

thiophen-4-yliden) piperidino] -2,2-dimethyl-3-pentanon 4- [4- (2-Chlor-4H-benzo [4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-

yliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(9,10-Dihydro-2-methyl-4H~benzot4_/5]cyclohepta[l_#2-b]-

thiophen-4-yliden)piperidino]-2-butanon 4- [4- (6-Methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-

yliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2,6-Dimethyl-4H-benzo[4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-yliden)piperidino]-2-butanon

Beispiel 14; i^

Gemäss Eeispiel 13 wird aus 7,5 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 0,15 g Benzyltrimethylairmoniumhydroxid in 30 ml Dioxan und 2,9 g Methylvinylketon in 10 ml Dioxan die Titelverbindung hergestellt. Smp. des Hydrobromids: 133 136 ° (aus Aethanol/Aether). ...

Beispiel Iy 5-X4-^9_JL
gentanon

Zu einem Gemisch von 18,0 g 9,10-Dihydro-4-(4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-hydrobromid und 12,0 g Natriumkarbonat in 200 ml Chloroform tropft man innert 10 Minuten eine Lösung von 10,0 g 5~Brom-2-pentanon in 100 ml Chloroform und erhitzt das Gemisch 7 Stunden am Rückfluss. Nach Zugabe von

. 409850/1136

- 24 - 100-3993

weiteren 5 g Natriumkarbonat wird das Gemisch bei Siedetemperatur noch 16 Stunden gerührt, mit 100 ml Dimethylformamid verdünnt, heiss filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, in das Hydrobromid übergeführt. Smp.: 218 - 220 (aus Aethanol).

Analog Beispiel 15 können auch die folgenden [4-(9,1O-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden)-piperidino]-alkanon- oder [4-(4H-Benzo [.4,5] cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-yliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-alkanons mit einem entsprechend substituierten 9,lO-Dihydro-4-(4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- oder 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenderivat erhalten werden:

4-[4-(6-Fluor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]-thiophen-4-yliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon

5- [4- (9,10-Dihydro-7-jnethylthio-4H-benzo [4,5] cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-yliden)piperidino]-3-pentanon

5_ [4- (7-Fluor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden) piperidino] -2-methyI-3-pentanon

5- [4-(9,10-Dihydro-6-methyl-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b] ■ thiophen-4-yliden)piperidino]-2,2-dimethyl-3-pentanon

4- [4-(2-Chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden)piperidino]-2-butanon

4- [4- (9,10-Dihydro-2-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-yliden)piperidino]-2-butanon

409850/ 1136

- 25 - lOC-3993

4_[4_(6__Methoxy-4H-benzo[4_/5]cyclohepta[l/2-b]thiophen-4-

yliden)piperidino]-2-butanon
4-[4-(2,6-Dimethyl-4H~benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-

4-yliden)piperidino]-2-butanon 6-[4-(2-Chior-6-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thio-

phen-4-yliden)piperidino]-2-hexanon 5-[4-(2-Methyl~4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-

yliden)piperidino]-2-pentanon
5-[4-(2-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-yliden)piperidino]-2-pentanon

Beispiel I 6; 5-_[4-_(4H-Benzo_[4_,5] CYclohepcajl_x2-b] thio-

Gemäss Beispiel I5 wird aus 7,5 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen_/ 7,1 g Natriumcarbonat und 5,3 g 5-Brom-2-pentanon in 300 ml Chloroform die Titelverbindung hergestellt. Smp. des Hydrobro mids: 248 - 251 ° (aus Methanol/Aethanol).

Beispiel I7: 4-_[4-_(Τΐιίεηο_[2_χ3-b2Jl2benzothiop_Yran-4

Zur Lösung von 11,8 g 4-(4~Piperidyliden)thieno[2,3-b] [llbenzothiopyran in 70 ml Dioxan gibt man zuerst 0,3 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid und lässt eine Lösung von 5,1 g Methylvinylketon in 20 ml Dioxan innert 15 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 30

409850/1136

²⁶ 100-3993

Minuten bei Raumtemperatur und 6,5 Stunden bei 55 ° gerührt, abgekühlt, durch Hyflo filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand vird über 300 g Kieselgel mit einer 1 %-igen Methanollösung in Methylenchlorid chromatographiert und die Titelverbindung als Hydrogenfumarat aus Methanol/Aether kristallisiert. Smp.: 144 - 146 ° (sint. ab 136 °).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a)" Zu einer Lösung von 25,4 g Chlorameisensäureäthylester in 150 ml abs. Benzol lässt man eine Lösung von 21,5 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-thieno [2,3-b][llbenzothiopyran in 150 ml abs. Benzol bei 50 - 60 ° zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird dann 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit IN Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe 4-(l-Carbäthoxy-4-piperidyliden)-thieno[2,3-b][l]benzothiopyran wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

b) Man erhitzt ein Gemisch von 19,0 g des vorstehenden Produktes, 7,6 g Kaliumhydroxyd und 120 ml n-Buta- : nol 5,5 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach dem : Abdampfen des Lösungsmittels verdünnt man mit ^: Wasser und Benzol, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser neutral und extrahiert sie mit 2N Weinsäure. Man wäscht die sauren Extrakte mit Aether, stellt sie mit konz. Natronlauge al-

409850/1136

100-3393 - 27 -

kaiisch und extrahiert das basische Produkt mit Methylenchlorid aus. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das 4-(4-Piperidyiiden)-thieno[2,3-b] [l]benzothicpyran als dickflüssiges OeI. Smp. des Hydrogenfumarats: 220 - 222 ° (aus Methanol).

Analog Beispiel 17 können auch die folgenden [4-(Thieno-[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)piperidino]-alkanonäerivate durch Umsetzung eines Alkylvinylketons mit einem entsprechend substituierten 4-(4-Piperidyliden)thieno[2,3-b] [1]benzothiopyranderivat erhalten werden: 4-[4- (Thieno[2,3-b] [l]benzothiopyrane-4-yliden)piperidino]-

3-methy 1-2-butanon
5-[4-(7-Trifluormethylthieno[2,3-b][1]benzothiopyran-4-

yliden)piperidino]-3-pentanon 5-[4-(7-Chlorthieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)-piperidino]~2,2~dimethyl-3~pentanon

Beispiel 18-; §-^4_i2Jl

*"2-p_entanon

Zu einem Gemisch von 9,0 g 4-(4-Piperidyliden)-thieno [2,3-b][l]benzothiopyran und 8,4 g calciniertes Natriumcarbonat in 90 ml Chloroform tropft man innert 10 Minuten eine Lösung von 6,3 g 5-Brom-2-pentanon in 60 ^lml Chloroform und erhitzt das Gemisch 16 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den anorganischen Teil ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über neutrales Aluminiumoxid

409850/1136

„ no _

100-3993

mit einer 1 %-igen Methanollösung in Methylenchlorid. Die Titelverbindung wird in das Hydrogenfuraarat in Methanol übergeführt. Smp.: 149 - 151 ° (aus Methanol/ Aether).

Analog Beispiel 18 können auch die folgenden [4-(Thieno-[2,3-b]t1]benz-othiopyrano-4-yliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogen-alkanons mit einem entsprechend substituierten 4-(4-Piperidyliden)thieno[2,3-b]· [1]benzothiopyranderivat erhalten werden:

4-[4-(THieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)piperidino]-

3-methyl-2-butanon
5~[4-(7-Trifluormethylthieno[2,3-b][l]benzothiopyran~4-

yliden)piperidino]"3-pentanon 5- [4-(7-Chlorthieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)-

piperidino]-2,2-dimethyl-3-pentanon 6-[4- (7-Chlorthieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)-

piperidino]-2-hexanon
5-[4-(6-Fluorthieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)-

piperidino]-2-pentanon
5-[4-(7-Methoxythieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)-

piperidino]-2-pentanon
5-[4-(7-Methylthiothieno[2,3-b][l]benzothiopyran-4-yliden)~

piperidino]-2-pentanon
6-[A-(Thieno[2,3-b][1]benzothiopyran~4-yliden)piperidino]-2-methyI-3-pentanon

409850/1 136

100-3993-

Beispiel 19

Gemäss Beispiel 18 wird aus 8,5 g 7-Chlor-4-(4-piperidyl'iden)-thieno[2,3-b] [l]benzothiopyran, 7,1 g calciniertes Natriumcarbonat und 5,3 g 5-Brom-2-pentanon in 140 ml Chloroform die Titelverbindung hergestellt und chromatographiert. Sie wird nun in das Hydrobromid übergeführt. Smp.: 180 - 181 ° (aus Aceton).

Das Ausgangsmaterial kann wie im Beispiel 17 (a,b) beschrieben hergestellt werden:

a) 4-(l-Carbäthoxy-4-piperidyliden)-7-chlorthieno [2,3-b] [l]benzothiopyran aus 54_f0 g 7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-thieno[2_/3-b][l]benzothiopyran und 55,0 g Chlorameisensäureäthylester in 800 ml Benzol. Das ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

b) 7-Chlor-4-(4-piperidyliden)-thieno[2,3-b][l]benzothiopyran aus 33,5 g des vorstehenden Produktes/ 12,1 g Kaliumhydroxyd und 200 ml n-Butanol. Smp. des Hydrochlorids: über 300 ° (Zers. aus Methanol/ Aether).

409850/1 136

100-3993

II

Z-CO-R, III

CH₀=C-CO-R₁ 2 ι

HIa

X-(CH₂J_n-CH-CO-R₁

nib

409850/1 136

MgCl

VI

Cl-COO Alkyl ' ^VI1

409850/1136

100-399

VIb

Claims

Patentansprüche;

η I, 2 oder 3 bedeutet,

R niederes Alkyl bedeutet,

R₂ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,

R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet,

A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthiosubstituierten Benzolring bilden oder

A für. Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring oder einen in σ-Stellung
zum Schwefel durch Chlor, Brom oder niederes Alkyl
substituierten Thiophenring bilden und

Y für eine Aethylengruppe oder eine Vinylengruppe steht, falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen
Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder nie-

409850/1 136

100-3993

deres Alkylthio substituierten Benzolring bilden oder A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring oder einen in α-Stellung zum Schwefel durch Chlor, Brom oder niederes Alkyl substituierten Thiophenring bilden, oder

Y für Sauerstoff, eine Methylenoxygruppe, eine Methylenthiogruppe - oder für eine

C<^ 4 -Gruppe, worin R- und R₅ niederes Alkyl bedeuten, steht, falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Tr i fluorine thy I, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituierten Benzolring bilden oder

Y für Schwefel steht, falls A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring bilden,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,

II

409850/1136

100-3993^23 /Zl

worin A, B, Y und R₃ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,

Z-CO-R₁ III

-worin R^ obige

Bedeutung besitzt und Z für eine X-(CH^)_n-CHR₂-GrUpPe, worin R2 und η obige Bedeutung besitzen und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, oder eine CH₂=CR₂-Grüppe, worin R₂ obige Bedeutung besitzt, steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

409850/1 1 36

Deutschland West

100-3993
2. Verbindungen der Formel I, worin

η 1, 2 oder 3 bedeutet,

R- niederes Alkyl bedeutet,

R₂ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,

R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet,

A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthiosubstituierten Benzolring bilden oder A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring oder einen in α-Stellung zum Schwefel durch Chlor, Brom oder niederes Alkyl substituierten Thiophenring bilden und

Y für eine Aethylengruppe oder eine Vinylengruppe steht, falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituierten Benzolring bilden oder . A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophenring oder einen in α-Stellung zum Schwefel durch Chlor, Brom oder niederes Alkyl substituierten Thiophenring bilden, oder Y für Sauerstoff, eine Methylenoxygruppe,eine Methy-

lenthiogruppe oder für eine

0<Γτ,4 -Gruppe, worin R., und R- niederes Alkyl bedeu-

ten, steht, falls A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Benzolring oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituierten Ben-

409850/1136

100-3993

zolring bilden oder

Y für Schwefel steht, falls A für Schwefel steht und A und B zusammen mit der Doppelbindung einen Thiophen-

ring bilden, · .

und ihre Säureadditionssalze, ...
3. Heilmittel dadurch gekennzeichnet, dass sie'Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.

409850/.1136