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Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 1-Benzothiazepinverbindungen sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4, l-Benzothiazepinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R und Rg einzeln Wasserstoff, niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl - wobei mindestens einer dieser
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Substituenten aufweisenden mono-heterocyclischen Rest, der höchstens ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl, Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-carbonyl ;
ru Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyloxy bedeuten, n eine ganze Zahl von 2 bis 7, A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und B eine Thio-, Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe bezeichnet, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die in Formel I mit R bezeichneten niederen Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe sein. Unter der Bezeichnung Halogen ist eines der 4 Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffoxygruppe, wie beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-und Isopropoxygruppe. R4 und R5 bedeuten einzeln Wasserstoff, Benzyl oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Der Ausdruck "Benzyl" bezeichnet den Benzylrest selbst oder einen substituierten, z. B. einen durch niederes Alkyl substituierten Benzylrest.
R4 und Rgkönnen zusammen mit dem Stickstoffatom zu einem divalenten Rest unter Bildung eines 5-oder 6-gliedrigen mono-heterocyclischen Restes, wie beispielsweise zu einem Piperazinyl-., Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinylrest und deren Substitutionsprodukten zusammengeschlossen sein. Falls dieser heterocyclische Rest substituiert ist, so sitzt der Substituent vornehmlich an einem
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weiteren Stickstoffatom. Insbesondere als Substituenten geeignet sind z. B. geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl und ähnliche andere, sowie auch hydroxy-substituierte niedere niedere Alkylgruppen, wie Hydroxyäthyl- und andere Gruppen.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellen R., und R-beide niederes Alkyl oder einer der
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Der gegebenenfalls vorhandene heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein 5-oder 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring. Der von den Resten R und Rg mit dem Stickstoffatom gebildete heterocyclische Rest enthält höchstens noch ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff oder Stickstoff, wobei der heterocyclische Rest höchstens noch einen weiteren Substituenten tragen kann. Als Beispiele für solche Reste seien genannt : N-nieder Alkyl-piperazinyl, N-Hydroxy-nieder-alkyl-piperazinyl, Pyrrolidiny.
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niedere Alkylenkette, beispielsweise eine Methylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen eine nieder Alkylenoxy-nieder-alkylen-oder eine N-Rio-nieder nieder Alkylen - aza - nieder-alkylenkette, in der R10 niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl oder Wasserstoff bedeutet, darstellen.
Bevorzugte Verfahrensprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R-4. und einzeln Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl - wobei mindestens einer dieser Reste R und R nicht Wasserstoff ist-oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen höchstens einen Substituenten aufweisenden mono-heterocyclischen Rest, der höchstens ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff, enthalten kann,
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serstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyloxy bedeuten und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bezeichnet, sowieSäureadditionssalze dieser Verbindungen.
Unter den Verfahrensprodukten der Formel Ia sind Verbindungen, in denen Rg, R , Rg und Rg Wasserstoff darstellen von besonderer Bedeutung. Besonders wertvolle Verbindungen der Formel Ia sind dadurch charakterisiert,dassR,R,R und V9 Wasserstoff und R4 und Rs entweder beide niederes Alkyl oder einer dieser Substituenten Wasserstoff und der andere dieser Substituenten niederes Alkyl bedeuten. Von diesen Verbindungen sind wieder diejenigen besonders wertvoll, in denen R Wasserstoff, Chlor oder Methoxy
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Die Verbindungen der Formel I bilden je nach Anzahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome mit einem oder mehreren Molen einer anorganischen oder organischen Säure Säureadditionssalze. Von den anorganischen Säuren sind beispielsweise geeignet : Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ; und von den organischen Säuren z. B. : Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. a. m.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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allgemeinen Formel
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oder zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH-Hal (IV) und anschliessend mit einem Amin der allgemeinen Formel
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wobei in den Formeln III, IV und V R, und n die oben gegebene Bedeutung haben, X Halogen oder Sulfonyloxy und Hal Chlor, Brom oder Jod darstellen, umsetzt und im erhaltenen Produkt erwünschtenfalls eine Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert, erwünschtenfalls eine Thiogruppe oxydiert, erwünschtenfalls eine niedere Alkanoyloxygruppe als Rg Substituent einführt und erwünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
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wie Mesyloxy.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II, vorzugsweise ein 1-Alkalimetallderivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,, R2, R3, R6, R7, R8, R9, A, B, Hal und n die oben gegebene Bedeutung haben, überführt und diese mit einem mono- oder disubstituierten Amin der Formel V umsetzt.
Bei dieser Umsetzung wird bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel X-CH-Hal, (IV)
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in der X Brom und Hal Chlor darstellen, eingesetzt.
Die erste Stufe des oben skizzierten Verfahrens, bei dem eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methyl-pyrrolidon und ähnliche andere. Es können auch mehrere dieser genannten Lösungsmittel verwendet werden. Temperatur und Druck können in weiten Grenzen gehalten werden. Die Reaktion kann z. B. bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck aber auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Das oben genannte 1-Alkalimetallderivat der Formel II, insbesondere ein 1-Natriumderivat. kann in an sich mit bekannter Weise, z. B. mit Hilfe eines niederen Alkalimetallalkoholats, z.
B. mit Natriummethylat ; mit Hilfe eines Alkalimetallhydrids, z. mit Natriumhydrid; mit Hilfe eines Alkalimetallamids, z. B.. mit Natriumamid und ähnlichen andern Mitteln hergestellt werden. Ein bevorzugtes Mittel ist Natriumamid.
Die zweite Stufe der oben skizzierten Reaktion, d. h. die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel VI kann in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in einem Äther, wie Dioxan oder auch in Dimethylformamid durchgeführt werden. Auch bei dieser Reaktion können Temperatur und Druck in weiten Grenzen gehalten werden. Die Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Diese zweite Reaktionsstufe wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetall-halogenids, z. B. in Gegenwart von Natriumjodid durchgeführt.
Als Amine der Formel V können beliebige mono- oder disubstituierte Amine verwendet werden, in
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Rgesetzt, so können die beiden mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome zwei von einander unabhängige Gruppen darstellen, z. B. einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und ähnliche andere. Anderseits können die beiden Kohlenstoffatome sich gegebenenfalls unter Einbeziehung eines weiteren Heteroatoms zusammenschliessen, beispielsweise zu Pentamethylen, Tetramethyl, Äthylenoxyäthylen und Äthylen-aza-äthylen.
Repräsentative Vertreter der Formel IV, die sich als Ausgangsmaterial für die oben bezeichnete erste Reaktionsstufe besonders eignen, sind z. B. 1-Brom-3-chlorpropan, 2-Brom-äthylchlorid, 1-Brom- - 4-chlorbutan, 1, 3-Dibrompropan sowie und 1, 3-Dibrombutan.
Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird eine Verbindung der Formel II, vorzugsweise ein 1-Alkalimetallderivat einer unsubstituierten Verbindung der Formel II, insbesondere das Natriumderivat, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt.
Diese Reaktion kann ebenfalls in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, in einem Alkanol, wie Methanol oder in Dimethylformamid oder in andern ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Auch hier sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann beispielsweise, wie oben erwähnt, bei niederen oder erhöhten Temperaturen und niederen und höheren Drücken durchgeführt werden. Das als Ausgangsverbindung vorzugsweise eingesetzte Alkalimetallderivat einer Verbindung der Formel II kann mit Hilfe eines niederen Alkalimetallalkoholats, z. B. mit Hilfe von Natriummethylat ; mit Hilfe eines Alkalimetallhydrids, z. B. mit Natriumhydrid ; mit einem Alkalimetallamid, z. B. mit Natriumamid und ähnlichen andern Mitteln hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen A eine Carbonylgruppe darstellt, können zu Verbindungen der Formel I, in denen A eine Methylengruppe bedeutet, reduziert werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid zweckmässig bei einer Temperatur zwischen - 20 und + 1200 C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 5 und +1200 C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, eines Äthers, wie Diäthyläther, Methyläthyläther oder in Gegenwart eines Kohlenwasserstoffs. wie Toluol oder Benzol und andern ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, in denen B eine Thiogruppe darstellt, können mit Hilfe eines Oxydationsmittels in 4-Stellung oxydiert werden. Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetall-perjodate, insbesondere das Natriumperjodat.
Verbindungen der Formel I, in denen Rg eine niedere Alkanoyloxygruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen, in denen Rg Wasserstoff bedeutet, durch Behandeln mit einem niederen Alkanoylierungsmittel, z. B. mit einem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. mitEssigsäure- anhydrid hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I bilden durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren
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Säureadditionssalze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, ferner auch Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche andere. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise die Methansulfonsäure, die Bernsteinsäure und die Maleinsäure.
Die Verbindungen der Formel I, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Zentralnervensystem aus. Besonders hervorzuheben ist die antidepressive Wirkung dieser Verbindungen. Sie sind hervorragend geeignet, depressive Zustände zu beheben und überdies depressive Nebenwirkungen exogener Mittel aufzuheben bzw. zu verhüten.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präpa- raten Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
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änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Ausgangsverbindungen der Formel II können z. B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,R,R,R und Rr die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel
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in der R die oben gegebene Bedeutung hat und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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erhaltenen Produktes erwünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert, die erhaltene Verbindung reduziert und cyclisiert, die Carbonylgruppe der erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in die Methylengruppe überführt und eine Thiogruppe erwünschtenfalls zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert und, falls erwünscht, eine Alkanoyloxygruppe als Rest Rg einführt.
Nach einer weiteren Ausführungsform können die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der R Wasserstoff und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man eine
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Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1, R2, R3 und R7 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Ru Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt.
Als alkalische Mittel geeignet sind basische Stoffe, insbesondere Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, auch Erdalkalimetallhydroxyde und ähnliche andere. Die Temperatur kann bei dieser Umsetzung in weiten Grenzen gehalten werden.
Verbindungen der Formel X können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,R,R und R7 die oben gegebene Bedeutung haben, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. in Gegenwart von Triäthylamin, oder eines andern ähnlichen Amins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, oder in ähnlichen andern Alkoholen umsetzt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R , R und R1 die oben gegebene Bedeutung haben, kann durch Erhitzen in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R.,R,R und R1 die oben gegebene Bedeutung haben, übergeführt werden. Die Verbindungen der Formel XIV können durch Ringöffnung in die entsprechenden Verbindungen der Formel X übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit wässerigen alkalischen Mitteln, z. B. mit einer wässerigen Kaliumhydroxydlösung.
Verbindungen der Formel XIV können ferner dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XII mit Schwefelkohlenstoff und einer Base, z. B. mit Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Äthanol, Methanol und ähnlichen andern Alkanolen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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trocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl besteht aus 2- (N-Methylbenzylamino)-äthyl- - chlorid.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 10 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-1- (3-chlorpropyl) -4, l-benzothiaze- pin-2 (lH)-on, 4, 45 g Natriumjodid und 13,85 g N-Methylpiperazin in 100 ml Dioxan wird 20 h unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Methylenchlorid gewaschen, mit 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das sich kristallin abscheidende 8-Chlor-3, 5-dihydro-1-[3- (4-me- thyl-l-piperazinyl)-propyl]-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on wird in 26, 4 ml1n-methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das nach Zugabe von Äther kristallin ausfallende 8-Chlor-3, 5-dihydro- - 1- [3 - (4-methyl-1-piperazinyl) -propyl] -4, 1-benzothiazepin - 2 (lH) - on - dihydrochlorid schmilzt bei 274 - 2800 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Chlor-3, 5-dihydro-1 - (3-chlorpropyl)-4, l-benzo- thiazepin-2 (lH)-on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Suspension von 59, 4 g 8-Chlor-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on in 400 ml Dimethylformamid wird bei 00 C innerhalb 15 min mit einer Lösung von 18, 7 g Natriummethylat in 85 ml Methanol versetzt. Die klare Lösung wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 85, 2 g 1-Brom-3-chlorpropan in 50 ml Dimethylformamid versetzt und erneut 15 min bei 00 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml Wasser eingegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das durch Anreiben mit
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und 4 g Natriumamid in 200ml Dioxan wird 20 h unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Gemisch wird 600 C gekühlt und innerhalb 30 min mit einer Lösung von 9, 78 g 3- (4-Methyl-1-piperazinyl)-pro- pyl-chlorid in 30 ml Dioxan versetzt. [Das 3- (4-Methyl-l-piperazinyl)-propyl-chlorid kann durch Umsetzen von 3- (4-Methyl-l-piperazinyl)-propanol-hydrochlorid mit Thionylchlorid und anschliessendem Freisetzen der Base mit Natriummethylat erhalten werdenJ Da : Reaktionsgemisch wird weitere 4 h unter Rückflussbedingungen gerührt und nach Zugabe von 10 ml Methanol filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und zweimal mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die wässerigen Extrakte werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 8-Chlor-3, 5-dihydro-l-[3- (4-methyl- - l-piperazinyl)-propyl]-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Das sich kristallin abscheidende 8-Chlor-3, 5-dihydro-
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Beispiel 7 : Eine Mischung von 10 g 8-Chlor-3,5-dihydro-1-(3-chlorpropyl)-4,1-benzothiazepin-2 (1H)-on und 20 ml Methylamin in 100 ml Dioxan wird 2 Tage unter einem Wasserstoffdruck von 5 atm bei 300 C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Dichlormethan gewaschen, mit 6n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurück-
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(3-methylarninopropyl) -3, 5-dihydro-4, l-benzothiazepin- 2 (lH) -onpin-2 (1H)-on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Suspension von 10, 8 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on und 2, 44 g Na-
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triumamid in 100 ml Dioxan wird 15 h unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 C abgekühlt und nach Zugabe von 8 g 1-Brom-3-chlorpropan weitere 4 h unter Rückflussbedingungen gerührt und abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an aktiviertem Magnesiumsilikat adsorbiert. Die einzelnen Fraktionen können durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel G und Benzol/Essigsäureäthylester (8 : 2) als Lösungmittel charakterisiert werden. Elution mit Essigsäureäthylester-Benzol (l : l) liefert 8-Chlor-3, 5-di- hydro-1- (3-chlorpropyl)-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 141 - 1440 C schmilzt.
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20 h unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen, anschliessend zweimal mit 1n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Methylenchlorid gewaschen, mit 6n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende ölige 8-Chlor-3, 5-dihydro-1-13- [4- (2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyll-propyll-4, 1-benzothiazepin- - 2 (lH)-on wird in methanolischer Chlorwassersäurelösung gelöst. Das nach Zugabe von Äther sich kri-
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Beispiel 9 : EinGemischvon10g8-Chlor-3, 5-dihydro-1- (3-chlorpropyl)-4, 1-benzothiazepin- - 2 (lH)-on, 4, 45 g Natriumjodid und 12 g Morpholin in 100 ml Dioxan wird 15 h unter Rückflussflussbedingungen gerührt, anschliessend gekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit In-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt, mit Methylenchlorid gewaschen, dann mit 6n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zu-
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5-dihydro-1- [3- (4-morpholinyl)-propyll-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-onBeispiel 10 : Eine Suspension von 5, 4 g Natriumamid in 220 ml abs. Toluol wird vorsichtig mit einer Suspension von 20 g 3, 5-Dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (IH)-on in 400 ml abs. Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 600 C erhitzt. Die entstehende klare Lösung wird weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren innerhalb 20 min mit 16 g y-Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter Rückflussbedingungen gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Chloroform gewaschen, mit 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird an aktiviertem Magnesiumsilikat adsorbiert. Das durch Elution mit Chloroform-Benzol (1 : 1), Chloroform-Methanol (2 : 8) und Methanol isolierte ölige 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on kristallisiert nach längerem Stehen aus Äthyläther/Petroläther (Siedebereich 30 - 600 C) bei 61 - 640 C.
Die freie Base wird in 50 ml Methanol gelöst und durch langsame Zugabe von 60 ml einer 5%igen ätherischen Oxalsäurelösung in 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on- - oxalat übergeführt, das bei 184 - 1870 C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther schmilzt das Oxalat bei 186 - 1870 C.
Beispiel 11 : Unter Rühren wird eine Suspension von 15 g 3, 5-Dihydro-7-methoxy-4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-on in 150 ml Dimethylformamid hergestellt, auf 00 C gekühlt und mit einer Lösung von 4, 67 g Natriummethylat in 23, 1 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 00 C gerührt, dann tropfenweise mit 14 g y-Dimethylaminopropylchlorid versetzt, 2 h bei 500 C und anschliessend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit 6n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid
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extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 1- (3-Di- methylaminopropyl)-3, 5-dihydro-7-methoxy-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on wird in 1n-methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das sich nach Zugabe von Äther abscheidende 1- (3-Dimethylamino-
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5-dihydroxy : r7-methoxy-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on-hydrochlorid2020 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther schmilzt das Hydrochlorid bei 200 -2020 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3, 5-Dihydro-7-methoxy-4, 1-benzothiazepin-2 (IH)-on kann wie folgt hergestellt werden :
EineMischung von 35 g 5-Methoxy-2-nitrotoluol, 37, 1 g N-Bromsuccinimid und 3, 5 g Dibenzoylperoxyd in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff wird durch Aufheizen mit einer 250-W-Infrarotlampe 6 h unter Rückflussbedingungen gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Natriumhydroxylösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 90 ml Aceton gelöst und unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 16, 9g Natriumhydroxyd und 24, 3 g 80%iger Thioessigsäure in 200 ml Wasser bei 00 C versetzt.
Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Eisessig sauer gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenehloridextrakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-
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Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 107 - 1090 c.
Eine Lösung von 52, 3 g 2- (5-Methoxy-2-nitrobenzylmercapto)-essigsäure in 1200 ml Äthanol wird bei 300 C und 6 atm Wasserstoffdruck mit Hilfe von 5 g lomiger Palladiumkohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Xylol aufgenommen, 12 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das sich beim Abkühlen aus dem Gemisch abscheidende rohe kristalline Präzipitat schmilzt bei 196-198 C. Aus den Mutterlaugen können weitere Anteile pro Schmelzpunkt 192 -1960 C isoliert werden. Die Rohprodukte werden zusammen in Methanol gelöst, nach Zugabe von Entfärbungskohle 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend filtriert.
Das nach Abdampfen des Lösungsmittels auf dem Dampfbad zurückbleibende kristalline 3, 5-Dihydro-7-methoxy-4, 1-benzo- thiazepin-2 (1H)-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 202-2030 C.
Beispiel 12 : Eine Lösung von 9, 6g 6-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-on und 2, 2 g Natriumamid in 100 ml Dioxan wird unter Rückflussbedingungen 20 h gerührt. Das Gemisch wird auf 600 C gekühlt, vorsichtig mit 6, 6 g -Dimethylaminopropyl-chlorid in 10 ml Dioxan versetzt, 4 h unter Rückflussbedingungen gerührt, dann gekühlt und nach Zugabe von 5 ml Methanol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureäthylester gewaschen und zweimal mit 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden mit Essigsäureäthylester ge- waschen, mit 3n - Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermin-
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kristallisieren aus Methanol/Äthyläther schmilzt das Hydrochlorid bei 206 - 2080 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Chlor-3, 5-dihydro-4, l-benzo-thiazepin-2 (1H)-on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 50 g 2-Chlor-6-nitrotoluol, 52 g N-Bromsuccinimid und 1 g Dibenzoylperoxyd peroxyd in 400ml Tetrachlorkohlenstoff wird 25 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und vorsichtig unter Rühren mit einer Lösung von 33, 3 g 8 Öliger ct-Thioessigsäure und 23, 1 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser bei 00C versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt, zweimal mit Chloroform gewaschen, mit Eisessig angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird in 165 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur unter 3 atm Wasserstoff mit Hilfe von 3 g lomiger Palladiumkohle bis zur Aufnahme der
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theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Toluol aufgenommen und 8 Tage unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das sich nach dem Kühlen abscheidende kristalline6-Chlor-3, 5-dihydro-
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dingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 600 C gekühlt, mit 15, 2 g y-Dimethylaminopropyl-chlorid versetzt und weitere 4 h unter Rückflussbedingungen gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und zweimal mit 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Essigsäure- äthylester gewaschen, mit 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende ölige 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3,5-dihydro-8-methoxy-4,1-benzothiazepin- - 2 (1zon wird in einem Überschuss von In-methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und anschlie- ssend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 1- (3 -Dimethylaminopropyl) -3, 5 -di-
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bei 205-206 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3, 5-Dihydro-8-methoxy-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 100, 8 g 4-Methoxy-2-nitrotoluol, 106, 5 g N-Bromsuccinimid und 7 g Dibenzoylperoxyd in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, danach gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 240 ml Aceton aufgenommen und unter Rühren langsam mit einer Mischung von 70 80iger < x-Thioessigsäure und 48, 5 g Natriumhydroxyd in 360 ml Wasser bei 0 C versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Methylenchlorid versetzt. Das sich kristallin abscheidende Präzipitat wird abfiltriert und in 400 ml Wasser gelöst. Das wässerige Filtrat wird mit dieser Lösung vereinigt, mit Eisessig angesäuert und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermin-
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zwei Umkristallisierungen aus Äther/Petroläther (Siedebereich 30 - 600 C) schmilzt das Produkt bei 79-80, 5 C.
Eine Lösung von 80 g 2-(4-Methyl-2-nitrobenzylthio)-essigsäure in 3000 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Hilfe von 8 g l Obiger Palladiumkohle bei einem Wasserstoffdruck von 13 atm hydriert bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Xylol aufgenommen, 10 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann gekühlt. Das sich kristallin abscheidende 3, 5-Dihydro-8-methoxy-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on schmilzt bei 198 - 2010 C. Das Produkt wird in Methanol gelöst, nach Zugabe von Entfärbungskohle 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und filtriert.
Das sich abscheidende Kristallisat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 202 - 2040 C.
Beispiel 14 : Ein Gemisch von 24,5 g 9-Chlor-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on und 5, 6 g Natriumamid in 250 ml Dioxan wird 40 h unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60 C gekühlt, tropfenweise mit 16, 9 g -Dimethylaminopropyl-chlorid versetzt und weitere 18 h unter Rückflussbedingungen gerührt, dann mit 300 ml Essigsäureäthylester verdünnt und zweimal mit 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt, mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natrium-
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säureäthylester verdünnt und konzentriert.
Das in der Kälte auskristallisierende Hydrochlorid schmilzt bei 209 - 2110 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 9-Chlor-3, 5-dihydro-4. 1-beazothiazepin-2 (IH)-on kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 51, 4 g 3-Chlor-2-nitrotoluol, 52 g N-Bromsuccinimid und 5 g Dibenzoylperoxyd in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 15 h unter Verwendung einer 250-W-Infrarotlampe unter Rückflussbedingungen gehalten, dann filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und vorsichtig unter Rühren mit einem Gemisch 34, 8 g 8 Öliger a-Thloessigsäure und 24, 8 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser bei 00 C versetzt.
Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt, zweimal mit Methylenchlorid gewaschen, mit Eisessig angesäuert und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende ölige 2- (3-Chlor-2-nitrobenzylthio)-essigsaure kristallisiert aus Äthyläther/Petroläther
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- 600Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm mit Hilfe 2 g elger Palladiumkohle bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Xylol aufgenommen, das Gemisch wird 10 h unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Das sich beim Abkühlen kristallin abscheidende 9-Chlor-3, 5-dihydro-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on wird abfiltriert und aus Aceton um-
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innerhalb 1 h in eine eiskalte Lösung von 3, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml abs. Tetrahydrofuran eingetragen. Das Gemisch wird 30 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumsulfatlösung sowie mit festem Natriumsulfat versetzt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird an aktiviertem Magnesiumsilikat adsorbiert. Durch Eluieren mit Benzol/Essigsäureäthylester (1 : l), wird 8-Chlor-l- (3-dimethyl- aminopropyl)-l, 2, 3, 5-tetrahydro-4, l-benzothiazepin als ein gelbes Öl eluiert.
Das Öl wird in Me- thanol gelöst und mit einem Überschuss von einer 5% eigen ätherischen Oxalsäurelösung versetzt. Das sich kristallin abscheidende 8-Chlor-1- (3-dimethylaminopropyl)-l, 2, 3, 5-tetrahydro-4, 1-benzothiazepin- - oxalat schmilzt bei 100-1250 C. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther schmilzt das Oxalat bei 142 - 1450 C.
Beispiel 16 : In 64 ml Methanol, das 1, 548 g Natriummethylat enthält, werden 10 g 8-Chlor- - 1- (2 -diäthylaminoäthyl) -3, 5 -dihydro -4, 1-benzothiazepin - 2 (lH) - on -hydrochlorid gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200ml Methanol gelöst, gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 60 ml einer 0, 5n-Natriumperjodat- lösung versetzt. Die Lösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Das zurückbleibende ölige 8-Chlor-l- (2-diäthylaminoäthyl)- - 3, 5-dihydro-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on-4-oxyd wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropylalkohol versetzt. Das nach Zugabe von Äther kristallin ausfallende
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bei 219 - 2200 G.
Beispiel17 :EineLösungvon4g7-Chlor-3,5-dihydro-5-phenyl-4,1-benzothiazepin-2-(1H)-on in 30 ml Dimethylformamid wird mit 1, 28 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 5 min auf 600 C erhitzt, dann mit 3, 3 g Dimethylaminopropyl-chlorid vermischt, weitere 2 h auf 600 C erhitzt, dann gekühlt, in Eiswasser eingegossen und mit Äthyläther extrahiert.
Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende ölige 7-Chlor-3,5-dihydro-
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- 2 (1H) - on kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 25g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 25 ml Triäthylamin und 20 ml Schwefelkohlenstoff in 250 ml Äthanol wird 18 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert. Das sich in der Kälte in weissen Nadeln kristallin abscheidende 6-Chlor-
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chlorid/Petroläther bei 197 - 2000 C.
Die erhaltene Verbindung wird bei einer Badtemperatur von 2000 C/0, 1 Torr destilliert. Das zu einer weissen Masse erstarrende 6-Chlor-1, 4-dihydro-4-phenyl-2H-3, l-benzothiazin-2-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äthyläther bei 209 - 2110 C.
Eine Lösung von 67 g 6-Chlor-1,4-dihydro-4-phenyl-2H-3,1-benzothiazin-2-on und 5 g Natriumhydrosulfit in 500 ml einer wässerigen 20loigen Kaliumhydroxydlösung wird 4 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend gekühlt, mit Essigsäure neutral gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl besteht aus α-Phenyl-2-amino-5-chlor-benzylmercaptan.
Eine Lösung von 44 g dieses rohen Mercaptans in 1050 ml Äthyläther wird mit 19, 9 ml Chloressigsäurechlorid und 225 ml 2n-Natriumhydroxyd geschüttelt. Die Komponenten werden in kleinen Mengen nach und nach in der Weise zugegeben, dass die Basizität der wässerigen Phase erhalten bleibt. Das sich
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Beispiel 18 : Eine Lösung von 2, 6 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-5-phenyl-4, 1-benzothiazepin- - 2 (lH)-on in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0, 84 g einer 50% gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 2, 2 g Dimethylaminopropyl-chlorid versetzt, 105 min auf 50 - 700 C erhitzt, dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das sich nach Abdampfen des Lösungsmittels ölig abscheidende 8-Chlor-3,5-dihydro-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phenyl-4,1-benzothiazepin- - 2 (1H) -on wird in N-Butanol gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt.
Das sich in weissen Nadeln kristallin abscheidende 8-Chlor-3,5-dihydro-1-(3-dimethylaminopropyl)- -5-phenyl-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Me- thylenchlorid/Äthyläther bei 253 - 2560 C.
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- 2 (1H) - on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 12 g 2-Amino-4-chlorbenzophenon in 40 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Äthanol wird mit 2, 5 g Natriumborhydrid versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das sich in weissen Kristallen abscheidende, bei 94 - 960 C schmelzende 2-Amino-4-chlorbenzhydrol wird in eine Lösung von 4, 8 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und 80 ml Äthanol eingetragen.
Die Lösung wird mit 10 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 12 h über Rückflussbedingungen erhitzt, dann unter vermindertem Druck konzentriert, mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das sich in gelben Kristallen abscheidende 7 - Chlor -1, 4 - dihydro -4-phenyl- - 2H-3, l-benzothiazin-2-thion schmilzt bei 173 - 1770 C.
Eine wässerige Lösung von 9, 1 g Kaliumhydroxyd wird in 102 ml einer in einem Eisbad gekühlten wässerigen 3 Öligen Lösung von Wasserstoffperoxyd eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird mit 11, 7 g 7-Chlor-1,4-dihydro-4-phenyl-2H-3,1-benzothiazin-2-thion und 40 ml Äthanol versetzt, 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die sich kristallin abscheidenden unveränderten Anteile des Ausgangsmaterials werden erneut mit Wasserstoffperoxyd unter den oben beschriebenen Bedingungen behandelt. Das sich in weissen Prismen kristallin abscheidende 7-Chlor-
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chlorid/Äthyläther bei 185 - 1870 C.
Eine Lösung von 19 7-Chlor-1,4-dihydro-4-phenyl-2H-3,1-benzothiazin-2-on und 0, 1 g Natriumhydrosulfit in 10 ml einer 20% gen wässerigen Kaliumhydroxydlösung wird 2 1/2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende ölige et-Phenyl-2-amino-4-chlor- benzylmercaptan wird in 30 ml Äthyläther gelöst und mit 0, 25 ml Chloracetyl-chlorid und verdünntem
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Natriumhydroxyd geschüttelt.
Das ausfallende 8 - Chlor -3, 5 -dihydro-5-phenyl - 4, 1 - benzothiazepin- - 2 (1H) - on bildet nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äthyläther weisse Prismen, die bei 234-236 C schmelzen.
Beispiel 19 : Eine Lösung von 22, 7g 8-Chlor-3, 5-dihydro-3-methyl-4, l-benzothiazepin- -2(1zon in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4, 3 g Natriumamid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur und anschliessend eine weitere Stunde bei
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extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 8-Chlor-1- (3-chlorpropyl)-3, 5-dihydro-3-methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on kristallisiert aus Äther. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 118-119 C.
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schliessend wird der Überschuss an Methylamin entfernt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und wiederholt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 6n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das zu-
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kristallisieren aus Methanol/Äthyläther bei 218 - 2200 C.
Das alsAusgangsmaterialeingesetzte8-Chlor-3, 5-dihydro-4-methyl-4, l ;-benzothiazepin-2 (lH)-on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 125 g 4- Chlor-2-nitrobenzylbromid in 200 ml Aceton wird vorsichtig bei 00 C unter Rühren mit 53 g Thiomilchsäure und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und fünfmal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die alkalisch wässerige Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und ebenfalls fünfmal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die zurückbleibende ölige 2- (4-Chlor-2-nitrobenzylmercapto) -propionsäure wird in 1200 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 20 g l Öliger Palladiumkohle unter einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bis 10 atü bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Die zurückbleibende kristalline 2 - (2 - Amino - 4 -chlorbenzylmercapto) - propionsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther/Hexan bei 105 - 105, 50 C.
Die Verbindung wird in 600 ml trockenem Xylol gelöst und 5 h unter Rückflussbedingungen und Ausschleusen des gebildeten Wassers erhitzt. Das sich aus der gekühlten Lösung kristallin abscheidende 8-Chlor-3, 5-dihydro-3-methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-onwird abfiltriert und mit Xylol gewaschen.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 229 - 2300 C.
Beispiel 20 : Eine Suspensionvonll, 4g8-Chlor-3, 5-dihydro-3-methyl-4, 1-benzothiazepin- -2 (1H)-on in 100 ml Dimethylformamid wird bei 00 C mit 3, 02 g Natriummethylat in 12, 1 ml Methanol versetzt und 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 12, 4 g y-Diäthyl- aminopropyl-chlorid in 5 ml Toluol 2 h bei 500 C und anschliessend 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und zweimal mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Äther gewaschen, mit 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das sich als braunes Öl abscheidende 8-Chlor- -1-(3-diäthylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-methyl-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on wird in Methanol
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(3-di-thiazepin -2 (lH)-on in 1000 ml wasserfreiem Toluol wird mit 63 ml einer Lösung von 0,054 Mol Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt und 12 h unter Rückflussbedingungen und unter Begasen mit Stickstoff gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, vorsichtig mit einer Mischung von 20 ml Methanol und 10 ml Wasser versetzt und dann filtriert. Das Filtrat wird über
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(3-di-Beispiel 21 : Eine Suspension vonll, 4g8-Chlor-3, 5-dihydro-3-methyl-4, l-benzothiazepin- - 2 (lH)-on in 100 ml Dimethylformamid wird bei 00 C mit einer Lösung von 3,02 g Natriummethylat in 12, 1 ml Methanol versetzt. Die entstehende klare Lösung wird 15 min gerührt, nach und nach mit 12,2 g y-Dimethylaminopropyl-chlorid in 5 ml Toluol versetzt, dann 2 h bei 500 C, anschliessend 12 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und zweimal mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit 6n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das 8 -Chlor-1- (3 -dimethylaminopropyl) -3, 5 -dihydro -3 -me- thyl-4, l-benzothiazepin - 2 (lH) - on bleibt als braunes Öl zurück. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach 3 Umkristallisierungen aus Methanol/Äthyläther bei 187 - 1890 C.
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9 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird- 4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on versetzt und 36 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid wird das Gemisch noch weitere 12 h unter Rückflussbedingun- gen erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumsulfat zerstört. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit wasserfreiem Natriumsulfat versetzt und filtriert.
Das Filtrat wird eingedampft, das zurückbleibende rohe 8-Chlor-1- (3-dimethylaminopropyl)-3-methyl-1, 2, 3, 5-tetrahydro-4, l-benzothiazepin wird in Methanol gelöst und mit einem Mol Oxalsäure versetzt. Das sich nach Zugabe von Äther kristallin abscheidende
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amin innerhalb 5 h bei 750 C gesättigt. Die entstehende Lösung wird gekühlt und filtriert. Der sich nach Eindampfen des Filtrats als Öl abscheidende Rückstand wird in 500 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 1n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 3n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit 1000 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Eine Lösung von 4,2 g 8-Chlor-1-(3-dimethylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-methyl-4,1-benzothiazepin-2 (lH)-on in 500 ml wasserfreiem Toluol wird mit 42 ml In (0, 042 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt und unter Stickstoffbegasung 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Mischung von 10 ml Methanol und 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 8-Chlor-1- (3-dimethyl- aminopropyl)-3-methyl-1, 2, 3, 5-tetrahydro-4, l-benzothiazepin wird in Methanol gelöst und mit 1 Moläquivalent Oxalsäure versetzt.
Das sich nach Zugabe von Äther kristallin abscheidende 8-Chlor-
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(3-dimethylaminopropyl)-3-methyl-1, 2, 3, 5-tetrahydro-4, l-benzothiazepin-oxalat- 4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on, 7, 5 g Natriumjodid und 23, 4 g N-Methylpiperazin in 150 ml Dioxan wird 25 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen
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und wiederholt mit 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 3n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein-
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Lösung von Wasserstoff in Isopropanol versetzt.
Das nach Zugabe von Äther kristallin ausfallende 8-Chlor-3, 5-dihydro-1- [3- (4-methylpiperazin-1-yl)-propyl] -3-methyl-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on- - dihydrochlorid schmilzt nach Trocknen im Vakuum und wiederholten Umkristallisierungen aus Metha- nol bei 244 - 2460 C.
Beispiel 24 : Ein Gemisch von 15, 2g g 8 -Chlor-1- (3 -chlorpropyl) -3, 5-dihydro-3-methyl- - 4, l-benzothiazepin-2 (lH) -on, 7, 5 g Natriumjodid und 26 g ss-Hydroxyäthylpiperazin in 150 ml Dioxan wird 24 h unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und wiederholt mit 1n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na- triumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende ölige 8-Chlor-3, 5-dihydro-1- {3- [4- (2-hy- droxyäthyl)-piperazinyl]-propyl}-3-methyl-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on wird in In-methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das sich nach Zugabe von Äther kristallin abscheidende 8-Chlor-3,5-di- hydro-1- {3-[4- (2-hydroxyäthyl) -piperazinyl] -propyl} -3-methyl-4, l- benzothiazepin - 2 (lH) -on-di- hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 171-1740 C.
Beispiel 25 : EineSuspension von 2, 56 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-3-isopropyl-4, l-benzothiazepin- -2(1zon in 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 00 C mit 0, 65 g Natriummethylat in 2, 6 ml Methanol versetzt. Die Temperatur soll hiebei 00 C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 min gerührt, mit 2, 44 g y-Dimethylaminopropyl-chlorid versetzt, 2 h bei 500 C, dann 12 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird inMethylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das sich als Öl abscheidende 8-Chlor-1- (3-dimethylaminopropyl)-3, 5-dihydro-3-isopropyl-4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-onwird in Methanol gelöst und mit Oxalsäure versetzt. Das sich nach Zugabe von Äther kristallin abscheidende
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schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther bei 167, 5 - 1690 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Chlor-3, 5-dihydro-3-isopropyl-4, l-benzothiazepin- - 2 (lH) - on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 59, 7 g 4-Chlor-2-nitro-benzylbromid in 200 ml Aceton, wird vorsichtig unter Rühren bei 00 C mit 32 g a-Mercaptoisovaleriansäure und 19, 2 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser versetzt, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige alkalische Phase wird mit Essigsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die sich als Öl abscheidende rohe 2-(4-Chlor-2nitro-benzylmercapto)-isovaleriansäure wird in 600ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 10 g lomiger Palladiumkohle unter einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bis 7 atü bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert. Die nach Abdampfen des Filtrats zurückbleibende rohe 2- (2-Amino-4-chlor-benzyl- mercapto)-isovaleriansäure wird in 1000 ml Xylol gelöst und 48 h unter Rückflussbedingungen und unter Ausschleusen des gebildeten Wassers erhitzt. Die Lösung wird anschliessend filtriert und eingedampft.
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Beispiel 26 : Eine Mischung von 2, 56 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-3-isopropyl-4, l-benzothiazepin- - 2 (lH)-on und 0, 487 g Natriumhydrid in 20 ml Dioxan wird unter Rückflussbedingungen 20 h gerührt, dann auf 600 C abgekühlt und vorsichtig innerhalb 10 - 15 min mit 1, 46 g y-Dimethylaminopropyl- - chlorid in 30 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 4 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Extrakte werden mit 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Methanol/Benzol (l : l)
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gelöst und an Silicagel adsorbiert. Das gereinigte ölige Produkt wird durch Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol und Äther in das Hydrochlorid übergeführt. Das gleichfalls ölige Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende farblose ölige 8-Chlor-1- (3-dimethylaminopropyl) - - 3, 5-dihydro-3-isopropyl-4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-on wird in Methanol gelöst und mit 0, 18 g Oxal-
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Beispiel 27 : Eine Mischung von 2, 42 g 8 -Chlor-3-äthyl-3, 5-dihydro-4, l-benzothiazepin- -2 (lH)-on und 0, 487 g Natriumhydrid in 20 ml trockenem Dioxan wird 20 h unter Rückflussbedingungen gerührt, dann auf 60 C gekühlt und innerhalb 10 - 15 min vorsichtig mit 1, 46 g y-Dimethylaminopropyl-chlorid in 3 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 4 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und zweimal mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren wässerigen Extrakte werden mit 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende ölige 8-Chlor-l- (3-dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3, 5-dihydro-4, l-benzothiazepin-2 (lH)-on wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol versetzt. Das sich kristallin abscheidende 8-Chlor-1-(3-dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin- - 2 (lH)-on-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther und Trocknen im Vakuum bei 192 - 1940 C.
Eine Lösung von 4, 8g 8-Chlor-l- (3-dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3, 5-dihydro-4, l-benzo- thiazepin-2 (1H)-on in 1000 ml wasserfreiem Toluol wird mit 45 ml In-Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt und 12 h unter Stickstoffbegasung und Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt, vorsichtig mit einem Gemisch von 20 ml Methanol und 10 ml Wasser
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zwei Umkristallisierungen aus Methanol/Äthyläther bei 151 r 153 C.
Das als Ausgangsverbindungen eingesetzte 8-Chlor-3-äthyl-3,5-dihydro-4,1-benzothiazepin- - 2 (1H) on kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 49, 8 g 4-Chlor-2-nitrobenzylbromid in 150 ml Aceton wird vorsichtig bei 0 C unter Rühren mit 24 g a-Mercaptobuttersäure und 16 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die alkalische wässerige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die zurückbleibende ölige 2- (4-Chlor-2-nitro-benzyl- mercapto)-buttersäure wird in 600 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 10 g l Öliger Palladiumkohle unter einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bis 7 atü bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert. Die nach Eindampfen des Filtrats zurückbleibende rohe 2- (2-Amino-4-chlorbenzylmercapto)-buttersäure wird in 1000 ml Xylol gelöst und 72 h unter Rückflussbedingungen und Ausschleusen des gebildeten Wassers erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und das zurückbleibende 8-Chlor-3-äthyl-3, 5-di- hydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 210 -2110 C.
Beispiel 28 : Eine Lösung von 2, 56 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-3-propyl-4, 1-benzothiazepin- -2(1zon in 20 ml Dimethylformamid wird mit 00 C mit einer Lösung von 0, 65 g Natriummethylat in 2, 6 ml Methanol versetzt, 15min gerührt und nach Zugabe von 2, 44 g y-Dimethylaminopropyl-chlorid 2 h bei 500 C und anschliessend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit 6n-Natiumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende rohe 8-Chlor-1-(3-dimethylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-propyl-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on wird in
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Methanol gelöst und mit einem Moläquivalent Oxalsäure versetzt. Das nach Zugabe von Äther kristallin ausfallende 8 -Chlor-1- (3-dimethylaminopropyl) -3, 5-dihydro-3 -propyl-4, l-benzothiazepin -2 (lH) -on- - oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther bei 162-163, 5 C.
Das als Ausgangsverbindungen eingesetzte 8 - Chlor-3, 5-dihydro-3 -propyl-4, l-benzothiazepin - - 2 (lH)-on kann wie folgt hergestellt werden :
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1000 ml Wasser versetzt, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige alkalische Phase wird mit Essigsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende ölige 2-(4-Chlor-2-nitro-benzylmercapto)-valeriansäure wird in 600 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 10 g 10% figer Palladiumkohle unter einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bis 7 atü bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert.
Die nach Eindampfen des Filtrats zurückbleibende rohe 2- (2-Amino - 4 - chlorbenzyl- mercapto)-valeriansäure wird in 1500 ml Xylol gelöst und 48 h unter Rückflussbedingungen und Ausschleusen des gebildeten Wassers erhitzt. Die Lösung wird anschliessend filtriert und eingedampft. Das
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- 4, 1- benzothiazepin - 2 (lH) - on in 1000 ml wasserfreiem Toluol wird mit 36ml In-Diisobutylalu- miniumhydrid in Toluol versetzt, 12 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann in einem Eisbad vorsichtig mit einer Mischung von 20 ml Methanol und 10 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende rohe 8-Chlor- -1- (3-dimethylaminopropyl)-3-propyl-1, 2, 3, 5-tetrahydro-4, 1-benzothiazepin wird in Methanol gelöst und mit einem Moläquivalent Oxalsäure versetzt. Das nach Zugabe von Äther kristallin ausfallende
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