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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin D Pyridyl, Phenyl oder durch Trifluormethyl oder Halogen mono-oder disubstituiertes Phenyl bedeu-
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mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet.
Der Ausruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, bedeutet die 4 Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin D, N, R, R , Rs und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure behandelt.
Die Behandlung mit salpetriger Säure erfolgt zweckmässig dadurch, dass man zu einer sauren, z. B. mit Essigsäure hergestellten, Lösung einer Verbindung der Formel (II) ein Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit zugibt. Die Behandlung mit salpetriger Säure kann jedoch auch wie folgt vorgenommen werden :
Eine Verbindung der Formel (II) und eine niedere Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure
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dgl.Die Behandlung mit salpetriger Säure zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) kann nach diesen
Methoden oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, durch- geführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen-5 und 25 C.
Die Verbindungen der Formel (I) sind neu und wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von zum
Teil bekannten Triazolobenzodiazepinen der allgemeinen Formel
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worin D, N, R, R und Rg die genannte Bedeutung haben, und R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen im Alkylrest bedeutet.
Die Triazolobenzodiazepine der Formel (III) sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditions-
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salze sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam.
Die Herstellung der Triazolobenzodiazepine der Formel (III) aus dem Benzodiazepinderivaten der Formel (I) kann erfolgen, indem man eine Verbindung der Formel (I) miteiner Verbindung der allgemeinen Formel Rg-NH-NH, (IV) worin Rj Wasserstoff oder R5-0o- bedeutet, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt und, sofern man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin D, N, R, R , Rg und Rg die oben erwähnte Bedeutung haben, erhält, diese in eine Verbindung der allgemeinen Formel (ill) überführt.
Bei der Überführung einer Verbindung der Formel (1) in eine Verbindung der Formel (III) wird in einem ersten Verfahrensaspekt eine Verbindung der Formel (I) mit Hydrazin, vorzugsweise wasserfreiem Hydrazin, behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (V) erhält, worin Re Wasserstoff bedeutet.
Dieser Verfahrensschritt wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran u. dgl., einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, Propanol u. dgl. oder Gemischen der beiden durchgeführt, Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl ein Temperaturbereich zwischen 20 und ungefähr 60 C ebenfalls geeignet ist.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (V), worin R. Wasserstoff bedeutet, können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Verbindungen der Formel (HI) übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Tri-(nieder)-alkylortho-(nieder)-alkanoylat, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Auf diese Weise erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel (ill).
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(nieder)-alkyl-ortho- (nieder)-alkanoylaten sindTrimethyl-orthoacetat,der"Alkanteil"des niederen Alkanoylats die Gruppe R5 bestimmt. So z. B. erhält man bei Verwendung von Triäthyl-orthoformiat R5 als Wasserstoff, bei Trimethyl-orthoacetat R5 als Methyl, und bei Triäthyl-orthopropionat R5 als Äthyl.
Für den vorliegenden Zweck geeignete inerte Lösungsmittel umfassen niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol, Propanol u. dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther u. dgl., Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und andere geeignete inerte organische Lösungsmittel.
Bedingung für das Lösungsmittel im letztgenannten sowie im vorhergehenden Verfahrensschritt, ist, dass das Benzodiazepinausgangsprodukt genügend löslich ist in diesem Lösungsmittel und dass das Lösungsmittel an den Reaktionen nicht teilnimmt.
Die Behandlung mit dem Tri- (nieder)-alkyl-ortho- (nieder)-alkanoylat wird zweckmässigerweise in Gegenwarteines Säurekatalysators durchgeführt. Hiefür eignen sich starke Säuren wie Halogenwasserstoffsäu-
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ganz besonders bevorzugten Verfahrensaspekt wird die Reaktion unter Rückfluss durchgeführt.
Gemäss einem andern Verfahrensaspekt werden Verbindungen der Formel (I) in Verbindungen der Formel (III) übergeführt durchbehandeln der Verbindungen der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (IV),
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darstellt,dung der Formel (1) mit einem niederen Alkanoylhydrazid wie einem mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Essigsäurehydrazid, Propionsäurehydrazid, Buttersäurehydrazidu. dgl. behandeln. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels wie eines niederen Alkanols, z.b. Äthanol, Propanol, Butanol u. dgl., Dimethylformamid, eines Äthers, wie Diglym, Methoxyäthanol, oder einem andern geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Dieser Verfahrensschritt wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, ganz besonders bevorzugt bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer
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starken Base, wie eines Amins, z. B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin, Methylpiperidin u. dgl.
Wie aus dem oben erwähnten ersichtlich wird, bestimmt der niedere Alkanolrest den Charakter der Gruppe R5'so Z. B. liefert Acetyl einen Methylrest .
Bei entsprechendem Vorgehen kann man auch eine Verbindung der Formel (V), worin Rg die Gruppe R5 CO darstellt, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, Rj, R , Rg, Rg und D die oben erwähnte Bedeutung haben, erhalten. Die Verbindungen der Formeln (m) und (Va) können aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Verfahren, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie getrennt, werden.
Die Verbindungen der Formel (Va) können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Erwärmen, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (III) umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung und die-ausserhalb des Rahmens der Erfindung erfolgen- de-Weiterverarbeitung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf pharmazeutisch anwendbare Triazolobenzodiazepine der Formel (III) erläutern. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden,
Beispiel 1 : a) 18 g (0, 26 Mol) Natriumnitrit wird unter Rühren in kleinen Portionen während einer Zeit von 30 min zu einer Lösung von 60 g (0, 2 Mol) 7-0hlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 400 ml Eisessig gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während weiteren 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird in kristalliner Form durch die allmähliche Zugabe von 400 ml Wasser ausgefällt.
Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösungwirdmit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Isopropanol wird das restliche Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Die Kristalle werden gesammelt, mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und liefern 49 g (75%) 7-Chlor-2- (N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd als leicht gelbliches Material mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 1600C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äther/Hexan schmilzt das Produkt bei 158 bis 160 C (Zers.).
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(N-nitrosomethylamino) -5-Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft.
Die verbleibenden Kristalle werden aus Essigester umkristallisiert, wobei man 12, 5 g (85%) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl- 4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4jbenzodiazepin-5-oxyd vom Schmelzpunkt 280 bis 282 C erhält.
Beispiel 2 : a) 4, 3 g (0, 0625 Mol) Natriumnitrit wird in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 16, 4 g (0, 05 Mol) 7-Brom-2-methylamino-5- (2-pyridyl)-3H-l, 4-benzodiazepin [Schmelzpunkt 208 bis 214 C, erhältlich durch Sättigen einer Lösung von 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Tetrahydrofuran/Benzol mit Methylamin und Zugabe einer benzolischen TiCI4-Lösung] in 200 ml Eisessig gegeben. Nach der Zugabe (15 min) wird das Reaktionsgemisch während 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdUnntundmit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 15, 5 g rohes 7-Brom-2- (N-nitroso- methylamino)-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Form eines Öls erhält. 2 g dieses Öls werden an 60 g Silicagel unter Verwendung von 10% Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft.
Der Rückstand wird über Nacht in Isopropanol gerührt, wobei sich kristallines 7-Brom-2-(N-nitrosomethylamino)-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 102 bis
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106 C abscheidet. b) 13 ml wasserfreies Hydrazin werden zu einer Lösung von 13 g rohem öligem 7-Brom-2- (N-nitroso- methylamino) -5- (2-pyridyl) -3H-1, 4-benzodiazepin in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gegeben.
Das Gemisch wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit entsprechendem Produkt, welches aus der reinen Nitrosoverbindung hergestellt wurde, angeimpft. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Methanol gewaschen und liefern 5, 8 g 7-Brom-2-hydrazino-5- (2-pyridyl)-3H-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 230 bis 233 C ; Ausbeute 42%, bezogen auf 7-Brom-2-methylamino-5- (2-pyridyl) -3H-1, 4- benzodiazepin,
Ein Gemisch von 2, 9 g 7-Brom-2-hydrazino-5- (2-pyridyl)-3H-l, 4-benzodiazepin, 50 ml Äthanol, 2 ml Triäthylorthoacetat und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure wird während 20 min auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 1, 2 g 8-Brom-l-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 245 bis 24800. Durch Chromatographie der Mutterlauge an 60 g
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gPATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin D Pyridyl, Phenyl oder durch Trifluormethyl oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 darstellt, die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und R4 Alkyl mit 1 bis 7 O-Atomen bedeutet,. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemei- nen Formel
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worin D, N, R., R , R, und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure behandelt.