DE1812231C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-onderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-onderivatenInfo
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Description
N-C
ID
(ID
CH-NH2
R1
N-C
C=N
CH-R2
(I)
Halogenaikylrest mil I bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen
Cycloalkylmethylrest mir 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen
und R3 und R4 jeweils Wasserstoffoder Halogenatome oder Alkyl-, Halogenalkyl- oder
Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
2-Aminoa!kylindoi der allgemeinen Formel II
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Halogenaikylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Cycloalkylrest, R- einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R3 und R4
jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylreste mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 2-Aminoalkylindol der allgemeinen Formel /I
30
35
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung
haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäureanhydrid
oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der 2- bis
3fachen stöchiometrischen Menge an Chromtrioxid in Essigsäure bei Raumtemperatur durchfuhrt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-5-phenyl-l ,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten
der allgemeinen Formel I
R1 O
CH-NH,
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung
haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäureanhydrid oder
Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika
und Hypnotika.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt. So erhält man das
3 - Methyl - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1.3 - dihydro - 2 H-1,4-benzodiazepin
-2-on (französische Patentschrift 1 497 456. Beispiel 17) ausgehend von p-Chloranilin
über das 2-Jod~4-chloranilin, 2-Cyan-4-chIoraniIin. 2-Amino-5-chIorphenyI-phenylmethanimin und Umsetzen
dieser Verbindung mit Alaninäthylester-hydrochlorid in siedendem wasserfreiem Äthanol in einer
Gesamtausbeute von etwa 26% der Theorie. Die gleiche Verbindung kann nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren, ausgehend von p-Chloranilin über das 2-Acetyl-3-phenyl-5-chlorindol, dessen Oxim, das mit
Lithiumaluminiumhydrid zum 2-(l-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol reduziert wird, in einer Gesamtausbeute
von etwa 36% der Theorie hergestellt werden.
Nach dem in der deutschen Ausleget-hrift 1 136 709
beschriebenen Verfahren werden die Benzodiazepine durch Umsetzen der entsprechenden 2-(n-Halogenacylamido)-benzophenonc
mit Ammoniak und Ringschlußreaktion in niedrigen Ausbeuten erhalten. Bei der Umsetzung von z. B. 2-(r<-Brompropionamido)-5-chlorbenzophenon
während 4 Tagen bei Raumtemperatur in einer Lösung von Ammoniak in Methanol, wird das 3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin
in 75%iger Ausbeute erhalten. Als Ausgangsmaterial wird 2-Amino-5-chlorbenzophenon
eingesetzt, das durch Friedel-Crafts-Synthese von p-Chloranilin und Benzoylchlorid gemäß
der polnischen Patentschrift 52 401 in 46%iger Ausbeute hergestellt werden kann. Die in der polnischen
Patentschrift angegebene Ausbeute von 91% ist falsch berechnet. Aus dem 2-Amino-5-chlorbenzophenon
wird durch Umsetzen mit dem «-Halogenacylhalogenid das entsprechende 2-(<i-Halogenacylamido)-tanzophenon
erhalten. Vorzugsweise werden die 2-(a-Halogenacylamido)-benzophenone durch Ammonolyse
in die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt, die durch längeres Rückflußkochen in
verdünntem Pyridin cyclisiert werden; vgl. Journ.
Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796.
Nach dem in der deutschen Auslegeschril"t 1 145 626
und Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, insbesondere Tabelle III, Methode Q, beschriebenen
Verfahren können die Benzodiazepine auch unmittelbar durch Umsetzen der 2-Aminobenzophenone
mit «-Aminocarbonsäuren oder deren funktioneilen Derivaten in mäßigen bis schlechten Ausbeuten erhalten
werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich auch in der l-Stellung substituierte Benzodiazepine in
einfacher Weise herstellen, die nach dem bekannten Verfahren aus den entsprechenden unsubstituierten
Benzodiazepinen hergestellt werden müssen und immer durch das Ausgangsmaterial verunreinigt anfallen.
Wegen ihres sehr ähnlichen Lösungsverhaitens ist die Reinigung der 1-substituierten Benzodiazepine
durch Umkristaiiisation nur schwer möglich.
Die bekannten Verfahren haben also ersichtliche Nachteile. Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil
schwer zugänglich, das Verfahren aufwendig, und infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion
sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der
o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino-4-pheny]-2(lH)-chinoline. Die in der
1-Stellung subsf:tuierten Derivate sind nur umständlich
in reiner Form herstellbar, da die Substitution in der Regel nicht quantitativ ve, 'äuft.
Im allgemeinen wird da", erfipdungsgemäße Verfahren
bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch ergeben manchmal höhere oder niedrigere Arbeitstemperaturen
bessere Ergebnisse. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol. Äthanol.
Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens
itöchiometrischer Menge verwendet. Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxydationsmittel
verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöchiometrische Menge an Chromtrioxid und führt die Umsetzung
bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminoalkylindol oder dessen Salz, z. B. das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem
Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden
beendet. Das rohe Benzodiazepin kann nach der Isolierung z. B. durch Umkristaiiisation aus einem Lösungsmittel,
wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt werden.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe. Beispiele für Alkenylreste
tind die Allyl-, Bulenyl- und Pentenylgruppe. Beispiele für Halogenalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sind die 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2-Chloräthyl-
und 3-Chiorpropylgruppe. Beispiele für Alkoxygruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppe. Beispiele
für die Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sind die Cyclopropylmethyl-,
Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppe.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminoalkylindole der allgemeinen Formel II sind neue
Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise,
z. B. durch Reduktion von Indul-2-carbonitriIen oder
Indol-2-iminoalkyl-Derivaten, herstellen lassen. Diese
Verbindungen werden ihrerseits durch Umsetzung von In.dol-2-carbonitriIen mit einer Grignard-Verbindung
hergestellt. Die Indol-2-carbonitrile werden
aus den entsprechenden Indol-2-carboxamiden durch Wasserabspaltung erbalten. Die Indol-2-caiboxamide
werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol-2-carbonsäuren
mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits entweder durch Umsetzung
eines Benzol diazoniumsalze« mit einem Benzylacetessigsäureester(vgl.
Chem. Abstr., Bd. 33 (1939), Spalte 5871 bis 5881) oder durch Umsetzung eines
Phenylhydrazins mit einem Phenylbrenztraubensäureester und Behandlung des erhaltenen Phenylhydrazons
mit einer Säure und anschließendem Verseifen des erhaltenen 3-Phenylindolcarbonsäure-{2)-esters hergestellt
werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen
Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur
weder beschrieben noch angeregt worden.
Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substitueiiten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl.
Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substitueiiten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl.
A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954). S. 23. Bull. Soc. Chim.
France 1950 M. S. 555 bis 561, und Journ. Org.
Chem., Bd. 27 (1962), S. 3784.
Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten,
daß 2-Aminoalkyl-3-phcnylindole der allgemeinen Formel Π durch Oxydation in die entsprechenden
2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III
N—C—CH-NH,
R1 O R?
umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist. Es ist
aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe
wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie
(Houben — Wey I), Bd.XI/2(1958),S. 181 und 182. Von 2-Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt,
daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neu-
6o· tralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer
Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1,3
- dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on - Verbindungen
liefern; vgl. Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, USA.-Patentschrift
3 202 699 und belgische Patentschrift 598 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn
man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27
81 2
(1962), S. 4676. Das erfindungsgemüße Verfuhren verläuft
nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminohenzophcnons
wird nicht durchlaufen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Läsung von 5 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 6,15 g 2-(l-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
(F. 251 bis 2531C; Zers.) und 40 ml Essigsäure unter Kühlung
und Rühren gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit wäßrigem
Ammoniak auf pH 5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther
umkristallisiert. Es werden 3,75 g 3-Methyl-S-phenyl^-chlor-U-dihydro^H-M-benzodiazepin-2-on
vom F. 222 bis 223" C erhalten, Ausbeute
68% der Theorie. Bei 7stündiger Ums-izung bei 60 C konnte eine Ausbeute von 72%, bei 30minutigem
Rückflußkochen eine Ausbeute von 53% der Theorie erhalten werden.
25
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2 - (1 - Aminoisobutyl) - 5 - chlor - 3 - phenylindolhydrochlorid
(F. 243 bis 245° C; Zers.) erhält man das 3-lsopropyl - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petrdäiher bei
226 bis 227 C schmilzt; Ausbeute 38% der Theorie.
Ozonhaltiger Sauerstoff wird 6 Stunden bei 10 C in ein Gemisch aus 3 g 2-(l-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
und 40 ml Essigsäure eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser
verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach
dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 wird das 3-Methyl-S-phenyl^-chlor-U-dihydro^H-M-benzodiazepin-2-on
vom F. 222 bis 223" C in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten.
Ozonhaltiger Sauerstoff wrd unter Rühren 1 Stunde bei 15"C in ein Gemisch aus 2g 2-(l-Aminoäthyl)-3
- phenyl - 5 - chlorindol - hyarochlorid und 30 ml Essigsäure eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert
i.;nd mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, und
es werden 1,4 g (75,5% der Theorie) 3-Methyl-5-phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on
erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Prismen bei 221 bis 222" C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivat
der allgemeinen Formel I
R1 O
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