DE2625029A1

DE2625029A1 - Verfahren zur herstellung von 3-phenylindol-2-carbonsaeurenitrilen

Info

Publication number: DE2625029A1
Application number: DE19762625029
Authority: DE
Inventors: Shigeaki Morooka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1975-06-04
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1976-12-30
Also published as: US4069230A; MX3179E; SE7606271L; SU620208A3; FR2313365A1; GB1494888A; ATA398076A; NL7605382A; CA1071637A; SE406586B; CH602639A5; AT352110B; HU173660B; FR2313365B1; DD126311A5

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

¹¹ Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylindol-2-carbonsäurenitrilen "

Priorität. 4. Juni 1975, Japan, Nr. 67 765/75

9. Juni 1975, Japan, Nr. 70 056/75

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von j5-Phenylindol-2-carbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel I

(ι)

in der R und Rp Wasserstoff- oder Halogenatome, C^-C,-Alkyl- oder C, ,-Alkoxyreste, Nitro-, Cyano- oder Trifluorinethylgruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, IU ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C^_-,-Alkyl- oder C-|_,-Alkoxyrest, eine Nitro-, Cyano- oder Dimethylaminogruppe und R^ ein wasserstoff- oder Halogenatom darstellt.

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Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Alkoxyreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- und n-Propoxygruppe. Spezielle Beispiele für die Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.

Die Indolverbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel III

(III)

in der R₁, Rp, R, und R^ die vorstehende Bedeutung haben und Rc ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt. Derartige Verbindungen sind beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 210 568 und 1 253 368 beschrieben. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die als Tranquilizer, Muskeirelaxantien, Antikonvulsiva und Hypnotika verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben antimikrobielle Eigenschaften.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt. Diese Verfahren verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:

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Methode A

CH-

K-K=C-CuOC₂Kc H

Cl-

COOC₂H₅

-COOH

(D

X bedeutet ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom; vgl. Chem. Pharm. Bull., Bd. 19, Nr. 2 (1971), Seiten 263 bis 272;

Methode B

HHp

C = O

N-CH₂-CII

SO₂-

C =

SO-

■H'^A CN I

(D

CH.

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vgl. J. Org. Chem., Bd. 37, Nr. 23 (1972.), Seiten 3624 bis 3625.

Diese Verfahren sind jedoch wegen der zahlreichen Reaktionsstufen umständlich und unwirtschaftlich. Außerdem ist das für die Methode B erforderliche 2-Aminobenzophenon nur in mäßiger Ausbeute zugänglich.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der 3-Phenylindol-2-carbonsäurenitrile der allgemeinen Formel I zu schaffen, das sich leicht zugänglicher Ausgangsverbindungen bedient, einfach durchführbar ist und in guten Ausbeuten verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylindöl-2-carbonsäurenitrilen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel II

(ID

in der R^, R^, R, und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem sauren Kondensationsmittel behandelt.

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Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft in einer Stufe. Die Verfahrensgemäß eingesetzten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Cyanessigsäureesters der allgemeinen Formel IV mit einem Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

NCCHCOORe

(IV)

KCCHCCO I

-*" CH₂

ΤΛ-!

(V)

CEo

= C-CN

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R-j, Rp» R3 und R^ die vorstehende Bedeutung. Rg bedeutet einen Alkylrest.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach Art der
Fischerschen Indolsynthese. Es sind zwar verschiedene Verfahren zur Herstellung von Indo!verbindungen nach Fischer bekannt, es ist jedoch kein Verfahren beschrieben, das zur Herstellung von Indolderivaten mit einer Cyanogruppe in der
2-Stellung führt. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird zum
ersten Mal die Fischersche Indolsynthese zur Herstellung von Indolderivaten mit einer Cyanogruppe in der 2-Stellung angewandt.

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Es- ist überraschend, daß im erfindungsgemäßen Verfahren die Cyanogruppen in den Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel II intakt bleibt, da bekannt ist, daß die Cyanogruppe unter den Bedingungen der Fischerschen Indolsynthese verändert wird. Beispielsweise wird, eine Cyanogruppe unter sauren Bedingungen nach folgendem Reaktionsschema verseift:

O O

HoG " ^!1

R₇-CH -^T* R₇-C-EH₂
.H' .

vgl. Rappoport, The Chemistry of the Cyano Group, Interscience Publishers, New York, 1970, S. 256.

In Gegenwart einer Säure erfolgt die Anlagerung eines Alkohols an die Cyanogruppe unter Bildung eines Iminoäthers nach folgendem Reaktionsschema:

SH

R₈-OH II ? > R₇-C-OR₈

vgl. Rappoport, a.a.O., S. 263.

In den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln bedeutet R₇ einen Alkyl- oder Arylrest und Rg einen Alkylrest.

Überraschendervreise werden im erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute durch Cyclisation der Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels erhaltene

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Spezielle Beispiele für bevorzugte saure Kondensationsmittel sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure.

Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser,

Propanol, Methanol, Äthanol,/Isopropanol, n-Butanol und Essigsäure.

Besonders bevorzugt wird eine Lösung eines Halogenwasserstoffs in einem niederen aliphatischen Alkohol, da dieses System besonders hohe Ausbeuten an 3-Phenylindol-2-carbonsäurenitrilen liefert. , .

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei Temperaturen von etwa O bis 200⁰C, vorzugsweise von etwa 50 bis 150⁰C durchgeführt werden.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

3-Phenyl-5-bromindol-2-carbonitril, 3-Phenyl-5-methoxyindol-2-carbonitril, 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carbonitril, 3-Phenyl-5-methylindol-2-carbonitril, 3-Phenyl-6-trifluormethylindol-2-carbonitril, 3-Phenyl-6-chlorindol-2-carbonitril, 3-Phenyl-7-cyanoindol-2-carbonitril, 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carbonitril, 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril, 3- (o-Chlorphenyl) -S-chlorindol^-carbonitril,

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5-(o-Chlorphenyl) -S-nitroindol^-carbonitril, 3- (m-Nitrophenyl )-5-chlorindol-2-cart)onitril, 3- (p-Methylphenyl) -5,6-methylendioxyindol-2-cart>onitril, 3_(p-Methoxyphenyl)-6-fluorindol-2-carbonitril, 3-(p-Dimethylaminophenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril und 3- (p-Cyanophenyl) -5-chlorindol-2~cart>onitril.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beisp. iel1

In eine Lösung von 4,0 g Phenylbrenztraubensäurenitril-pchlorpheny!hydrazon in 12 ml Isopropanol wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gründlich- gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,6 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril in weißen Nadeln vom F. 216 bis 217°C.

Beispiel 2

4 g o-Fluorphenylbrenztraubensäurenitril-p-chlorphenylhydrazon werden mit 2QmI einer lOprozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,5 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril als hellbraunes Pulver vom F. 185 bis 186⁰C.

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Beispiel 3

In eine Suspension von 5,0 g Phenylbrenztraubensäurenitril-pbromphenylhydrazon in 15 ml Essigsäure v/ird bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C 1,0 g wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird die erhaltene Suspension 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit einem Gemisch von Toluol und Wasser versetzt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 4,2 g 3-phenyl-5-Bromindol-2-carbonitril vom F. 227 bis 23O⁰C.

Gemäß Beispiel .3 werden folgende Verbindungen aus dem entsprechenden Phenylhydrazon hergestellt: 3-Phenyl-5-methoxyindol-2-carbonitril, F. 152 bis 154⁰C;

, F. 261 bis 263°C;

3-Phenyl-5-methylindol-2-carbonitril, F. 180 bis 183⁰C; 3-Phenyl-6-trifluormethylindol-2-carbonitril, F. 143 bis 145⁰C;

3-Phenyl-6-chlorindol-2-carbonitril, F. 235 bis 238⁰C; 3-Phenyl-7-cyanoindol-2-carbonitril, F. > 250⁰C; 3-Phenyl-5,7-dichlorindol-2-carbonitril, F. 229 bis 230⁰C; 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carbonitril, F. 166 - 167⁰C; 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril, F. 148,5 -15O,5°C1 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril, F. 162 - 164⁰C; 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindolT2-carbonitril, F. 218,5 -220⁰C; 3-(m-Nitrophenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril, F.> 250⁰C; 3-(p-Methoxyphenyl)-6-fluorindol-2-carbonitril, F. 225 - 226⁰C; 3-(p-Dimethylaminophenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril,

F. 150 - 153 C;

3-(p-Cyanophenyl)-5~chlorindol-2-carbonitril, F. > 250⁰C; 3-(p-Methylphenyl)-5 *ö-methylendioxyinäol-2-carbonitril,.

F..248 - 249,5 C.

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Claims

Patentansprüche

[J)/. Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylindol-2-carbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel I

(D

U
H ,JC K

in der R^ und PL, Viasserstoff- oder Halogenatome, Cj^ oder C₁ ,-Alkoxyreste, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, R-* ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C_1-^-Alkyl- oder C^-z-Alkoxyrest, eine Nitro-, Cyano- oder Dimethylaminogruppe und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel II

(II)

in der R^, Rp, R* und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem sauren Kondensationsmittel behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Propanol oder Essigsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Kondensationsmittel Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 50 bis 150⁰C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Chlorwasserstoff durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Alkohol durchführt.

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