DE2336718A1

DE2336718A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten oxazolinon-(5)-verbindungen

Info

Publication number: DE2336718A1
Application number: DE19732336718
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Gruber; Rudolf Dr Hurnaus; Borries Dipl Chem Kuebel; Wolfgang Prof Dr Steglich
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1973-07-19
Filing date: 1973-07-19
Publication date: 1975-02-06
Also published as: JPS5040561A; FR2237892B1; CH605860A5; FR2237892A1; US4339589A; US4264771A; GB1469307A

Description

BASF Aktietigeöellsobaxt

Unser Zeichen: O»Ζ. 30 015 D/L 6700 Ludwigshafen, 18. 7. 1973

Verfahren zur Herstellung von substituierten 0xazolinon-(5)-

Verbindungen

Die Erfindung betrifft die Herstellung 4-substituierter Oxazolinon-(5)-Verbindungen, die Vorstufen für «-substituierte Aminosäuren sind.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung 4-substituierter Oxazo— linon-(5)-Verbindungen gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-substituierte OxazoTinon-(5)-Verbindungen, die gegebenenfalls in 4-Stellung bereits einen Substituenten tragen, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsraittel in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins in 4-Stellung substituiert und gegebenenfalls die erhaltene 0xazolinon-(5)-Verbindung zur Aminosäure',hydrolysiert.

Ausgangsverbindungen sind 2-substituierte Oxazolinon-(5)-Verbindungen der allgemeinen Formel I

_o H 0

in der R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, einen geradkettigen oder verzweigten und gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 20, bevorzugt 1 bis 10, C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis Gliedern im Ring bedeutet.

Der bevorzugte aromatische Rest für R ist der Pbenylrest, der beispielsweise durch Halogen, Nitrogruppen, Alkoxygruppen oder

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niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl, Äthyl, substituiert sein kann.

Als substituierte Pbenylreste sind beispielsweise zu nennen Cblorphenyl, Brompbenyl, Mtrophenyl, Methoxyphenyl, Dimetboxypbenyl, Tolyl, Äthylpbenyl.

Als zweckmäßige Alkylreste für R seien beispielsweise genannt Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Heptyl, Octyl, Decyl oder Dodecyl.

Als Substituenten für die Alkylreste sind beispielsweise zu nennen Aminogruppen, die am Stickstoff einen Acylrest als Substituenten tragen, wie 1-Benzamino-isobutyl, 1-Benzamino-2-phenyl-äthyl, Benzaminoraetbyl, 1-Benzamino-äthyl und die entsprechenden Acetaminoreste. Weitere Substituenten für die Alkylreste sind Estergruppen, Cyanogruppen und Arylreste, insbesondere Phenylreste, wie Benzyl oder ß-Phenyläthyl.

Als cycloaliphatische Reste seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl genannt.

Die bevorzugten Ausgangsverbindungen sind 2-Phenyl-oxazolinon-(5)-Verbindungen, die in 4-Stellung bereits einen Substituenten tragen, so daß nach dem Verfahren der Erfindung 4>4-disubstituierfce Oxazolinon-Verbindungen hergestellt werden.

ρ
Als Substituenten für R kommen in Betracht Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen, die substituiert sein können, gegebenenfalls substituierte Arylreste oder Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Gliedern im Ring.

ο Im einzelnen seien beispielsweise für R genannt: als Alkylreste Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Pentadecyl;

als substituierte Alkylreste insbesondere durch Phenyl, gegebenenfalls substituiert, substituierte Alkylreste, wie Benzyl, ß-Phenyläthyl, ß-Phenylpropyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Acetoxybenzyl, Diacetoxybenzyl, Methylendioxybenzyl, p-Chlorbenzyl.

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Weiterhin sinä als Substituenten für die Alkylreste zu nennen Alkoxy-, Alkyltbio-, Acylamino- und Carbäthoxyreste, wie Methoxymetbyl, ß-Methyltbioätbyl, jf-Acetylaminopropyl, j-Benzaminopropyl, ^-Acetylaminobutyl, ^-Benzaminobutyl, Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl, ß-Carbätboxymethyl, ß-Carboätboxyäthyl.

Ala Arylreste für R sind beispielsweise zu nennen Phenyl, p-Chlorphenyl, Meth oxy phenyl, Mmetb oxy phenyl, Acetoxyphenyl, Nitropbenyl.

Als Cycloalkylreste für R sind beispielsweise zu nennen Cyelopentyl. Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.

Die als Ausgangsνerbindungen zu verwendenden Verbindungen der Formel I kann man in an sich bekannter Weise, wie beispielsweise in den Literaturstellen H.E. Carter, Organic Reactions, ToI. Ill, S. 198 (1946) oder J.W. Cornforth, "The Chemistry of Penicillin", H.I. Clarke, J.R. Jphnson, R. Robinson Editors, Princeton University Press (1949), S. 730 ff., beschrieben wird, erhalten.

Unter Alkylierungsmittel sind Verbindungen zu verstehen, mit denen man Alkylreste oder substituierte Alkylreste in Verbindungen der Formel I einführen kann.

Als Alkylierungsmittel kommen daher beispielsweise in Betracht: Alkylhalogenide, insbesondere Alkylbromide und -jodide mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutylbromid und -jodid, 2-lthylhexylbromid;

von den Alky!halogeniden können bevorzugt auch Allylhalogenide, wie Allylbromid oder Phenylcblorid, und Propargylhalogenide, wie Propargylbromid, verwendet werden; "

die Alkylreste können ihrerseits Substituenten tragen und dementsprechend können als Alkylierungsmittel Benzylhalogenide, z.B. Benzylchlorid, Benzylbromid, Nitrobenzylchlorid, Dimethoxybenzylchlorid, p-Chlorbenzylbromid, Methoxybenzylchlorid, 3,4-Methylendioxybenzylchlorid, Acetoxybenzylchlorid, p-Methylbenzylchlorid, 2,4-Dimethylbenzylchlorid, p-Methylbenzylehlorid, 3,4-Dimethylbenzylchlorid, Tritylchlorid oder Tritylborfluorid, Halogenmethylketone, wie Phenacylbromid, Chloraceton, Chloressig-

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säure oder Cbloressigester, z.B. Cbloressigsäureätbylester, verwendet werden.

auch Als Alkylierungsmittel kann beispielsweise/Tropyliumperchlorat verwendet werden.

In der Regel werden bei der Umsetzung der Ausgangsverbindung mit dem Alkylierungsmittel äquimolekulare Mengen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Base verwendet. Es kann aber auch eine der umzusetzenden Verbindungen im Überschuß verwendet werden.

Zweckmäßigerweise zu verwendende Lösungsmittel sind beispielsweise cblorierte alipbatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylencblorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Amide niederer aliphatischer Carbonsäuren, insbesondere Dimethylformamid, Hexamethylpbosphorsäure-triamid oder Dimetbylsulfoxid oder Lösungsmittelgemische der genannten Lösungsmittel.

Für sehr reaktive Alkylierungsmittel, wie z.B. Tritylcblorid, Tropyliurapercblorat oder Phenacylchlorid, ist ein wenig polares Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, zweckmäßig; für die Alkylierung mit Alky!halogeniden ist die Verwendung dipolarer aprotischer Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diraethylsulfoxid oder Hexametbylpbosphorsäure-triaraid bevorzugt.

Zweckmäßigerweise zu verwendende tertiäre Amine, die im allgemeinen in überschüssiger Menge verwendet werden, sind beispielsweise Triäthylamin, Äthyl-diisopropylamin, sogenannte Hünig'sehe Basen,FjN-Dimethyl-cyclohexylamin, Pyridin oder Picoline. Als Base hat sich Äthyl-diisopropylamin besonders bewährt.

Im allgemeinen werden die Umsetzungen bei Temperaturen um O⁰C bis zu Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßigerweise bis zu 100⁰C durchgeführt. Es kann auch zweckmäßig sein, bei Temperaturen unter O⁰C, beispielsweise -10⁰C und darunter, zu arbeiten.

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In manchen Fällen, "beispielsweise bei der Verwendung von Benzylcblorid oder Chloressigsäureäfhylester als Alkylierungsmittel, wird die Alkylierung durch einen Zusatz von Kaliumiodid gefördert.

Die Aufarbeitung der erhaltenen 4-substituierten Oxazolinon-Verbindungen bereitet keinerlei Schwierigkeiten und erfolgt nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise durch Zugabe von Wasser und Ausschütteln mit einem wasserunlöslichen organischen lösungsmittel.

Es ist überraschend, daß unter den erfindungsgemäßen. Reaktionsbedingungen aus gegebenenfalls 2-substatuierten 0xazolinon-(5)-Verbindungen sich die 4-substituierten und 4,4-disubstatuierten Oxazolinon-Derivate ohne Schwierigkeiten in guten bis sehr guten Ausbeuten herstellen lassen, während nach dem bekannten Stand der Technik, beispielsweise wie bei Acylierungen, Enoläther oder Gemische mit den entsprechenden Enoläthern zu erwarten sind.

Neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen seien die folgenden 0xazolinon-(5)-Verbindungen genannt:

4-(ß-Carbäth oxyäthy1)-4-cyclobeptatrieny1-2-ph eny1-oxazolinon-(5) (aus I, R₁ = C₆H₅, R₂ = CH₂OH₂CO₂C₂H₅ und Tropyliurapercblorat); 4-(ß-Carbäthoxyäthyl)-4-phenacyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) (aus I, R₁ = C₆H₅, R₂ = CH₂CH₂CO₂C₂H₅ und Phenacylbroraid); 4-Ätbyl-4-(4-acetaminobutyl)-2-phenyl-oxazolinon-(5) (aus I, R₁ = CgH₅, R₂ = (CH₂J₄HHCOC₆H₅ und Ätbyljodid); 4-(3,3-Dimethylallyl)-4-(^- benzaminopropyl)-2-phenyl-oxazolinon-(5) (aus I, R₁ = CgH₅, R₂ = (CH₂)^HHCOCH₅ und 3,3-Dimethylallylbromid); 4-Propyl-4-Qtacetaminopropyl)-2-phenyl-oxazolinon-(5) (aus I, R₁ = CgH₅, R₂ = (CH₂)^KHCOCH₅ und Propyljodid).

Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten Oxazolidone sind hervorragende Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Aminosäuren, bevorzugt von ct-substituierten Aminosäuren. Beispielsweise können oi-Alky!derivate von den Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin und die entsprechenden Horaminosäuren, Phenylalanin, geschützte Derivate des Tyrosins, Dopas, Lysins, Ornithins, Arginins, Histidins, Tryptophane und Halbester der Asparagin- und Glutaminsäure hergestellt werden.

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Dabei können die Oxazolinone als Reinsubstanzen oder in der Form, wie sie bei der erfindungsgemäßen Alkylierung entstehen, ohne daß sie einer Reinigung unterworfen werden, verwendet werden.

Die Hydrolyse zur Aminosäure wird in der Regel unter sauren Bedingungen nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Vorteilhaft wird dabei eine Mischung aus Eisessig und konzentrierter wäßriger Salzsäure verwendet.

Hierbei ist interessant, daß bei der Hydrolyse von 4-(Propin-(2)-yl)-2-phenyl-4~isopropyl-oxazolinon-(5) das Lävulinsäurederivat der Formel

CH₀-COCH,
⁰ ^CH-C-COOH

entsteht.

Weiterhin seien beispielsweise als Aminosäuren genannt c(-Phenacetyl-glutaminsäure, o(-Äthyllysin, oKPropyl-ornitbin, oi-(o-Nitrobenzyl)-ornithin.

Beispiel 1

4-Ally1-2-phenyl-4-benzy1-oxazolinon-(5): 10 g (40 raraol) 2-Phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) und 4,9 g (40 mmol) Allylbromid werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid mit 6,75 g (51,5 mraol) Äthyl-diisopropylamin 4 Tage lang bei. Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 200 ml Wasser versetzt und fünfmal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Es hin— terbleibt 4-Allyl-2-phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) als gelbes, analysenreines Öl in 10,8 g (93 ?°) Ausbeute.

(291,4): gef. C 78,27; H 6,18; IT 4,98 ber. C 78,36; H 5,88; Ή 4,81

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Beispiel 2

4-Isopropyl-4-allyl-2-phenyl-oxazolinon-(5):

4 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) werden mit 2,4 g Allylbromid und 3,0 g Äthyl-diisopropylamin in 20 ml absolutem Dimethylformamid "bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Ausgefallenes Aminbydrobromiä wird abgesäugt und die Lösung mit 150 ml Wasser versetzt. Dann wird fünfmal mit je 30 ml Metbylencblorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 n-Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Es binterbleibt 4,8 g einer gelblichen Flüssigkeit, d.i. 100 io Robausbeute an 4-IsOPrOPyIH-BlIyI^-Ph enyl-oxazolinon-(5). Die Hochvakuumdestillation ergibt 2,9 g (60 $) einer fast farblosen Flüssigkeit vom Ep q , 98°Ö.

₁₅₁₇₂ (243,3): gef. C 74,12; H 7,08; H 5,76 .

ber. C 74,09; H 7,03; IT 5,75

Beispiel 3

4-Isopropyl-4-benzy1-2-pbenyl-oxazolinon-(5):

4,0 g 4-Isopropyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5) werden mit 3,0g ithyldiisopropylamin und 2,53 g Benzylcblorid in 20 ml absolutem Dimetbylformamid unter Zusatz von etwas Kaliumiodid 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 150 ml Wasser verdünnt , und fünfmal mit je 30 ml Metbylencblorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit Wasser ausgesebüttelt, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abde'stilliert. Es hinterbleibt 4-Isopropyl-2-pbenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) als blaßgelbes Öl in ca. 85 $iger Reinheit. Die Destillation ergibt 2,3 g (40$) Ausbeute. '

Beispiel 4

4-Isopropy1-2-phenyl-4-(2-nitrobenzy1)-oxazolinon-(5): 4,0 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) werden mit 3,0 g Äthyldiisopropylamin und 3,42 g 2-lTitrobenzyleblorid in 20 ml absolutem Dimethylformamid bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Dann wird mit 150 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 30 ml Methylen

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Chlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 n-Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus Essigest er /Pe tr oläth er umkristallisiert. Es werden 6,6 g (66 tfo) 4-Isopropyl-2-phenyl-4-(2-nitrobenzyl)-oxazolinon-(5) als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113 "bis 116⁰C nach nochmaligem Umristallisieren von 121⁰C erhalten.

C₁₉H₁₈N₂O₄ (338,4): gef. C 67,26; H 5,57; N 8,28

her. C 67,45; H 5,36; IT 8,28

Beispiel 5

4-Isopropyl-2-phenyl-4-(2-oxo-phenyläthyl)-oxazolinon-(5): 11,8 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) und 12 g Phenacyl-"bromid werden in 20 ml Äthyl-diisopropylamin und 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dann erwärmt man 2,5 Stunden auf 7O⁰C, wobei sich ein dicker weißer Niederschlag bildet. Man dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit 0,1 η-Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft erneut ein. Die zurückbleibende Pestsubstanz wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert.

Ausbeute: 12,5 g (67 i°) 4-Isopropyl-2-phenyl-4-(2-oxo-phenyläthyl)-oxazolinon-(5) mit einem Schmelzpunkt von 151⁰C (aus Tetrahydrofuran).

C₂₀H₁₉NO₃ (321,4):

gef.	C 75,	07;	H	6	,03;	N	4	,42
ber.	C 74,	75;	H	5	,96;	N	4	,36
Beispiel	6

4-Isopropyl-2-phenyl-4-cycloheptatrienyl-oxazolinon-(5):

4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) wird in Methylenchlorid mit einer äquimolaren Menge Tropylium-perchlorat und Triäthylamin 12 Stunden lang bei O⁰C umgesetzt. Dann wird mit 0,1 n-Salzsäure ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt 4-Isopropyl-4-cycloheptatrienyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) als spektroskopisch reines, blaßgelbes Öl in über 90 # Ausbeute.

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OR/GINAL INSPECTEP

O.Z. JO 013

Beispiel 7

4-Isopropyl-2-/Ji '-benzamino^isobutyl/^-cyolobeptatrienyloxazolinon-(5):

Das Oxazolinon (aus F-Benzoyl-DL-Val-YaI-OH durch 15 Minuten lan ges Erhitzen auf 11O⁰C mit einem fünffachen Überschuß an Acetanhydrid erhalten) wird in Methylenchlorid mit äquimolaren Mengen Triäthylamin und Tropyliura-perchlorat 12 Stunden lang hei r> mit ■ '. _

O⁰G umgesetzt. Dann wird/0,1 η-Salzsäure ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermin-' dertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt 4-Isopropyl-2-/(i'-benzaraino)-isobutyl7-4-cycloheptatrienyl-oxazolinon-(5) als spektroskopisch reines, blaßgelbes Öl in über 90 fo Ausbeute.

Beispiel 8
2-Phenyl-4-triphenyloiethyl-oxazolinon-(5):

a) 6,0 g Tritylcblorid und 3,0 ml o(-Picolin werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu wird langsam eine Lösung von 3,2 g des 2-Pbenyl-oxazolinon-(5) in 30 ml Methylenchlorid unter Rühren zugetropft. Fach 2 Tagen Rühren wird die violette Lösung mit 40 ml 0,5 η-Salzsäure ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der zurückbleibende !Feststoff wird mit Essigester digeriert, abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. Es hinterbleiben 2,2 g (27 1°) 2-Phenyl-4--triphenylmethyl-o:xazolinon-(5) als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 183⁰C, nach Umristallisieren aus Benzol/Essigester beträgt der Schmelzpunkt 192⁰C (Zers.);

(403,5):

gef.	C	83,	37;	H	5,	14;	Ή	3	,30
ber.	C	83,	35;	H	5,	24;	Έ	3	,47

13,0 g Irityl-fluoroborat werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst, unter Eis/Kochsalz-Kühlung mit 6 ml absolutem «rversetzt und danach bei -10⁰C sehr langsam eine Lösung von 4,8 g 2-Pbenyl-oxazolinon-(5) in 60 ml Methylenchlorid unter Rühren zugetropft. Nach 2 Tagen wird mit 0,5 η-Salzsäure ausgeschüttelt, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abgezogen unter portionsweisem Ersatz

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durch Essigester. Dann wird der gebildete Fiederschlag abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Es hinterbleiben 6,1 g (50 ^c/o) vom Schmelzpunkt 182⁰C.

Beispiel 9

2-Phenyl-4,4-bis-cycloheptatrienyl-oxazolinon-(5): 5 g 2-Phenyl-oxazolinon-(5) werden mit 5 g Tropylium-percblorat und 10 ml Triätbylamin in 80 ml Benzol 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die violette Lösung versetzt man mit Essigester, schüttelt nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Natriumbydrogencarbonat-Lösung aus und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein. Der ölige Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Das 2-Phenyl-4,4-bis-cycloheptatrienyl-oxazolinon-(5) kristallisiert in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 109 bis 111⁰C. Die Ausbeute beträgt 3,45 g (33 #).

C₂₃H₁₉NO₂ (341,4): gef. C 80,35; H 5,72; N 3,99

ber. C 80,91; H 5,61; N 4,10

Beispiel 10

4-Methyl-2-phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5): 2,5 g 2-Phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) und 2,4 g Methyljodid werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid mit 2,4 g Äthyldiisopropylamin 5 Stunden lang bei 9O⁰C gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 n-Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Durch Hochvakuumdestillation des Rückstandes wird ein farbloses Öl vom Kp 113 bis 115⁰C (0,07 Torr) in 0,9 g (34 #) Ausbeute erhalten.

C₁₇H₁₅NO₂ (265,3): gef. C 76,64; H 5,85; N 5,30

ber. C 77,00; H 5,70; N 5,28

Beispiel 11
4-(4-Isopropy1-2-pbenyl-oxazolinon-(5)-y1)-essigsäureäthylester: 4,0 g 4-Ieopropyl~2-phenyl-oxazolinon-(5) und 4,9 g Chloressigsäureäthylester werden mit 6,0 g Äthyl-diisopropylamin und 1,0 g

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Kaliumiodid in 20 ml absolutem Dimethylformamid 6 Stunden lang bei 95⁰C geröhrt. Dann wird mit 20 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 30 ml Metbyleneblorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit V/asser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Durch Hochvakuumdestillation des Rückstandes wird ein gelbes Öl vom Ep 130⁰C (0,15 Torr) in 4,35 g (75 $) Ausbeute erhalten.

C₁₆H₁₉NO₄ (289,3): gef. C 66.,20; H 6,62; Ή 5,05

ber. C 66,43; H 6,62; Ή 4,84

Beispiel 12
a) 4-(2-Phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5)-yl)-essigsäureäthylester: 2,5 g 2-Pbenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) und 2,45 g Chloressigsäureäthylester werden mit 3,6 g Äthyl-diisopropylamin und 0,5 g Kaliumiodid in 10 ml absolutem Dimethylformamid 6 Stunden lang bei 95⁰C gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 20 ml Metbylencblorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleiben 2,9 g eines braunen Öles, das im Kühlschrank langsam kristallisiert. Umkristallisieren in Ätber/Petroläther ergibt 1,50 g (45 1<>) farblose Kristalle vom Schmelz-

punkt 80⁰C

•

,4):

gef.

C

71

,13;

H

5

,84;

N

4,

23

^σ20^Η19^ΙΓ04

(337

ber.

C

71

,20;

H

5

,68;

Ή

4,

15

b) 0,5 g 4-(2-Phenyl-oxazolinon-(5)-yl)-essigsäureäthylester und 0,26 g Benzylchlorid werden mit 0,3 g Ätbyl-diisopropylamin und 0,1 g Kaliumiodid in 5 ml absolutem Dimethylformamid 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung wie bei Beispiel 12 a) ergibt 0,6 g gelbes Öl, das mit dem unter 12 a) erhaltenen Produkt übereinstimmt.

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Beispiel 13
4-Ätbyl-4-benzyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5):

2.5 g 4-Benzyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5) und 3,0 g Äthyljodid werden mit 3,0 g Ätbyl-diisopropylamin in 10 ml absolutem Dimethylformamid 9 Stunden "bei 95⁰C gerührt. Dann wird mit 100 ml V/asser verdünnt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Hochvakuumdestillation ergibt 0,9 g (32 $) 4-Äthyl-4-benzyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5) als blaßgelbes Öl vom Kp 127⁰C (0,04 Torr). Nach dem ITMR-Spektrum rein.

Beispiel 14
2-Benzyl-4-isopropyl-4-(propen-2-yl)-2-oxazolinon-(5):

2.6 g 2-Benzyl-4-isopropyl-2-oxazolinon-(5) und 3,0 g Allylbromid werden mit 4,5 g Äthyl-diisopropylamin in 15 ml absolutem Dimethylformamid 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das rotgelbe Öl liefert bei der Hochvakuumdestillation 2,0 g (65 io) 2-Benzyl-4-isopropyl-4-(propen-2-yl)-2-oxazolinon-(5) als farblose Flüssigkeit, Kp 107 bis 111⁰O (0,2 Torr).

Beispiel 15
4-(Propin-(2)-y1)-2-ph eny1-4-benzy1-oxazolinon-(5):

2,5 g 2-Pbenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) und 2,4 g Propargylbromid werden mit 3,0 g Äthyl-diisopropylamin in 10 ml absolutem Dimethylformamid

a) 4 Stunden bei 95⁰C gerührt oder

b) 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt.

In beiden Fällen wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit je 100 ml 0,5 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung

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und Wasser gewaschen. Anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die "hint erbleib end en Öle kristallisieren allmählich aus. Durch Umkristallisieren in Äfher/Petroläther werden jeweils 1,25 g (43 1°) gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 64⁰C erhalten; nach Hochvakuumdestillation Kp_n , 160⁰C analysenrein, fast farblos,

ο *
Schmelzpunkt 64 C.

C₁₉H₁₅ITO₂ (289,2): gef.: C 78,51; H 5,29; . IT 5,06

ber.: C 78,90; H 5,22; Έ 4,84 · ■

Beispiel 16
4-Isopropyl-4-(propin-2-yl)-2-phenyl-oxazolinon-(5):

2,0 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) und 2,4 g Propargylbromid werden mit 3,0 g Äthyl-diisopropylarain in 10 ml absolutem Dimethylformamid 3,5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, je einmal mit 100 ml 0,5 n-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Durch Hochvakuumdestillation des hinterbliebenen Öles wird eine farblose Flüssigkeit vom Kp_{0 25} 105 bis 104⁰C in 1,75 g (72,5 fi) Ausbeute erhalten.

(241,3): gef.: C 74,54; H 6,39; N 5,81 ber.: C 74,66; H 6,26; F 5,81

Hydrolyse von 4-substituierten 0xazolinonen-(5) zu ^-Aminosäuren:

1. ot-Benzyl-valin aus 4-Isopropyl-2~phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5)

2,0 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) und 1,9 g Benzylchlorid werden mit 2,5 g Athyl-diisopropylamin und 0,5 g Kaliumjodid in 10 ml absolutem Dimethylformamid 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Dimethylformamid unter Druckverminderung abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit je 100 ml 0,5 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge-

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dampft. Es binterbleiben 2,8 g blaßgelbe Flüssigkeit, die gemäß dem FMR-Spektrum aus 85 $> 4-Isopropyl-2-phenyl-4-benzyloxazolinon-(5) und 15 1° Benzylchlorid bestebt.

Diese Flüssigkeit wird in 15 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure gelöst und 7 Stunden bei 95⁰C gerührt. Dann wird unter Druckverminderung abgedampft und in einem Cbloroform-Wasser-Gemisch (Verbaltnis 1 : 1) aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, eingeengt und mit n-Butylamin neutralisiert bis zum pH-Wert 7. Dann wird zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Peststoff mit Metbanol geschüttelt, abgesaugt und mit wenig Methanol nacbgewascben.

Die Ausbeute an oc-Benzyl-valin beträgt 0,73 g, das sind 35 ί> in Bezug auf das eingesetzte 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5). Farbloses Pulver, sublimiert ab 240⁰G.

C₁₂H₁₇ITO₂ (207,3)

MS (bocbauflösend): 208,135; ^G

2. ot-(2-Uitrobenzyl)-valin aus 4-Isopropyl-2-pbenyl-4-(2-nitrobenzyl)-oxazolinon-(5):

1,7 g 4-Isopropyl-2-pbenyl-4-(2-nitrobenzyl)-oxazolinon-(5) werden in 15 ml Eisessig und 15 ml konzentrierter Salzsäure 6 Stunden lang bei 95⁰C gerührt. Dann wird unter Druckverminderung eingedampft, in 30 ml Wasser aufgenommen und mit Tetracblorraetban ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck auf ca. 10 ml eingeengt. Dann wird mit Natriumhydroxid und zuletzt mit ITatriumbicarbonat neutralisiert zu dem pH-Wert 7. Es entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und aus Metbanol umkristallisiert wird. 0,9 g Ausbeute entsprechen 72 i>\ Schmelz punkt 262⁰C (Zers.).

(252,3): gef. C 56,97; H 6,62; IT 11,12 ber. C 57,16; H 6,39; N 11,11

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3. ot-(p-Nitrobenzyl)-valin aus 4-Isopropyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5):

4,0 g ^lsopropyl-Z-ptienyl-oxazolinon-(5) und 3,4 g p-Mtrobenzylchlorid werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid mit 3,0 g Ätbyl-diisopropylarain und 0,3 g Kaliumiodid bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Dann wird mit 200 ml Wasser verdünnt, fünfmal mit je 30 ml Metbylencblorid extrahiert und die vereinigte organische Phase mit 0,5 η-Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zurück bleiben 6,0 g eines braunen Öles, nach dem NMR-Spektrum 82 fo 4-Isopropyl-2-phenyl-4-(p-nitrobenzyl)-oxazolinon-(5) enthaltend. Dieses Öl wird in 30 ml Eisessig gelöst, mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 6 1/2 Stunden lang bei 95⁰C gerührt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einem Essigester-Wasser-G-emisch (Verhältnis 1 : 1) gelöst und die wäßrige Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird auf ca. 10 ml eingeengt und mit Uatriumbicarbonat neutralisiert zum pH-Wert 7. Es entsteht ein farbloser ITiederschlag, der abgesaugt und mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 2,2 g, das sind 44 $, bezogen auf 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5);farbloses Pulver, sublimiert ab ca. 27O⁰C.

C₁₂H₁₆IT₂O₄ (252,2): gef. C 56,73; H 6,25; N 10,9t

ber. C 57,15; H 6,39; N 11*11

4. iX-Methyl-pheny!alanin aus 4-Methyl-2-pbenyl-4-benzyl~oxazolinon-(5):

2.5 g 2-Phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) und 2,8 g Methyljodid werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid mit 3,0 g Äthyldiisopropylarain 5 Stunden lang" bei 90⁰C gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml 0,5 η-Salzsäure und mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, anschließend wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel abdestilliert. Zurück bleiben

2.6 g gelbes Öl, nach dem NMR-Spektrum zu 75 $ aus .'4-Methy 1-2-pbenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5) bestehend.

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Dieses Öl wird in 20 ml Eisessig gelöst, mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 5 Stunden lang bei 95⁰C gerührt. Dann wird eingedampft, in 50 ml Wasser und 50 ml Essigester aufgenommen und die wäßrige Phase abgetrennt und erneut eingedampft. Nach dem Lösen in wenig Wasser wird die Substanz auf eine Säule mit 50 ml Levatit MP 62-Ionenaustauscher (OH-Porra) gegeben und mit 200 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, zurück bleibt ein farbloses Pulver: 0,9 g, das sind 50 fo Ausbeute, bezogen auf 2-Phenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5); sublimiert ab ca. 230⁰C.

C₁₀H₁₃NO₂ (179,2): gef. C 66,45; H 7,30; N 7,78

ber. C 67,03; H 7,31; N 7,81

(x-Benzy!-asparaginsäure aus 4-(2-Pbenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5)-y1)-essigsäureäthy!ester:

2,5 g 2-Phenyl-4-benzyl-oxazolinon—(5) und 2,45 g Chloressigester werden mit 3,0 g Äthyl-diisopropylarain und 0,5 g Kaliumiodid in 10 ml absolutem Dimethylformamid 6 Stunden lang bei 95⁰C gerührt. Dann wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser ausgeschüttelt und wieder eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird in 25 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden lang bei 90⁰C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in wenig Wasser/Methanol gelöst, mit n-Butylamin neutralisiert und mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 abgepuffert. Es wird wieder eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Beim Stehen über Nacht entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt wird. 0,67 g entsprechen 30 $ Ausbeute, bezogen auf 2-Pbenyl-4-benzyl-oxazolinon-(5). Weißes Pulver, Zersetzung über 275⁰C.

C₁₁H₁₃NO₄ (223,2): gef. C 59,37; H 6,11-; N 6,36

ber. C 59,20; H 5,86; N 6,27

ot-Isopropy 1-3,4-dimeth oxy ph eny !alanin aus 4-Isopropyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5):

2,0 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolinon-(5) und 1,86 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid werden mit 1,5 g Äthyl-diisopropylamin

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und 0,5 g Kaliumiodid in 10 ml absolutem Dimethylformamid 7 Tage bei Raumtemperatur gerübrt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 20 ml Metbylencblorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 η-Salzsäure und mit Wasser gewascben, anscbließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Es bleiben 3,45 g eines bellgelben Öles zurück, das nacb dem NMR-Spektrum zu ca. 65 i° aus dem gewünscbten Produkt bestebt.

Dieses Öl wird in 20 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure gelöst und 6 Stunden bei 95°C gerübrt. Dann wird unter Druckverminderung eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus je 50 ml Essigester und 50 ml Wasser aufgenommen. Man trennt die wäßrige Pbase ab und engt sie auf ca. 10 ml ein. Dann neutralisiert man mit n-Butylarain, fällt die Aminosäure durch Zugabe von Methanol/Äther aus und saugt ab.

Die Ausbeute an ;v-Isopropyl-3,4-dimethoxypbeny!alanin beträgt 0,4 g, das sind 15 $ in Bezug auf das eingesetzte 4-Isopropyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5). Farbloses Pulver, das oberbalb von 260⁰C schmilzt.

(X-Methyl-3_}4-dimetboxyphenylalanin aus 4-Methyl-2-pbenyl-oxazolinon-(5):

1,75 g 4-Metbyl-2-pbenyl-2-oxazolinon-(5) und 1,86 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid werden mit 1,5 g Äthyl-diisopropylamin und 0,3 g Kaliumjodid in 10 ml absolutem Dimethylformamid 4 Tage bei Raumtemperatur gerübrt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je"20 ml Metbylencblorid extrabiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5 n-Salzsäure und mit Wasser gewascben, anscbließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende bellgelbe Öl (3,1 g) bestebt nacb dem NMR-Spektrum zu ca. 50 $> aus dem gewünscbten Produkt. Man löst das Öl in 10 ml Eisessig, versetzt mit 10 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure und rührt 7Stunden bei 95⁰C Nacb Eindampfen unter Druckverminderung wird in je 50 ml Wasser und Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, wobei eine größere

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Menge unlösliches Harz abgetrennt wird. Die Wasserphase wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Lösen in Methanol auf eine Säule mit 50 ml Lewatit MP 62 (OH-IOrm) gegeben. Nach Elution mit 100 ml Methanol wird das Eluat eingeengt und das Produkt mit Äther ausgefällt. Ausbeute 0,35 g, das sind 15 ^f bezogen auf das eingesetzte 4-Methyl-2-pbenyloxazolinon-(5). Weißes Pulver, das sich gegen 230⁰C zersetzt.

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Claims

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Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung 4-substituierter 0xazolinon-(5)-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-substituierte Oxazolinon-(5)-Verbindungen, die gegebenenfalls in 4-Stellung bereits einen Substituenten tragen, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in einem aprotischen lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins in 4-Stellung substituiert und gegebenenfalls die erhaltene 0xazolinon-(5)-Verbindung zur Aminosäure hydrolysiert.

BASi¹ Aktiengesellschaft

J)

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