CH421963A - Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen

Info

Publication number
CH421963A
CH421963A CH970663A CH970663A CH421963A CH 421963 A CH421963 A CH 421963A CH 970663 A CH970663 A CH 970663A CH 970663 A CH970663 A CH 970663A CH 421963 A CH421963 A CH 421963A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
hydroxylamine
amino
solution
mol
isoxazole
Prior art date
Application number
CH970663A
Other languages
English (en)
Inventor
Bretschneider Hermann Dr Prof
Fitz Egon
Wilhelm Dr Kloetzer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to GB1050453D priority Critical patent/GB1050453A/en
Priority to BE636533D priority patent/BE636533A/xx
Priority to NL297048D priority patent/NL297048A/xx
Priority to NL132128D priority patent/NL132128C/xx
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH970663A priority patent/CH421963A/de
Priority to DE19631520327 priority patent/DE1520327A1/de
Priority to LU44311D priority patent/LU44311A1/xx
Priority to SE9201/63A priority patent/SE321092B/xx
Priority to DK401963AA priority patent/DK113321B/da
Priority to CH1045263A priority patent/CH443229A/fr
Priority to FR945545A priority patent/FR1410207A/fr
Priority to NO149825A priority patent/NO115360B/no
Priority to AT569264A priority patent/AT244338B/de
Priority to DE19641445902 priority patent/DE1445902A1/de
Priority to DEH53243A priority patent/DE1280873B/de
Priority to AT599264A priority patent/AT242698B/de
Priority to US383994A priority patent/US3242189A/en
Priority to NL646408283A priority patent/NL144279B/xx
Priority to SE9018/64A priority patent/SE300986B/xx
Priority to FR983229A priority patent/FR3957M/fr
Priority to FR983553A priority patent/FR1411121A/fr
Priority to FR983959A priority patent/FR1411132A/fr
Priority to BR161413/64A priority patent/BR6461413D0/pt
Priority to BE651386D priority patent/BE651386A/xx
Priority to BE651387D priority patent/BE651387A/xx
Priority to BR161412/64A priority patent/BR6461412D0/pt
Priority to NL6408919A priority patent/NL6408919A/xx
Priority to GB31318/64A priority patent/GB1011850A/en
Priority to GB31317/64A priority patent/GB1011849A/en
Priority to DK387964AA priority patent/DK108309C/da
Priority to ES0302818A priority patent/ES302818A1/es
Priority to DK387864AA priority patent/DK104461C/da
Priority to ES0302819A priority patent/ES302819A1/es
Priority to OA51034A priority patent/OA00939A/xx
Priority to SE3965/66A priority patent/SE320368B/xx
Publication of CH421963A publication Critical patent/CH421963A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/04—Preparatory processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00076—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements inside the reactor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
    • B01J2219/00094—Jackets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00162—Controlling or regulating processes controlling the pressure
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00168—Controlling or regulating processes controlling the viscosity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


      Verfahren    zur Herstellung von     Aminoisoxazolen       Die Erfindung betrifft ein neues, technisch     vor-          teilhaftes        Verfahren    zur     Herstellung    von     3-Amino-          isoxazolen    der     Formel     
EMI0001.0010     
         worin        R1    und     R2    je ein Wasserstoffatom, eine     Alkyl-,          Aralkyl-    oder     Arylgruppe    bedeuten.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass man ein     a,ss-Dihalogen-carbon-          säurenitrü    der Formel  
EMI0001.0020     
    oder ein     a,ss-ungesättigtes        a-Halogencarbonsäurenitril     der Formel  
EMI0001.0023     
    in welchen     Formeln        X1    und     X2    Halogenatome bedeu  ten, in alkalischem Medium mit     Hydroxylamin    oder  einem     in;

      der     Aminogruppe        geschnitzten        Hydroxyl-          amin        zu        einem    3     Aminio-isoxazol    der     Formel    I     cycli-          siert.     



  Als     R1-    bzw.     R2-Substituenten    kommen bei  spielsweise niedere     Alkylgruppen    mit 1-6 Kohlen  stoffatomen,     insbesondere        Methyl,    ferner     Benzyl,            Phenäthyl    und     Phenyl    in Betracht. Die beiden Sym  bole     R1    und     R2    können gleiche oder verschiedene  Bedeutung besitzen.

   Sie können beispielsweise beide  je ein Wasserstoffatom oder beide je eine     Alkyl-,          Aralkyl-    oder     Arylgruppe,    die unter sich gleich oder  verschieden sein können, bedeuten oder es kann das  eine Symbol ein Wasserstoffatom und das andere  eine     Alkyl-,        Aralkyl-    oder     Arylgruppe    darstellen.     X1     und     X2    sind     vorzugsweise    zwei     gleichartige    Halogen  atome,     insbesondere        Brom-    oder Chloratome.  



  Beispiele von Ausgangsstoffen der Formeln Ha  und     Ilb,    die bei der     erfindungsgemässen        Cyclisie-          rungsreaktion    dasselbe     3-Amino-isoxazol    (Formel I)  ergeben sind a) das     a,ss-Dibrom-buttersäurenitril        und     b) das     a-Brom-crotonsäurenitril.    Bei Verwendung  von     Monohalogencarbonsäurenitrilen    der Formel     IIb     resultieren als     Cyclisierungsprodukte    ausschliesslich  solche     3-Amino-isoxazole    der Formel I,

   worin     R1    ein  Wasserstoffatom bedeutet.  



  Die als Ausgangsstoffe bevorzugten     a,ss-Dihalo-          gencarbonsäurenitrile    der Formel     IIa    können leicht  aus den entsprechenden     a,ss-ungesättigten        Carbon-          säurenitrilen    durch Halogenanlagerung erhalten wer  den, so z. B. das     a,ss-Dibrom-isobuttersäurenitril    aus  dem     Methacrylsäurenitril.    Die     a,ss-ungesättigten          a-Monohalogenverbindungen    der Formel     IIb    können  z.

   B. aus den eben genannten     a,ss-Dihalogenverbin-          dungen    der Formel Ha durch Entzug eines Moleküls  Halogenwasserstoffs gewonnen werden.  



  Eine Isolierung der auf diese Weise hergestellten       Dihalogen-    bzw.     Monohalogenverbindungen    der For  meln Ha     bzw.        IIib    vor :der     Umsetzung        mit        .der        Hydr-          roxylaminkomponente    ist nicht nötig und,     zumindest     bei den labileren Vertretern dieser Verbindungs-           gruppe,    auch nicht von Vorteil.

   In der Regel wird  man     vielmehr    die rohen Lösungen, wie sie bei der       Herstellung    der     halogenierten        Carbonsäurenitrile    an  fallen, direkt für die     Cyclisierungsreaktion    verwen  den.  



  Verwendet man bei der     erfindungsgemässen          Cyclisierung    freies     Hydroxylamin,    so     können    sich  unter Umständen (am ehesten bei Verwendung von  Verbindungen der Formel     IIa    mit     R1    = Wasserstoff)  neben den     3-Aminoverbindungen    der Formel I     in     untergeordneter Menge auch die entsprechenden       5-Aminoisomeren    bilden.

   Die     Bildung    dieser Neben  produkte unterbleibt praktisch     völlig;    wenn man     mit          N-geschütztem        Hydroxylamin,    insbesondere mit       einem        N-Acyl-hydroxylamin,    arbeitet.

   Die N     Acyl-          Schutzgruppe    kann sich beispielsweise von     aliphati-          schen    oder     aromatischen        Carbonsäuren,    wie der  Ameisensäure, Essigsäure,     Propionsäure    oder     Ben-          zoesäure,    ableiten. Dementsprechend kann man bei  spielsweise     N-Formyl-,        N-Acetyl-    oder     N-Benzoyl          hydroxylamin    als     Hydroxylaminkomponente    einset  zen.

   Ein besonders bevorzugtes     N-Acylderivat    von       Hydroxylamin    ist das     N-Carbamoyl-hydroxylamin          (Hydroxyhamstoff).    Dieses     Hydroxylaminderivat     verbürgt einen besonders einheitlichen, spezifisch  und     in.    hoher Ausbeute zu den     3-Amino-Verbindun-          gen    der Formel I führenden Reaktionsverlauf.  



  Ebenso wie die Halogenkomponente braucht  auch die     Hydroxylaminkomponente    nicht     in    reiner  Form eingesetzt zu werden. Anstelle von     kristallisier-          tem,    reinem     N-Carbamoyl-hydroxylamin    kann man  ohne weiteres auch rohe Lösungen desselben ver  wenden, wie sie bei Darstellung dieser     Verbindungen,     z. B. aus     Hydroxylaminsalzlösungen,        Carbaminsäu-          reäthylester        und        Alkalihydroxyden,    erhalten werden.  



  Die     Cyclisierungsoperation    kann z. B. in     wässri-          ger,        Wässrig-alkoholischer    (z. B.     wässrig-methanoli-          scher)    oder     alkoholischer    Lösung durchgeführt wer  den. Die erforderliche     Alkalinität    des Reaktionsme  diums     kann    durch Zusatz von Alkalien, wie     Alkali-          metallhydroxyden,        -carbonaten    oder     -alkoholaten          .(z.    B.

   Natrium- oder     Kaliumhydroxydoder        Natriusn-          .äthylat)    erhalten werden.     Vorzugsweise    verwendet  man pro     Mol        Dihalogencarbonsäurenitril        (Formel     Ha) rund 3     Mol    Alkali und pro     Mol        Monohalogen-          carbonsäurenitril        (Formel   <B>Hb)</B>     rund    2     Mol    Alkali.  



  Nach     einer    bevorzugten     Ausführungsart    der       Cyclisierungsoperation    gibt man, zweckmässig unter       Kühlung,    die     Halogenkomponente    (Formel     IIa    bzw.

         IIb)    zu einer     wässerig-,alkalischen        Lösung    der     Hydr-          oxylaminkomponente.    Das     :Reaktionsgemisch        wind     hierauf, gegebenenfalls unter Zusatz     eines        Alkanols,     wie Methanol, zunächst bei     ungefähr    Raumtempera  tur gehalten, vorzugsweise     unter    Durchmischen, und  anschliessend     kurz    erwärmt,     zweckmässig    auf eine  Temperatur von etwa 80-100  C.

   Die resultierenden  basischen     Cyclisierungsprodukte    können auf     übliche          Art    von neutralen Begleitstoffen abgetrennt werden,  beispielsweise durch Extraktion der wässerigen Phase       mit    Essigester oder einem anderen organischen, mit    Wasser nicht mischbaren     Lösungsmittel    (wie Benzol,  Äther     etc.),    Behandlung des     Essigester-Exträktes    mit  einer     Mineralsäure    (z.

   B. 2n Salzsäure, wodurch dem  Extrakt die basischen Anteile entzogen werden), Sät  tigung der sauren wässerigen Lösung     mit        Kaliumcar-          bonat    und erneute Extraktion mit Essigester:  Das als Hauptprodukt der     Cyclisierungsreaktion     erhaltene     3-Amino-isoxazol    der Formel I kann ge  ringe Mengen eines noch     halogenhaltigen        Cyclisie-          rungsprodukts    als Nebenprodukt enthalten.

   Bei die  sem Nebenprodukt handelt es sich vermutlich um ein       4,5-Dihydro-4-hälogen-isoxazol    der Formel  
EMI0002.0120     
    worin     RI,        R2    und     X1    die obige Bedeutung besitzen.

    Die     3-Amino-isoxazole    der Formel 1,     insbeson-          dere    das     3-Amino-5-methyl-isoxazol,    das     3-Amino-          4-anethyl-isoxazol,    das     3-@#A        -4,.5-dimethyl-isox-          azol    !oder das     3,Amno-isoxazol,        können        als    Zwi  schenprodukte zur Herstellung von entsprechenden,       chemotherapeutisch        ,aktiven        3-;

  SuIfanilamido-          4-R1-5-R2-isioxazolen        verwendet    werden, in     die     sie auf an sich bekannte Art durch Kupplung mit  einem     Benzolsulfohalogenid        übergeführt    werden  können. Die     3-Amino-isoxazole    der Formel I brau  chen für die nachfolgende Kupplung nicht isoliert zu  werden. Sie können auch in Lösung, z. B.     in        benzoli-          scher    Lösung, wie sie nach der     Cyclisierungsstufe    er  halten wird, eingesetzt werden.

   Desgleichen brauchen  auch die     allfällig    vorhandenen     Dihydrohalogenbasen     der Formel     III    nicht entfernt zu werden, da unter den  Bedingungen der Kupplungsreaktion ohnehin und  sogar besonders leicht     Dehydrohalogenierung        erfolgt,     so dass als Kupplungsprodukte     ausschliesslich    halo  genfreie     3-Sulfanüanlldo-4-Rl-5-R2-isoxazole    resul  tieren.

   Die Begleitstoffe der Formel<B>111</B> können aber       erwünschtenfalls    auch auf an sich bekannte Art  durch     Alkalieinwirkung,    gegebenenfalls unter Erhit  zen, zu den     Isoxazolen    der Formel I     dehydrohaloge-          niert    werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  5 g (0,075     M01)    frisch destilliertes     Crotonsäureni-          tril    werden mit 6 ml absolutem Methanol gemischt  und unter     Rühren    und Eiskühlung tropfenweise mit  12 g (0,075     Mol)    Brom versetzt. Das Gemisch wird  12 Stunden bei 0  C und weitere 24 Stunden bei  20  C im Dunkeln aufbewahrt.

   Dann wird die rot  braune Lösung, die kein Brom     mehr    enthält,     im    Ver  laufe von 5 Minuten unter     Rühren    in eine Lösung  von 9 g (0,225     Mol)        Natriumhydroxyd    und 5,7 g  (0,075     Mol)        N-Carbamoyl-hydroxylamin        in    50     ml     Wasser eingetropft, wobei die Innentemperatur auf  8  C gehalten wird. Dann wird das Gemisch 45 Stun  den bei 20  C geschüttelt, hierauf unter     Rückfluss    3  Stunden im Wasserbad     erwärmt    und anschliessend      unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft.

    Die letzten Reste Wasser werden mit Benzol     azeotrop          abdestilliert.    Hierauf wird     derTrockenrückstand    zwei  mal mit je 50     ml    heissem Benzol extrahiert, worauf  die     vereinigten        Benzolextrakte    .auf ca. 40     .ml    ein  geengt werden.

   Man erhält so eine rohe     benzolische     Lösung von rohem     3-Amino-5-methyl-isoxazol.    Aus  dem so erhaltenen rohen     3-Amino-5-methyl-isoxazol     lassen sich durch Umsetzung der     benzolischen     Lösung mit     p-Acetamino-benzolsulfochlorid    (in Ge  genwart von     Pyridin)    und anschliessender Hydrolyse  der     p-Acetaminogruppe   <B>10,8</B> g reines     3-Sulfanilami-          do-5-methyl-isoxazol    gewinnen.  



  <I>Beispiel 2</I>       ,Eine    Lösung des     Natriumsalzes        von        N-Carb-          amoyl-hydroxylamin        [hergestellt    .aus     Äthyllumethan        .ge-          mäss        Org.        Syntheses    40, Seite 60; berechneter Gehalt  11,4 g     N-Carbamoyl-hydroxylamin]    wird unter Küh  lung mit 12 g (0,3     Mol)        Natriumhydroxyd    in 20 ml  Wasser versetzt.

   Bei 8  C tropft man eine     methanoli-          sche    Lösung von rohem     a,ss-Dibrom-buttersäurenitril     [hergestellt aus 10 g (0,15     Mol)        Crotonsäurenitril,     12 ml absolutem Methanol und 24 g (0,15     Mol)     Brom] zu der     N-Carbamoyl-hydroxylamin-Lösung;     worauf das Gemisch 40 Stunden bei 20  C geschüt  telt und dann noch 3 Stunden auf 90  C erwärmt  wird. Der nach Eindampfen unter reduziertem Druck  erhaltene Trockenrückstand wird zweimal     mit    je  100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten     Benzolex-          trakte    werden auf 80 ml eingeengt.

   Man erhält so  eine wasserfreie     Benzollösung    von rohem     3-Amino-          5,mmethyl-isoxazol,    aus dem sich 20     g    rohes     3-Sulf-          annlamido-5-methyl-isoxazol        gewinnen    lassen.  



  <I>Beispiel 3</I>       ,Zu        einer        Lösung    von 7     .g   <B>(0., 175</B>     Mol)        Natrium-          hydnoxyd,    in 40     ml    Wasser wenden bei     -110     C     portio-          nenweise    5,:2 g (0,075     Mol)        Hydroxylamin-hydro-          chlenüd        gegeben.    Dazu     fügt    man     1r1,35        g        (0;

  05        Mol)     rohes     a,ss-Dibrom-buttersäurenitrü.    Das     Gemisch     wird 48 Stunden bei 20  C geschüttelt. Anschliessend  bringt man ungelöste, ölige Anteile     mit    Äthanol in  Lösung und erhitzt die Lösung 3 Stunden     im    Wasser  bad. Darauf sättigt man die Lösung     mit        Kaliumcar-          bonat    und isoliert die basischen Anteile. Man erhält  2,9 g einer teilweise kristallinen     Rohbasenfraktion          [Beilsteintest    negativ].

   Aus 500 mg dieser Rohbasen  fraktion erhält man bei der Destillation unter redu  ziertem Druck [0,2 mm,     Badtemperatur    70  C]  430 mg eines Destillats, das beim Anreiben     kristalli-          siert    und einen Schmelzpunkt bis zu 65  C aufweist.  Auf Grund des     Dünnschichtchromatogramms        enthält          ,das        Destillat        ein,        Gemisch-    von 3     Amino-5-inethyl-          isoxazol    und     5-Amino-3        inethyl,-is:oxazol.     



  <I>Beispiel 4</I>  a) Zu einer Lösung von 16 g (0,4     Mol)    Natrium  hydroxyd in 100 ml. Wasser gibt man 15,2 g (0,2     Mol)          kristallisiertes        N-Carbamoyl-hydroxylamin    und sät-         tigt    das Gemisch mit     Kaliumcarbonat.    Diese Lösung  wird mit 45,5 g (0,2     Mol)        a,ss-Dibrom-buttersäureni-          tril    versetzt und 45 Stunden bei 20  C geschüttelt.

    Die ausgeschiedenen, anorganischen Salze werden       abfiltdert.    Das Filtrat wird .mit     Äthanol        homogeni-          siert    und:     in,        zwei        gleiche        Teile        ,geteilt.     



  b) die erste Hälfte wird unter reduziertem Druck  ohne Temperaturerhöhung     vom:        Äthanol    befreit.  Nach Abtrennung der nichtbasischen Anteile erhält  man eine bromhaltige     Basenfraktion    von 8,40 g  [Beilstein- und     Ehrlichreaktion    positiv], die neben       3-Arnino-5-methyl-isox,azol    noch     etwas        A,mino-          methyldihydrobramisoxazol    [sehr     ,wahrscheinlich        3-          Amin!o-5        methyl        4,5,

  dihydro-4-brom-isoxazol]        ent-          hält.        Diese        Besenfraktion        .enthält        17        %.        des        für        dias          Aminomethyldihydrobromisoxazol    berechneten  Broms.

   Aus dem .so     erhaltenen        Rohbiasengemisch          lassen        sich        1,3,5    g     kristallines        3-Sufanilamido-5-          methyl-is,oxazol        gewinnen.     



  c) Um eine     bromfreie        Rohbasenfraktion    zu erhal  ten, wird die zweite     Hälfte    des     gern.    Absatz a) erhal  tenen Filtrates 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt.  Dabei dampft das     Äthanol    und ein Teil des Wassers  ab. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7,6 g       einer        Basenfraktion    [aus Essigester] mit einem Brom  gehalt von     nurmehr   <B>1,8</B> % des für das     Aminomethyl-          dihydrobromisoxazol    berechneten Bromgehaltes.  Nach Umkristallisation aus Benzol ist die Base brom  frei.

   Das so erhaltene     3-Amino-5-methyl-isoxazol    ist  frei vom     5-Amino-3-methyl-Isomeren.    Ausbeute  67 0/0 (bezogen auf     N-Carbamoyl-hydroxylamin).     



  <I>Beispiel 5</I>  Zu     einer        Lösung    von 4<B>g</B> (0,1     Mol)        Natriumhydr-          oxyd    in 25     ,ml    Wasser     gibt    man 6,9     !g        (0,t15        Mol)          N-Benzoyl-hydroxylamin    und 11,4 g (0,05     Mol)   <I>a,ss-</I>  Dibrom-buttersäurenitril und schüttelt das     Gemisch     bei 20  C. Nach 5 Tagen erhitzt man das     mit    50     ml     Äthanol versetzte Gemisch 2 Stunden auf dem Was  serbad.

   Man     erhält    nach     Abtrennung    der nichtbasi  schen     Anteile    1,5 g einer     Rohbasenfraktion,    die zu  etwa 30<B>%</B> destillierbar ist und auf Grund des     Dünn-          -schichtchromatogramm:s    neben ,dem     3rAmino-5-          imethyl-isoxazol        kein    5     Amino-3-methylJ-isoxazol        :ent-          h'ält.     



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Lösung von 8 g (0,2     Mol)        Natriumhydroxyd     und 7,6 g (0,1     Mol)        N-Carbamoyl-hydroxylamin    in  50 ml Wasser wird mit     Kaliumcarbonat    gesättigt.  Nach Zugabe von<B>13,8</B> g (0,1     Mol)        a,ss-Dichlor-but-          tersäurenitril    wird das Gemisch drei Tage bei 20  C  geschüttelt. Anschliessend wird das vorhandene Öl  durch Zugabe von     Äthanol    in Lösung gebracht und  die Lösung 3 Stunden auf dem Wasserbad [ohne       Rückflusskühlung]    erhitzt.

   Nach üblicher Aufarbei  tung erhält man 5,1 g einer     Basenfraktion,    die neben       3-Amino-5-methyl-isoxazol    noch etwas chlorhaltige       Dihydrobase    [3     Amino-5        methyl.-4,5,dihydno-4-chlor-          isoxazol]        enthält.        Aus    0,98 g des     @so    erhaltenen  rohen     3-Amino-5-m.ethyl-isoxazols    lassen sich 1,93 g      rohes,     halogenfreies    3     Sulfanil'amido-5-methyl-isox-          azo,1        erhalten.     



  <I>Beispiel 7</I>  Aus 5 g (0,075     Mol)        Crotonsäurenitril,    6 ml abso  lutem Methanol und 12 g (0,075     Mol)    Brom stellt  man eine Lösung von rohem     a,ss-Dibrom-buttersäu-          renitril    her. Zur Abspaltung von einem     Molekül          Bromwasserstoff    versetzt man diese Lösung unter       Kühlung        mit    einer Lösung von 3 g (0,075     Mol)        Natri          umhydroxyd    in 20 ml Wasser.

   Nach einer Stunde fügt  man die so erhaltene Lösung von rohem     a-Brom-ero-          tonsäurenitril    zu einer Lösung von 6 g (0,15     Mol)          Natniumhydroxyd        und.    5,7 g     (0,075        Mol)        N-Carb-          amoyl-hydroxylamin        in:        6'.0        m!1    Wasser.

   Das Gemisch  wird 40 Stunden bei 20  C geschüttelt, dann 2 Stun  den im siedenden Wasserbad erwärmt und     schliess-          lich    werden wie     üblich    die basischen Anteile isoliert.  Man     erhält    5,5 g     kristallisiertes,        halogen-    und     isome-          renfreies        3-Amino-5-methyl-isoxazol.     



  <I>Beispiel 8</I>  Zu     einer    Lösung von 8 g (0,2     Mol),        Natriumhydr-          oxyd    in 5.0     ml    Wasser     ,gibt        man;

      8,3 g (0,1 Mal)       N-Acetyl-hydroxylamin        (CHsCONHOH        #        1/2H20).     Die erhaltene Lösung wird mit 22,7 g (0,1     Mol)   <I>a,ss-</I>  Dibrom-buttersäurenitril     in    50     ml    Methanol und  dann     zusätzlich    noch     mit    50     ml    Methanol versetzt.

    Die erhaltene homogene Lösung wird bei 20  C ste  hen gelassen, dann 2 Stunden im siedenden Wasser  bad     erwärmt    und hierauf     abgekühlt.    Das     in    der resul  tierenden Lösung enthaltene     Basengemisch    wird  durch     Essigesterextraktion        ds.oliert.    Aus     dem:        Essig-          esterextrakt        erhält        ;

  man    4     g        eines        Basiengemisches,    das       zur    Hauptsache     3-Amino-5-methyl-isoxazol    neben       b#romha-ltüuger    Base, jedoch kein     5-Amino-3-,

  m!ethyl-          isoxazol        enthält.    Dieses     Basengemisch    ist zu     etwa          75%        im        Kugelrohr        destillierbar.        Das        als        Destillat     erhaltene gelbe Öl kristallisiert     zum    Teil. Die Reak  tion nach     Beilstein    auf Halogen ist noch positiv.

   Aus  0,98 g der     destillierten    Base lassen sich durch Umset  zung     mit        p-Acetamino-benzolsulfochlorid    und Be  handlung des Kupplungsproduktes     mit    Natronlauge  1,15 g     halogenfreies        3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxa-          zol    gewinnen.     3-Sulfanüamido-5-methyl-isoxazol     wird aus der     alkalischen    Lösung durch     Ansäuern          ausgefällt.    Ausbeute: 1,15 g;     Schmelzpunkt:     164-170  C. Das Produkt ist halogenfrei.  



  <I>Beispiel 9</I>  Zu einer Lösung von 66 g     Natriumhydroxyd    in  320     ml    Wasser werden bei 10  40 g     N-Carbamoyl-          hydroxylamin    gegeben.     Dann    werden unter Rühren  und Kühlen 112 g     a,.ss-Dibrom-propionsäurenitril    in  nerhalb etwa 30 Minuten     zugetropft,    wobei die Reak  tionstemperatur auf 15  C gehalten wird.

   Darauf wird  das     Gemisch    3 Stunden bei 20  C     weitergerührt,     dann 48 Stunden bei 20  C belassen, sodann mit       C02    auf     pH    8 abgestumpft und     schliesslich        mit    60     ml     Essigester extrahiert.

   Die     vereinigten    getrockneten         Essigesterextrakte    hinterlassen     beim        Abdestillieren     33 g Öl, welches     vakuumdestilliert    wird;

       Siedepunkt          101 I10    mm,     nblo    =     1,,,509:0        (Beillskeiuprobe        posi-          itv);    Schmelzpunkt etwa 20  C. 12,0 g des erhaltenen  Destillates werden 21/2 Stunden mit 10     ml    trockenem       Pyridin    unter Rückfluss erhitzt.     Dann    wird bei  10 mm     Hg    fraktioniert.

   Man     erhält    so 11,4 g farblo  ses     3-Aminoisoxazol    vom Siedepunkt 101 /10 mm;       Q20    =     1,5,0,90.       <I>Beispiel 10</I>  48 g (1,2     Mol)        Natriumhydroxyd    und 30,4 g (0,4       Mol)        N-Carbamoyl-hydroxylamin    werden in 40     ml     Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0  C     abgekühlt     und mit 90,8 g     a,ss-Dibrom-isobuttersäurenitrü    (er  halten durch     Bromierung    von     Methacrylsäurenitril)     versetzt.

   Das     Nitril    mischt sich nicht     mit    der wässeri  gen Phase. Auch durch Zugabe von 400     ml    Methanol  wird das Gemisch nicht homogen. Nach 1 Stunde  wird die     Aussenkühlung    entfernt, worauf sich das       Gemisch    ein wenig erwärmt und     schliesslich    homo  gen wird. Gleichzeitig     tritt    Gelbfärbung ein. Man  lässt die alkalische Lösung 5 Tage bei 20  C stehen  und erwärmt sie dann 2 Stunden auf 90  C.

   Nach  Extraktion der basischen Anteile mit Essigester er  hält man 22 ,g     rohes,    bromfreies     3-Amino-4-m@ethyl-          isoxazol.    Durch     Umkristallisation        laus    Benzol und aus       Äther        erhält    man diese     Substanz        in        kristallisierter,          chromätographisch    einheitlicher Form vom Schmelz  punkt 45-50  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-isoxazo- len der Formel EMI0004.0161 worin R1 und R2 je ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Halogencarbonsäurenitril der Formel Ha oder Ilb EMI0004.0169 worin X1 und X2 Halogenatome bedeuten,
    in alkali schem Medium mit Hydroxylamin oder einem in der Aminogruppe geschützten Hydroxylamin cyclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man a,ss-Dibrom-buttersäurenitril als Halogencarbonsäurenitril verwendet. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spTuch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Carb- amoyl-hydroxylamin als geschütztes Hydroxylanlin verwendet.
CH970663A 1962-08-24 1963-08-06 Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen CH421963A (de)

Priority Applications (35)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1050453D GB1050453A (de) 1962-08-24
BE636533D BE636533A (de) 1962-08-24
NL297048D NL297048A (de) 1962-08-24
NL132128D NL132128C (de) 1962-08-24
CH970663A CH421963A (de) 1963-08-06 1963-08-06 Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
DE19631520327 DE1520327A1 (de) 1962-08-24 1963-08-21 Apparat und Verfahren zur Herstellung von Polycarbonamiden
SE9201/63A SE321092B (de) 1962-08-24 1963-08-22
LU44311D LU44311A1 (de) 1962-08-24 1963-08-22
DK401963AA DK113321B (da) 1962-08-24 1963-08-22 Fremgangsmåde til kontinuert fremstilling af lineære polyamider, og apparat til brug ved fremgangsmåden.
CH1045263A CH443229A (fr) 1962-08-24 1963-08-23 Appareil pour la production de polymères
FR945545A FR1410207A (fr) 1962-08-24 1963-08-23 Appareil et procédé de préparation de polymères de condensation de poids moléculaires élevés
NO149825A NO115360B (de) 1962-08-24 1963-08-23
AT569264A AT244338B (de) 1963-08-06 1964-07-02 Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-isoxazolen
DE19641445902 DE1445902A1 (de) 1962-08-24 1964-07-03 Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
DEH53243A DE1280873B (de) 1962-08-24 1964-07-13 3-Sulfanilamido-4-methyl-isoxazol und Verfahren zu seiner Herstellung
AT599264A AT242698B (de) 1963-08-06 1964-07-13 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Sulfanilamidoisoxazolen
NL646408283A NL144279B (nl) 1962-08-24 1964-07-20 Werkwijze voor de bereiding van 3-amino-isoxazolen.
US383994A US3242189A (en) 1963-08-06 1964-07-20 Processes for preparing 3-amino-isoxazoles
SE9018/64A SE300986B (de) 1962-08-24 1964-07-24
FR983229A FR3957M (de) 1962-08-24 1964-07-28
FR983553A FR1411121A (fr) 1962-08-24 1964-07-30 Procédé pour la préparation de nouveaux sulfanilamido-isoxazoles
FR983959A FR1411132A (fr) 1962-08-24 1964-08-03 Procédé pour la préparation d'amino-isoxazoles
BR161412/64A BR6461412D0 (pt) 1962-08-24 1964-08-04 Processo para a preparacao de novos sulfanilamido isoxazois
BE651386D BE651386A (de) 1962-08-24 1964-08-04
BE651387D BE651387A (de) 1962-08-24 1964-08-04
BR161413/64A BR6461413D0 (pt) 1962-08-24 1964-08-04 Processo para a preparacao de amino-isoxazois
NL6408919A NL6408919A (de) 1962-08-24 1964-08-04
GB31318/64A GB1011850A (en) 1962-08-24 1964-08-04 Sulphonamides and a process for the manufacture thereof
GB31317/64A GB1011849A (en) 1962-08-24 1964-08-04 The manufacture of 3-amino-isoxazole compounds
DK387964AA DK108309C (da) 1963-08-06 1964-08-05 Fremgangsmåde til fremstilling af 3-sulfanilamido-isoxazoler eller salte deraf.
ES0302818A ES302818A1 (es) 1963-08-06 1964-08-05 Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-isoxazoles.
DK387864AA DK104461C (da) 1963-08-06 1964-08-05 Fremgangsmåde til fremstilling af 3-amino-isoxazoler.
ES0302819A ES302819A1 (es) 1963-08-06 1964-08-05 Un procedimiento para la preparacion de nuevos sulfanilamidoisoxazoles.
OA51034A OA00939A (fr) 1962-08-24 1964-12-26 Procédé pour la préparation d'amino-isoxazoles.
SE3965/66A SE320368B (de) 1962-08-24 1966-03-25

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH970663A CH421963A (de) 1963-08-06 1963-08-06 Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH421963A true CH421963A (de) 1966-10-15

Family

ID=4354762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH970663A CH421963A (de) 1962-08-24 1963-08-06 Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3242189A (de)
AT (2) AT244338B (de)
CH (1) CH421963A (de)
DK (2) DK104461C (de)
ES (2) ES302818A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3435047A (en) * 1964-09-14 1969-03-25 Sankyo Co Process for preparing 3-aminoisoxazole derivatives
JPS5927343B2 (ja) * 1977-06-08 1984-07-05 塩野義製薬株式会社 ３−アミノイソオキサゾ−ル類の合成法
US4259501A (en) * 1978-02-22 1981-03-31 Eli Lilly And Company Method for preparing 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
JPS607988B2 (ja) * 1978-10-12 1985-02-28 塩野義製薬株式会社 ３―アミノ―５―第三ブチルイソオキサゾールの改良合成法
IL80260A0 (en) * 1986-10-09 1987-01-30 Bromine Compounds Ltd Process for the manufacture of 3-amino-5-methylisoxazole
EP2484342A1 (de) * 2005-07-29 2012-08-08 Shiseido Company, Limited Mittel zur Verbesserung der Haarelastizität/des Körpers und Haarkosmetika

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073839A (en) * 1958-09-20 1963-01-15 Shionogi & Co Novel process for preparing 3-aminoisoxazole

Also Published As

Publication number Publication date
DK104461C (da) 1966-05-23
US3242189A (en) 1966-03-22
AT242698B (de) 1965-09-27
ES302818A1 (es) 1965-03-16
DK108309C (da) 1967-11-13
ES302819A1 (es) 1965-03-16
AT244338B (de) 1965-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2336718A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten oxazolinon-(5)-verbindungen
CH421963A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
DE2255167A1 (de) Alpha-oximinocarbonsaeurederivate
DE1445902A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
DE1670248C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren
DE634286C (de) Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsaeuren
DE1445902C (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen
DE1963991A1 (de) Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin
DE934103C (de) Verfahren zur Herstellung von cyclooctylierten Alkylessigsaeuren mit stark gallentreibender Wirkung
DE896809C (de) Verfahren zur Herstellung von Thiazolyl-aryl-essigestern
CH455777A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
DE882550C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-1, 3-diol
DE686243C (de) Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen der Pyridin-2, 3-dicarbonsaeure
DE431166C (de) Verfahren zur Darstellung von Alkaminestern N-monoalkylierter und N-monoalkyloxyalkylierter Derivate der p-Aminobenzoesaeure
DE828551C (de) Verfahren zur Spaltung von racemischem threo-1-(4&#39;-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiol-(1,3) in seine optischen Isomeren
AT218009B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen
AT246729B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureamiden
AT211829B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminothiophen-2-carbonsäureestern und den entsprechenden freien Carbonsäuren
DE958844C (de) Verfahren zur Herstellung von ª†-Acyl-buttersaeuren
DE2014801A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Malonsäurenitrilderivaten
DE697801C (de) Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen der Pyrazolonreihe
DE1768627C (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(o- oder p-Nitrophenyl)-alkanolen
DE912222C (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Abkoemmlingen des 2-Methyl-4-aminonaphthols-(1)
AT163640B (de) Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Chloraryloxyalkylcarbonsäure
DE1445902B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen